DE102006051020A1 - Use of enteric (meth)acrylate copolymers in controlled-release oral pharmaceutical dosage forms as drug matrix formers to reduce the effect of ethanol-induced release rate increase or decrease in vitro - Google Patents

Use of enteric (meth)acrylate copolymers in controlled-release oral pharmaceutical dosage forms as drug matrix formers to reduce the effect of ethanol-induced release rate increase or decrease in vitro

Info

Publication number
DE102006051020A1
DE102006051020A1 DE200610051020 DE102006051020A DE102006051020A1 DE 102006051020 A1 DE102006051020 A1 DE 102006051020A1 DE 200610051020 DE200610051020 DE 200610051020 DE 102006051020 A DE102006051020 A DE 102006051020A DE 102006051020 A1 DE102006051020 A1 DE 102006051020A1
Authority
DE
Grant status
Application
Patent type
Prior art keywords
wt
ethanol
meth
release
characterized
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE200610051020
Other languages
German (de)
Inventor
Manfred Assmus
Hans BÄR
Diego Gallardo
Andreas Gryczke
Felix Hofmann
Hans-Ulrich Petereit
Brigitte Dr. Skalsky
Wolfgang Weisbrod
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Evonik Roehm GmbH
Original Assignee
Evonik Roehm GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Abstract

(Meth)acrylate copolymers that are insoluble in gastric fluid are used in controlled-release oral pharmaceutical dosage forms as drug matrix formers to reduce the effect of ethanol-induced release rate increase or decrease in vitro.

Description

  • Gebiet der Erfindung Field of the Invention
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von (Meth)acrylat-Copolymeren in Retard-Arzneiformen zur Verringerung des Einfusses von Ethanol auf die Wirkstofffreisetzung. The invention relates to the use of (meth) acrylate copolymers in sustained release dosage forms for the reduction of the Einfusses of ethanol on drug release.
  • Technischer Hintergrund technical background
  • US 2003/0118641 A1 US 2003/0118641 A1 beschreibt ein Verfahren zur Reduzierung des Missbrauchspotentials von oralen Arzneiformen, die extrahierbare Opioide enthalten. describes a method of reducing the abuse potential of oral pharmaceutical forms which contain extractable opioids. Dabei soll insbesondere eine Resistenz gegenüber der Wirkstoffextraktion mittels haushaltsüblicher Lösemittel, wie Isopropylalkohol, Wodka, Weissweinessig, Heißwasser oder Peroxid, 0,01 HCl in verdünntem Alkohol, bewirkt werden. In this case, to be in diluted alcohol, and in particular causes a resistance to the active compound extraction by means of customary domestic solvents, such as isopropyl alcohol, vodka, white wine vinegar, hot water or peroxide, 0.01 HCl. Es wird vorgeschlagen, den Wirkstoff mit einem Matrix-formenden Polymeren und einem Ionenaustauschmaterial, z. It is suggested that the active compound with a matrix-forming polymer and an ion exchange material, eg. B. Stryrol-Divinylbenzol-Polymerisaten, in mikronisierter Form zu formulieren. B. styrene-divinylbenzene polymers to formulate in micronized form. Für die Funktion erhöhter Resistenz gegenüber der Wirkstoffextraktion ist das Ionenaustauschmaterial entscheidend. For the function of increased resistance to the drug extraction, ion exchange material is crucial. Das Matrix-formende Polymer dient offensichtlich als Strukturgeber für den Arzneimittelkern. The matrix-forming polymer obviously serves as a structure-imparting agent for the pharmaceutical core. Für die matrix-formenden Polymere wird eine lange Liste möglicher Substanzen angegeben, die unter vielen anderen Stoffen auch Polymethacrylate umfasst. For the matrix-forming polymers a long list of possible substances is specified, which includes polymethacrylates among many other substances. Bevorzugte Matrixbildner sind C 1 -C 6 -Hydroxyalkylcellulosen. Preferred matrix forming agents are C 1 -C 6 hydroxyalkyl celluloses.
  • US 2004/0052731 A1 US 2004/0052731 A1 beschreibt eine Arzneiform, insbesondere geeignet für Opioid-Wirkstoffe, die zur Reduzierung des Missbrauchspotentials durch unsachgemäße Verabreichung beitragen soll. describes a pharmaceutical form, in particular suitable for opioid active compounds, which should contribute to the reduction of the abuse potential by improper administration. Es wird vorgeschlagen, eine lipophile Wirkstoffvariante mit einem wasserunlöslichen Zusatzstoff, wie z. It is proposed that a lipophilic active variant with a water additive such. B. einer Fettsäure oder vernetzten wasserlöslichen Polysacchariden, zu kombinieren. to combine as a fatty acid or crosslinked water-soluble polysaccharides.
  • US 2005/0163856 A1 US 2005/0163856 A1 beschreibt ein therapeutisches Verfahren zur Behandlung von unter Schmerz leidenden Patienten mit einer Oxycodon enthaltenden Arzneiform mit reduziertem Missbrauchspotential durch Auflösen in einem Lösemittel und anschließender unsachgemäßer Applikation. describes a therapeutic method for the treatment of patients suffering from pain with an oxycodone-containing patient dosage form having a reduced potential for abuse by dissolving in a solvent and subsequent improper administration. Der Wirkstoff soll dazu mit einem Matrix-formenden Polymer, ausgewählt aus der Gruppe der Hydroxypropyl-Cellulose, Hydroxypropylmethyl-Cellulose oder Hydroxyethyl-Cellulose, formuliert werden. The active ingredient to be formulated with a matrix-forming polymer selected from the group of hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose or hydroxyethyl cellulose.
  • WO 2006/002884 A1 WO 2006/002884 A1 beschreibt gegen Missbrauch gesicherte orale Darreichungsformen, die ein Polymer, insbesondere ein Polyalkylenoxid, mit einer Bruchfestigkeit von mindestens 500 N enthält. describes abuse-proofed oral dosage forms that contain a polymer, in particular a polyalkylene oxide, including having a breaking strength of at least 500 N.
  • WO 2006/094083 A1 WO 2006/094083 A1 beschreibt eine Arzneiform mit kontrollierter Venlafaxin-Freisetzungscharakteristik. describes a pharmaceutical form having controlled venlafaxine release characteristics. Zur Reduzierung des Missbrauchspotentials durch Ethanol Zugabe wird der Wirkstoff in eine Matrix aus einem gelierenden, vernetzten Polymeren, z. To reduce the abuse potential by addition of ethanol, the active substance in a matrix of a gelling, crosslinked polymer, z. B. Xanthan, eingebunden. For example, xanthan, involved. Als Zusatzstoffe können weitere hydrophobe Polymere, ua auch Polymethacrylate, hinzugefügt werden. As additives to other hydrophobic polymers, including polymethacrylates, are added.
  • Aufgabe und Lösung Problem and Solution
  • Die vorliegende Erfindung geht von Retard-Arzneiformen für die orale Verabreichung aus (Orale Retard-Arzneiformen). The present invention is based on sustained-release dosage forms for oral administration of (oral sustained-release dosage forms). Dieser Typ von Arzneiform ist für eine länger anhaltende Freisetzung eines Wirkstoffs meist während der Darmpassage vorgesehen. This type of dosage form is usually provided for a more sustained release of a drug during the intestinal transit. Man versucht durch entsprechende retardierende Formulierungen der Arzneiform zu erreichen, dass nach anfänglichem Anstieg der Blutspiegelkonzentration des Wirkstoffs diese möglichst lange im therapeutisch optimalen Bereich verbleibt. One tries to achieve that after some initial increase in blood level concentration of the active substance, these remains in the therapeutically optimal range as long as possible by appropriate retarding formulations of the pharmaceutical form. Eine zu hohe Blutspiegelkonzentration des Wirkstoffs, die meist toxische Wirkungen hat, oder auch eine zu niedrige, unterschwellige Blutspiegelkonzentration des Wirkstoffs, die keine oder keine ausreichende therapeutische Wirkung, soll vermieden werden. Too high a blood level concentration of the active ingredient, which usually has toxic effects, or too low, subliminal blood level concentration of active ingredient that no or no sufficient therapeutic effect is to be avoided.
  • Bei der retardierenden Formulierungen von oralen Arzneiformen ist maßgeblich der Einfluss des Magensafts und der Darmsäfte, insbesondere die Ionenstärke und der Umgebungs-pH-Wert, in an sich bekannter Weise zu berücksichtigen. In the release-delaying formulations of oral pharmaceutical forms is mainly the influence of the gastric juice and of the intestinal juices, in particular the ionic strength and the environmental pH, be taken into consideration in a known manner. Ein Problem besteht darin, dass die dabei für die Wirkstoffabgabe angenommenen idealen Verhältnisse durch die allgemeinen Lebensgewohnheiten, Unachtsamkeit oder durch ein Suchtverhalten der Patienten in Bezug auf die Verwendung von Ethanol bzw. Ethanol-haltigen Getränken verändert sein können. A problem exists in that the ideal ratios assumed here for the release of active ingredient by the general living habits, carelessness or by addictive behavior of the patients in relation may be changed to the use of ethanol or ethanol-containing drinks. In diesen Fällen wird die eigentlich für ein ausschließlich wässriges Milieu ausgelegte Arzneiform zusätzlich einem mehr oder weniger starken alkoholischen bzw. ethanolischem Milieu ausgesetzt. In these cases, actually designed for an exclusively aqueous medium dosage form is also exposed to a more or less strong alcoholic or ethanolic medium. Durch das Auflösen von oralen Retard-Arzneiformen in alkoholischen Getränken oder deren gleichzeitige oder überlappende Einnahme mit alkoholischen Getränken kann es zu einer unerwünschten oder gar kritischen Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung kommen. By dissolving oral delayed-release pharmaceutical forms in alcoholic drinks or simultaneous or overlapping taking thereof with alcoholic drinks, it can lead to an undesired or even critical acceleration or slowing of the release of active ingredient.
  • Da sich nicht alle Patienten des Risikos gleichzeitiger Einnahme von Retard-Arzneiform und Ethanol-haltiger Getränke bewusst sind oder entsprechende Warnungen, Hinweise oder Empfehlungen befolgen oder zu befolgen in der Lage sind, stellt sich die Aufgabe, orale Retard-Arzneiformen so auszulegen, dass ihre Wirkungsweise möglichst wenig durch die Anwesenheit von Ethanol beeinflusst wird. Since concurrent use of sustained-release dosage form and ethanol-containing drinks are not aware of all the patients of the risk or follow appropriate warnings, warnings and suggestions, or to follow in a position, there is the task of interpreting oral sustained-release dosage forms so that their Mode of operation as little as possible affected by the presence of ethanol.
  • Zweck der vorliegenden Erfindung ist es ausdrücklich nicht, die Einnahme von Ethanol-haltigen Getränken zusammen mit Retard-Arzneiformen anzuregen, zu fördern oder zu ermöglichen, sondern die möglicherweise fatalen Folgen absichtlichen oder versehentlichen Missbrauchs zu mildern oder zu vermeiden. Purpose of the present invention is not specifically to encourage the taking of ethanol-containing drinks together with delayed-release dosage forms, promote or allow it to mitigate the potentially fatal consequences deliberate or inadvertent misuse or avoid.
  • Unterschiedliche Situationen in Magen oder Darm Different situations in the stomach or intestines
  • Wegen der Unübersehbarkeit von in-vivo Effekten, legt die vorliegende Erfindung in-vitro Verhältnisse als objektiv nachvollziehbare Messgrundlagen zu Grunde. Because of the Unübersehbarkeit of in-vivo effects, the present invention in vitro sets conditions as objectively comprehensible bases measurement is based.
  • Die Erfindungsgemäße Aufgabe besteht in der Bereitstellung einer oralen Retard-Arzneiform, bei der die Wirkstofffreisetzung in acidem Medium nach USP Paddle bei pH 1,2 und 37 °C mit einem Gehalt von 5, 10 oder 40 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach 2 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol um nicht mehr als 20 %, bevorzugt um nicht mehr als 10 % erhöht oder erniedrigt ist. The object of the invention is to provide an oral sustained-release dosage form wherein the drug release in acidic medium according to USP Paddle at pH 1.2 and 37 ° C with a content of 5, 10 or 40% ethanol (v / v) at time is increased after 2 hours, compared to medium without ethanol to not more than 20%, preferably by not more than 10% or lower. Diese Anforderung betrifft die Verhinderung oder Reduzierung des Effekts einer unerwünschten oder risikoreichen Freisetzung einer nicht vorgesehenen Wirkstoffinitialdosis im Magen. This requirement relates to the prevention or reduction of the effect of an undesirable or risky release an unintended drug dose in the stomach. Diese Situation betrifft in erster Linie die mehr oder weniger gleichzeitige Einnahme der oralen Retard-Arzneiform und eines alkoholischen Getränks innerhalb der Verweilzeit im Magen, z. This situation relates primarily to the more or less simultaneous administration of the oral sustained-release dosage form and an alcoholic beverage within the residence time in the stomach, eg. B. innerhalb eines Zeitfensters von ca. 2 Stunden. B. within a time window of about 2 hours.
  • Die Erfindungsgemäße Aufgabe besteht in der Bereitstellung einer oralen Retard-Arzneiform, bei der die Wirkstofffreisetzung in gepuffertem Medium nach USP Paddle bei pH 6,8 und 37 °C mit einem Gehalt von 5, 10 oder 40 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach 4 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol um nicht mehr als 20 % bevorzugt um nicht mehr als 10 % erhöht oder erniedrigt ist. The object of the invention is to provide an oral sustained-release dosage form, wherein the active ingredient release in buffered medium according to USP Paddle at pH 6.8 and 37 ° C with a content of 5, 10 or 40% ethanol (v / v) at time after 4 hours, compared to medium without ethanol preferably increases by no more than 20% to not more than 10% or lower. Diese Anforderung betrifft die Verhinderung oder Reduzierung des Effekts einer der Beschleunigung oder Verlangsamung der im Darm vorgesehenen Wirkstofffreisetzung. This requirement relates to the prevention or reduction of the effect of the acceleration or deceleration of the intended in the intestinal drug release. Diese Situation betrifft im Wesentlichen die nachträgliche Einnahme eines alkoholischen Getränks in zeitlichem Abstand zur Einnahme der oralen Retard-Arzneiform, so dass die Arzneiform erst im Darm einem Ethanol-haltigen Millieu ausgesetzt wird. This situation relates essentially to the subsequent taking of an alcoholic beverage in a time interval for taking the oral sustained-release dosage form so that the dosage form is exposed to an ethanol-containing milieu in the intestine.
  • Messmethoden measurement methods
  • Die Messung der prozentual freigesetzten Wirkstoffmenge kann z. The measurement of the percentage amount of active compound released can z. B. durch On-line UV-Spektroskopie bei einer für den jeweiligen Wirkstoff geeigneten Wellenlänge erfolgen. Example, by on-line UV spectroscopy at a suitable wavelength for the respective active compound. Einem Fachmann ist die Methodik geläufig. A person skilled in the methodology common.
  • Die Wirkstofffreisetzung kann nach USP, insbesondere USP 28-NF23, General Chapter <711>, Dissolution, Apparatus 2 (Paddle), Method <724> „Delayed Release (Enteric Coated) Articles-General General Drug Release Standard", Method B (50 Upm, 37 °C) mit folgender Abwandlung bestimmt werden: Die Arzneiformen werden zunächst für 120 min in künstlichen Magensaft (USP) bei pH 1,2 geprüft, anschließend wird mit Phosphatpuffer auf pH 6,8 umgepuffert, was einem künstlichen Darmmillieu entspricht. Die Messung im ethanolischen Milieu mit der entsprechenden Ethanol-Menge (v/v) im Medium ausgeführt. The release may USP, in particular USP 28-NF23, General Chapter <711>, Dissolution, Apparatus 2 (paddle), Method <724> "Delayed Release (Enteric Coated) Articles-General General Drug Release Standard", Method B (50 be determined rpm, 37 ° C) with the following modification: The pharmaceutical forms are first in artificial gastric juice for 120 (USP) 1.2 min tested in pH, followed by re-buffered with phosphate buffer to pH 6.8, which corresponds to an artificial intestinal environment The. measurement in ethanolic medium with the appropriate amount of ethanol (v / v) is carried out in the medium.
  • Unterschiedliche Anforderungen bezüglich der in-vitro Ethanol-Gehalte The requirements regarding the in-vitro ethanol contents
  • Die Differenzierung der Aufgaben in drei Ethanolgehalte von 5 oder 10 oder 40 % (Volumen/Volumen), entspricht unterschiedlichen hohen Anforderungen. The differentiation of the objects in three ethanol contents of 5 or 10 or 40% (volume / volume), corresponding to different high requirements.
  • 5 % Ethanol 5% ethanol
  • Eine orale Retard-Arzneiform, bei der die Wirkstofffreisetzung in acidem Medium nach USP Paddle bei pH 1,2 und 37 °C mit einem Gehalt von 5 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach 2 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol um nicht mehr als 20 %, bevorzugt um nicht mehr als 10 % erhöht oder erniedrigt ist, wird in-vivo durch die gleichzeitigen Einnahme von alkoholischen Getränken mit niedrigem Ethanolgehalt, wie z. An oral sustained-release dosage form wherein the drug release in acidic medium according to USP Paddle at pH 1.2 and 37 ° C with a content of 5% ethanol (v / v) at the time after 2 hours, compared to medium without ethanol in order not more than 20%, preferably increased by not more than 10% or is lowered, is in-vivo through the simultaneous intake of alcoholic beverages with low ethanol content, such. B. Bier (ca. 4,8 % Ethanol-Gehalt), im Vergleich zu einer nicht erfindungsgemäß ausgelegten Arzneiform relativ wenig beeinflusst. B. beer (approximately 4.8% ethanol content), relatively unaffected compared to a non-inventively designed dosage form.
  • Einer orale Retard-Arzneiform, bei der die Wirkstofffreisetzung, gemessen nach USP Paddle bei 37 °C in acidem Medium bei pH 1,2 für 2 Stunden und anschließendem Umpuffern auf gepuffertes Medium nach USP Paddle pH 6,8 mit einem Gehalt der Medien von 5 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach insgesamt 6 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol um nicht mehr als 20 %, bevorzugt um nicht mehr als 10 % erhöht oder erniedrigt ist, wird in-vivo durch die nachträgliche Einnahme von alkoholischen Getränken mit niedrigem Ethanolgehalt, wie z. An oral sustained-release dosage form, wherein the active ingredient release measured according to USP paddle at 37 ° C in an acidic medium at pH 1.2 for 2 hours and then rebuffering to buffered medium according to USP Paddle pH 6.8, containing the media of 5 % ethanol (v / v) at the time after a total of 6 hours compared to medium without ethanol by no more than 20%, preferably increased by not more than 10% or lowered, in-vivo with by the subsequent intake of alcoholic beverages low ethanol content, such. B. Bier (ca. 4,8 % Ethanol-Gehalt), im Vergleich zu einer nicht erfindungsgemäß ausgelegten Arzneiform relativ wenig beeinflusst. B. beer (approximately 4.8% ethanol content), relatively unaffected compared to a non-inventively designed dosage form.
  • Diese relativ niedrige Anforderungen ist in der Praxis durchaus von Bedeutung, da ein Großteil des im Sinne der Erfindung alkoholische Getränke konsumierenden Patientenkreises überwiegend Getränke mit geringem Ethanolgehalt konsumieren dürfte, was häufig allgemein üblichen Nahrungsaufnahme-Gewohnheiten entspricht. This relatively low requirements is quite important in practice, since the majority of the consuming alcoholic beverages according to the invention patient circuit should mostly consume beverages with low ethanol content, corresponds to what is often commonly used food intake habits. Man denke nur an die südlicheren Regionen Deutschlands, wo Bier auch heute noch in großen Teilen der Bevölkerung als Grundnahrungsmittel angesehen und regelmäßig konsumiert wird. Just think of the southern regions of Germany, where beer is today still regarded in much of the population as a staple food and consumed regularly. Arzneiformen, die diese Anforderungen erfüllen, entfalten ihre vorteilhafte Wirkung bei Patientenkreisen, die überwiegend oder ausschließlich Getränke mit geringem Ethanolgehalt konsumieren. Dosage forms that meet these requirements, develop their beneficial effect in patients circles who consume predominantly or exclusively beverage with low ethanol content.
  • 10 % Ethanol 10% ethanol
  • Eine orale Retard-Arzneiform, bei der die Wirkstofffreisetzung in acidem Medium nach USP Paddle bei pH 1,2 und 37 °C mit einem Gehalt von 10 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach 2 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol um nicht mehr als 20 %, bevorzugt um nicht mehr als 10 % erhöht oder erniedrigt ist, wird in-vivo durch die gleichzeitige Einnahme von alkoholischen Getränken mit mittlerem Ethanolgehalt, wie z. An oral sustained-release dosage form wherein the drug release in acidic medium according to USP Paddle at pH 1.2 and 37 ° C with a content of 10% ethanol (v / v) at the time after 2 hours, compared to medium without ethanol in order not more than 20%, preferably increased by not more than 10% or is lowered, is in-vivo through the simultaneous intake of alcoholic beverages with medium ethanol content, such. B. Wein oder dem Einnahme geringer Mengen von alkoholischen Getränken mit hohem Ethanolgehalt im Vergleich zu einer nicht erfindungsgemäß ausgelegten Arzneiform relativ wenig beeinflusst. As wine or the ingestion of small amounts of alcoholic beverages with a high ethanol content as compared to a non-inventive designed dosage form relatively unaffected. Ein vor oder nach der Einnahme der oralen Retard-Arzneiform eingenommener Schnaps (20 ml mit ca. 45 % Ethanolgehalt) würde sich im Magen zu einer niedrigeren Ethanolkonzentration verdünnen, allerdings könnte die Arzneiform kurzfristig lokal einem höheren Ethanol-Gehalt ausgesetzt sein. A before or after taking the oral sustained-release dosage form ingested Spirits (20 ml with about 45% ethanol content) would be diluted in the stomach to a lower ethanol concentration, however, the dosage form may be exposed shortly locally a higher ethanol content.
  • Einer orale Retard-Arzneiform, bei der die Wirkstofffreisetzung, gemessen nach USP Paddle bei 37 °C in acidem Medium bei pH 1,2 für 2 Stunden und anschließendem Umpuffern auf gepuffertes Medium nach USP Paddle pH 6,8 mit einem Gehalt der Medien von 10 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach insgesamt 6 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol um nicht mehr als 20 % bevorzugt um nicht mehr als 10 % erhöht oder erniedrigt ist, wird in-vivo durch die gleichzeitige Einnahme von alkoholischen Getränken mit mittlerem Ethanolgehalt, wie z. An oral sustained-release dosage form, wherein the active ingredient release measured according to USP paddle at 37 ° C in an acidic medium at pH 1.2 for 2 hours and then rebuffering to buffered medium according to USP Paddle pH 6.8, containing the media 10 % ethanol preferably increased (v / v) at the time after a total of 6 hours compared to medium without ethanol to not more than 20% to not more than 10% or is lowered, in-vivo through the simultaneous intake of alcoholic beverages with medium ethanol content such. B. Wein oder dem Einnahme geringer Mengen von alkoholischen Getränken mit hohem Ethanolgehalt im Vergleich zu einer nicht erfindungsgemäß ausgelegten Arzneiform relativ wenig beeinflusst. As wine or the ingestion of small amounts of alcoholic beverages with a high ethanol content as compared to a non-inventive designed dosage form relatively unaffected.
  • Diese mittlere Anforderung ist in der Praxis von Bedeutung, da ein gewisser Anteil des im Sinne der Erfindung alkoholische Getränke konsumierenden Patientenkreises Getränke mit mittlerem Ethanolgehalt, wie z. This average requirement is in practice important because a certain portion of the consuming in the sense of the invention, alcoholic beverages patient circuit drinks middle ethanol content, such. B. Wein, oder gelegentlich geringe Mengen von alkoholischen Getränken mit hohem Ethanolgehalt konsumiert. As wine, or consumed occasionally small amounts of alcoholic beverages with a high ethanol content. Obwohl das Suchtpotential dieses Verhaltens bekannt ist und immer öfter öffentlich diskutiert wird, entspricht es de-facto immer noch den allgemeinen Lebensgewohnheiten der Nahrungsaufnahme weiter Bevölkerungsteile, z. Although the addictive nature of this behavior is known and is increasingly discussed in public, it corresponds de facto still the general habits of eating wide range of people, eg. B. im europäischen Raum. As in Europe.
  • 40 % Ethanol 40% ethanol
  • Eine orale Retard-Arzneiform, bei der die Wirkstofffreisetzung in acidem Medium nach USP Paddle bei pH 1,2 und 37 °C mit einem Gehalt von 40 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach 2 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol um nicht mehr als 20 % bevorzugt um nicht mehr als 10 % erhöht oder erniedrigt ist, bietet einen hohen Schutz gegenüber unerwünschten Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Einnahme von alkoholischen Getränken mit niedrigem, mittlerem oder hohem Ethanolgehalt. An oral sustained-release dosage form wherein the drug release in acidic medium according to USP Paddle at pH 1.2 and 37 ° C with a content of 40% ethanol (v / v) at the time after 2 hours, compared to medium without ethanol in order not increases more than 20% preferably by not more than 10%, or is decreased, provides a high protection against undesirable side effects while taking of alcoholic drinks with low, medium or high ethanol content.
  • Einer orale Retard-Arzneiform, bei der die Wirkstofffreisetzung, gemessen nach USP Paddle bei 37 °C in acidem Medium bei pH 1,2 für 2 Stunden und anschließendem Umpuffern auf gepuffertes Medium nach USP Paddle pH 6,8 mit einem Gehalt der Medien von 40 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach insgesamt 6 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol um nicht mehr als 20 % erhöht oder erniedrigt ist, bietet einen hohen Schutz gegenüber unerwünschten Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Einnahme von alkoholischen Getränken mit niedrigem, mittlerem oder hohem Ethanolgehalt. An oral sustained-release dosage form, wherein the active ingredient release measured according to USP paddle at 37 ° C in an acidic medium at pH 1.2 for 2 hours and then rebuffering to buffered medium according to USP Paddle pH 6.8, containing the media 40 % ethanol (v / v) at the time after a total of 6 hours compared to medium without ethanol increases by no more than 20%, or is decreased, provides a high protection against undesirable side effects while taking of alcoholic drinks with low, medium or high ethanol content ,
  • Diese hohe Anforderung ist in der Praxis von Bedeutung, da ein geringer Anteil des im Sinne der Erfindung alkoholische Getränke konsumierenden Patientenkreises Getränke mit hohem Ethanolgehalt konsumiert. This high requirement is in practice important because a small portion of the consuming in the sense of the invention, alcoholic drinks drinks consumed patient circuit with a high ethanol content. Dieser Personenkreis ist in der Regel als alkoholabhängig zu bezeichnen und deshalb häufig nicht geneigt oder in der Lage während der Einnahme von Medikamenten auf den Konsum harter Alkoholika zu verzichten. This group can be described and usually as alcohol dependent therefore to refrain often not inclined or able while taking medicines to the use of hard alcoholic beverages. Das Missbrauchpotential ist in dieser zahlenmäßig sicher kleinsten Patientengruppe am höchsten. The potential for abuse is highest in this numerically safe smallest group of patients.
  • Diese hohe Anforderung ist in der Praxis auch von Bedeutung, da die US-amerikanische Behörde Food and Drug Administration (FDA) zunehmend die Missbrauchsproblematik (Stichwort: Drug Induced Dose Dumping) von Retard-Arzneiformen in den Focus der Arzneimittelsicherheit rückt und für bestimmte Arzneiformformen Nachweise für die Resistenz gegenüber dem „Drug Induced Dose Dumping" verlangt. Hierfür sind unter anderem auch Testsysteme, die auf 40 % Ethanol-Zusatz beruhen, von Bedeutung. This high requirement is in practice important because the US Food and Drug Administration (FDA) increasingly abuse problems (keyword: Drug Induced Dose Dumping) moves of sustained-release dosage forms in the focus of drug safety and for certain dosage form shapes evidence calls for resistance against the "Drug Induced dose dumping". for this, among other things, test systems, which are based on 40% ethanol additive is important.
  • Die oben genannten Aufgaben werden gelöst durch die Verwendung von magensaftunlöslichen (Meth)acrylat-Copolymeren in oralen Retard-Arzneiformen als Matrixbildner für den enthaltenen Wirkstoff zur Verringerung des Effektes der Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung durch den Einfluss von Ethanol unter in-vitro Bedingungen. The above objects are achieved by the use of in gastric (meth) acrylate copolymers in oral sustained-release dosage forms as matrix for the contained active ingredient to reduce the effect of the acceleration or deceleration of drug release due to the influence of ethanol under in vitro conditions.
  • Die Wirkung von magensaftunlöslichen (Meth)acrylat-Copolymeren in oralen Retard-Arzneiformen als Matrixbildner für den enthaltenen Wirkstoff zur Verringerung des Effektes der Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung durch den Einfluss von Ethanol unter in-vitro Bedingungen war bisher unbekannt. The effect of in gastric (meth) acrylate copolymers in oral sustained-release dosage forms has never been known as matrix for the contained active ingredient to reduce the effect of the acceleration or deceleration of drug release due to the influence of ethanol under in vitro conditions.
  • Ausführung der Erfindung Embodiment of the invention
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von magensaftunlöslichen (Meth)acrylat-Copolymeren in oralen Retard-Arzneiformen als Matrixbildner für den enthaltenen Wirkstoff zur Verringerung des Effektes der Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung durch den Einfluss von Ethanol unter in-vitro Bedingungen. The invention relates to the use of in gastric (meth) acrylate copolymers in oral sustained-release dosage forms as matrix for the contained active ingredient to reduce the effect of the acceleration or deceleration of drug release due to the influence of ethanol under in vitro conditions.
  • Magensaftunlösliche (Meth)acrylat-Copolymere Magensaftunlösliche (meth) acrylate copolymers
  • Neutrale, magensaftunlösliche (Meth)acrylat-Copolymere Neutral, magensaftunlösliche (meth) acrylate copolymers
  • Neutrale oder im wesentlichen neutrale Methacrylat-Copolymere bestehen mindestens zu 95, insbesondere zu mindestens 98, bevorzugt zu mindestens 99, insbesondere zu mindestens 99, besonders bevorzugt zu 100 Gew.-% aus (Meth)acrylat-Monomeren mit neutralen Resten, insbesondere C 1 - bis C 4 -Alkylresten. Neutral or essentially neutral methacrylate copolymers consist at least to 95, in particular at least 98, preferably at least 99, in particular at least 99, particularly preferably 100 wt .-% of (meth) acrylate monomers with neutral radicals, especially C 1 - to C 4 -alkyl radicals.
  • Es handelt sich um unabhängig vom pH-Wert lösliche oder quellbare Polymerisate, die für retardierende Arzneimittelüberzügen oder wie im vorliegenden Fall als retardierende Bindemittel geeignet sind. It is soluble or swellable irrespective of the pH polymers, which are suitable for retarding drug coatings or as in this case as a sustained-release binder. Bei letzterer Verwendung ist es natürlich von besonderer Bedeutung, dass es in-vivo nicht zu einer vorzeitigen Wirkstofffreisetzung in Mund, Magen oder Darm kommt, dh, dass die Wirkstoffinitialdosis so gering wie möglich ist. In the latter use, it is of course particularly important that there is no in vivo to a premature release in the mouth, stomach or intestines, which means that the drug dose is as low as possible.
  • Geeignete (Meth)acrylat-Monomere mit neutralen Resten sind z. Suitable (meth) acrylate monomers with neutral radicals are, for. B. Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat, Butylacrylat. As methyl methacrylate, ethyl methacrylate, butyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl acrylate, butyl acrylate. Bevorzugt sind Methylmethacrylat, Ethylacrylat und Methylacrylat. Methyl methacrylate, ethyl acrylate and methyl acrylate are preferred.
  • In geringen Anteilen, zu höchstens 5, bevorzugt höchstens 2, besonders bevorzugt höchstens 1 oder 0,05 bis 1 Gew.-% können Methacrylatmonomere mit anionischen Resten, z. In small amounts, at most 5, preferably at most 2, particularly preferably not more than 1 or 0.05 to 1 wt .-% methacrylate monomers with anionic radicals, for example. B. Methacrylsäure, enthalten sein. As methacrylic acid, may be included.
  • Geeignet sind z. Suitable z. B. neutrale oder nahezu neutrale (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat, 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat und 0 bis 5 Gew.-% Methacrylsäure (Typ EUDRAGIT ® NE, EUDRAGIT ® NM oder Typ Kollicoat ® EMM 30D, BASF). B. neutral or virtually neutral (meth) acrylate copolymers composed of 20 to 40 wt .-% ethyl acrylate, 60 to 80 wt .-% methyl methacrylate and 0 to 5 wt .-% methacrylic acid (EUDRAGIT ® NE type EUDRAGIT ® NM type or Kollicoat ® EMM 30D, BASF).
  • Geeignet sind z. Suitable z. B. neutrale (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT ® NE). B. neutral (meth) acrylate copolymers composed of 20 to 40 wt .-% ethyl acrylate and 60 to 80 wt .-% methyl methacrylate (EUDRAGIT ® NE type).
  • EUDRAGIT ® NE ist ein Copolymer aus 30 Gew.-% Ethylacrylat und 70 Gew.-% Methylmethacrylat. EUDRAGIT ® NE is a copolymer of 30 wt .-% ethyl acrylate and 70 wt .-% methyl methacrylate.
  • Bevorzugt sind neutrale oder im Wesentlichen neutrale (Meth)acrylatcopolymere, die gemäß der Preferably neutral or essentially neutral (meth), acrylate copolymers according to the WO 01/68767 WO 01/68767 als Dispersionen unter Verwendung von 1–10 Gew.-% eines nichtionischen Emulgators mit einem HLB-Wert von 15,2 bis 17,3 hergestellt wurden. were prepared as dispersions using 1-10 wt .-% of a nonionic emulsifier having an HLB value from 15.2 to 17.3. Letztere bieten den Vorteil, dass eine Phasenseparation unter Ausbildung von Kristallstrukturen durch den Emulgator unterbleibt (Eudragit ® NM). The latter offer the advantage that phase separation with formation of crystal structures is omitted by the emulsifier (Eudragit ® NM). EUDRAGIT ® NM ist ein Copolymer aus 30 Gew.-% Ethylacrylat und 70 Gew.-% Methylmethacrylat. EUDRAGIT ® NM is a copolymer of 30 wt .-% ethyl acrylate and 70 wt .-% methyl methacrylate.
  • Gemäss According to EP 1571164 A2 EP 1571164 A2 können entsprechende nahezu neutrale (Meth)acrylatcopolymere, mit geringen Anteilen, 0,05 bis 1 Gew.-% an monoolefinisch ungesättigten C 3 -C 8 -Carbonsäuren jedoch auch durch Emulsionspolymerisation in Gegenwart vergleichsweise geringer Mengen anionischer Emulgatoren, z. , corresponding almost neutral (meth) acrylate copolymers with small proportions of 0.05 to 1 wt .-% of monoolefinically unsaturated C 3 -C 8 -carboxylic acids, but also by emulsion polymerization in the presence of comparatively small amounts of anionic emulsifiers, for. B. 0,001 bis 1 Gew.-%, als Dispersion erhalten werden. Example, from 0.001 to 1 wt .-%, are obtained as a dispersion.
  • Bevor die neutralen oder nahezu neutralen (Meth)acrylatcopolymere im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, sollen diese bevorzugterweise zunächst als Feststoff aus den Dispersionen gewonnen werden, z. Before the neutral or virtually neutral (meth) acrylate copolymers used in the inventive method, these should be obtained from the dispersions preferably initially as a solid, z. B. durch Sprüh- oder Gefriertrocknen. For example by spray- or freeze-drying.
  • Anionische, magensaftunlösliche (Meth)acrylat-Copolymere Anionic, magensaftunlösliche (meth) acrylate copolymers
  • Magensaftunlösliche (Meth)acrylat-Copolymere können z. Magensaftunlösliche (meth) acrylate copolymers can be, for. B. 40 bis 100, bevorzugt zu 45 bis 99, insbesondere zu 85 bis 95 Gew.-% radikalisch polymerisierte C 1 - bis C 4 -Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 0 bis 60, bevorzugt 1 bis 55, insbesondere 5 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomere mit einer anionischen Gruppe enthalten. B. 40 to 100, preferably from 45 to 99, in particular 85 to 95 wt .-% radically polymerized C 1 - to C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 0 to 60, preferably 1 to 55, especially 5 to 15 wt .-% of (meth) acrylate monomers having an anionic group include.
  • In der Regel addieren sich die genannten Anteile zu 100 Gew.-%. As a rule, the proportions mentioned add up to 100 wt .-%. Es können jedoch zusätzlich, ohne dass dies zu einer Beeinträchtigung oder Veränderung der wesentlichen Eigenschaften führt, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. However, there may in addition, without this leading to an impairment or alteration of the essential properties, for small amounts in the range of 0 to 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. For example, 1 to 5 wt .-% further vinylically copolymerizable monomers, such. B. Hydroxyethylmethacrylat oder Hydroxyethylacrylat enthalten sein. As hydroxyethyl methacrylate or hydroxyethyl acrylate be included.
  • C 1 - bis C 4 -Alkylestern der Acryl- oder Methacrylsäure sind insbesondere Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylacrylat. C 1 - to C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are in particular methyl methacrylate, ethyl methacrylate, butyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl acrylate and butyl acrylate.
  • Ein (Meth)acrylat-Monomer mit einer anionischen Gruppe kann z. A (meth) acrylate monomer having an anionic group may, for. B. Acrylsäure, bevorzugt jedoch Methacrylsäure sein. However, as acrylic acid, preferably methacrylic acid.
  • Weiterhin geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 40 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat oder 60 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat (Typen EUDRAGIT ® L oder EUDRAGIT ® L100-55). Also suitable are anionic (meth) acrylate copolymers composed of 40 to 60 wt .-% methacrylic acid and 60 to 40 wt .-% methyl methacrylate or 60 to 40 wt .-% ethyl acrylate (EUDRAGIT ® L or EUDRAGIT types ® L100-55).
  • EUDRAGIT ® L ist ein Copolymer aus 50 Gew.-% Methylmethacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure. EUDRAGIT ® L is a copolymer of 50 wt .-% methyl methacrylate and 50 wt .-% methacrylic acid.
  • EUDRAGIT ® L100-55 ist ein Copolymer aus 50 Gew.-% Ethylacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure. EUDRAGIT ® L 100-55 is a copolymer of 50 wt .-% ethyl acrylate and 50 wt .-% methacrylic acid. EUDRAGIT ® L 30-55 ist eine Dispersion enthaltend 30 Gew.-% EUDRAGIT ® L 100-55. EUDRAGIT ® L 30-55 is a dispersion comprising 30 wt .-% EUDRAGIT ® L 100-55.
  • Ebenso geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Methacrylsäure und 80 bis 60 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT ® S). Likewise suitable are anionic (meth) acrylate copolymers composed of 20 to 40 wt .-% methacrylic acid and 80 to 60 wt .-% methyl methacrylate (EUDRAGIT ® S type).
  • Besonders gut geeignet sind (Meth)acrylat Copolymere, bestehend aus 10 bis 30 Gew.-%, Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 5 bis 15 Gew.-% Methacrylsäure (Typ EUDRAGIT ® FS). Particularly suitable are (meth) acrylate copolymers consisting of 10 to 30 wt .-%, methyl methacrylate 50 to 70 wt .-% of methyl acrylate and 5 to 15 wt .-% methacrylic acid (EUDRAGIT ® FS type).
  • EUDRAGIT ® FS ist ein Copolymer aus 25 Gew.-%, Methylmethacrylat, 65 Gew.-% Methylacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure. EUDRAGIT ® FS is a copolymer of 25 wt .-% methyl methacrylate, 65 wt .-% of methyl acrylate and 10 wt .-% methacrylic acid. EUDRAGIT ® FS 30 D ist eine Dispersion enthaltend 30 Gew.-% EUDRAGIT ® FS. EUDRAGIT ® FS 30 D is a dispersion comprising 30 wt .-% EUDRAGIT ® FS.
  • Weiterhin geeignet für die Zwecke der Erfindung ist ein Copolymer (s. Also suitable for the purposes of the invention is a copolymer (s. WO 2003/072087 WO 2003/072087 ) welches sich aus ) Which is made
    20 bis 34 Gew.-% Methacrylsäure und/oder Acrylsäure, 20-34 wt .-% methacrylic acid and / or acrylic acid,
    20 bis 69 Gew.-% Methylacrylat und 20 till 69 wt .-% of methyl acrylate and
    0 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und/oder gegebenenfalls 0 to 40 wt .-% ethyl acrylate and / or optionally
    0 bis 10 Gew.-% weiteren vinylisch copolymerisierbarer Monomeren 0 to 10 wt .-% further vinylically copolymerizable monomers
    zusammensetzt, mit der Maßgabe, dass die Glastemperatur des Copolymers nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, höchstens 60 °C beträgt. composed, with the proviso that the glass transition temperature of the copolymer according to ISO 11357-2, subsection 3.3.3, is not more than 60 ° C. Dieses (Meth)acrylatcopolymer ist wegen seiner guten Reißdehungseigenschaften insbesondere zum Verpressen von Pellets zu Tabletten geeignet. This (meth) acrylate copolymer is suitable to tablets because of its good elongation at break, for compressing pellets.
  • Das Copolymer setzt sich insbesondere zusammen aus radikalisch polymerisierten Einheiten von The copolymer is composed in particular of free-radical polymerized units of
    20 bis 34, bevorzugt 25 bis 33, besonders bevorzugt 28 bis 32 Gew.-% Methacrylsäure oder Acrylsäure, bevorzugt ist Methacrylsäure, 20 to 34, preferably 25 to 33, particularly preferably 28 to 32 wt .-% of methacrylic acid or acrylic acid, preferably methacrylic acid,
    20 bis 69, bevorzugt 35 bis 65, besonders bevorzugt 35 bis 55 Gew.-% Methylacrylat und gegebenenfalls 20 till 69, preferably 35 to 65, particularly preferably 35 to 55 wt .-% of methyl acrylate and, optionally,
    0 bis 40, bevorzugt 5 bis 35, besonders bevorzugt 15 bis 35 Gew.-% Ethylacrylat zusammen, mit der Maßgabe, dass die Glastemperatur des Copolymers (Messung ohne Weichmacherzusatz bei einem Restmonomergehalt (REMO) von weniger als 100 ppm, Aufheizrate 10 °C/min, Stickstoffatmosphare) nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3 (T mg ), höchstens 60, bevorzugt 40 bis 60, besonders bevorzugt 45 bis 55 °C beträgt. 0 to 40, preferably 5 to 35, particularly preferably 15 to 35 wt .-% ethyl acrylate, with the proviso that the glass transition temperature of the copolymer (measurement without added plasticizer (at a residual monomer content REMO) of less than 100 ppm, heating rate 10 ° C / min, nitrogen atmosphere) according to ISO 11357-2, subsection 3.3.3 (T mg), at most 60, preferably 40 to 60, particularly preferably 45 to 55 ° C.
  • Das Copolymer besteht bevorzugt in wesentlichen bis ausschließlich aus den Monomeren Methacrylsäure, Methylacrylat und Ethylacrylat in den oben angegegebenen Mengenanteilen. The copolymer preferably consists essentially to exclusively of the monomers methacrylic acid, methyl acrylate and ethyl acrylate in the above proportions indicated.
  • Es können jedoch zusätzlich, ohne dass dies zu einer Beeinträchtigung der wesentlichen Eigenschaften führt, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. However, there may in addition, without this leading to an impairment of the essential properties, for small amounts in the range of 0 to 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. For example, 1 to 5 wt .-% further vinylically copolymerizable monomers, such. B. Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, Butylacrylat oder Hydroxyethylmethacrylat enthalten sein. As methyl methacrylate, butyl methacrylate, butyl acrylate or hydroxyethyl methacrylate may be contained.
  • Zur Einstellung spezieller Freisetzungsprofile bzw. Freisetzungsorte können auch Mischungen der genannten Copolymere zum Einsatz kommen. To adjust specific release profiles or release sites also mixtures of said copolymers can be used.
  • Unter Glastemperatur wird hier insbesondere die midpoint temperature T mg nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, verstanden. Glass transition temperature is according to ISO 11357-2, item 3.3.3 here in particular the midpoint temperature T mg. Die Messung erfolgt ohne Weichmacherzusatz, bei Restmonomergehalten (REMO) von weniger als 100 ppm, bei einer Aufheizrate von 10 °C/min und unter Stickstoffatmosphäre. The measurement takes place without added plasticizer, with residual monomer contents (REMO) of less than 100 ppm, with a heating rate of 10 ° C / min and under a nitrogen atmosphere.
  • Die Copolymere werden in an sich bekannter Weise durch radikalische Substanz-, Lösungs-, Perl- oder Emulsionspolymerisation erhalten. The copolymers are obtained in manner known per se by free-radical bulk, solution, bead or emulsion polymerization. Sie müssen vor der Verarbeitung durch geeignete Mahl-, Trocken- oder Sprühprozesse in den erfindungsgemäßen Teilchengrößenbereich gebracht werden. They must be brought in the inventive particle size range before processing by suitable grinding, drying or spraying.
  • Dies kann durch einfaches Brechen extrudierter und abgekühlter Granulatstränge oder Heißabschlag erfolgen. This can be done by simple breaking of extruded and cooled pellets or hot cut.
  • Insbesondere bei Mischung mit weiteren Pulvern oder Flüssigkeiten kann der Einsatz von Pulvern vorteilhaft sein. Especially on mixture with other powders or liquids, the use of powders may be advantageous. Geeignete Gerätschaften zur Herstellung der Pulver sind dem Fachmann geläufig, z. Suitable apparatuses for producing powders are familiar to the skilled artisan, for. B. Luftstrahlmühlen, Stiftmühlen, Fächermühlen. As air jet mills, pin mills, compartment mills. Gegebenenfalls können entsprechende Siebungsschritte einbezogen werden. If necessary, appropriate sieving steps can be included. Eine geeignete Mühle für industrielle Großmengen ist zum Beispiel eine Gegenstrahlmühle (Multi Nr. 4200), die mit ca. 6 bar Überdruck betrieben wird. A suitable mill for industrial large quantities is for example an opposed jet mill (Multi no. 4200), which is operated at about 6 bar overpressure.
  • Weiterhin geeignet für die Zwecke der Erfindung sind Copolymere (s. Also suitable for the purposes of the invention are copolymers (see Fig. WO 2004/096185 WO 2004/096185 ) aus ) out
    20 bis 33 Gew.-% Methacrylsäure und/oder Acrylsäure, 20-33 wt .-% methacrylic acid and / or acrylic acid,
    5 bis 30 Gew.-% Methylacrylat und 5 to 30 wt .-% of methyl acrylate and
    20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und 20 to 40 wt .-% ethyl acrylate and
    größer 10 bis 30 Gew.-% Butylmethacrylat und greater than 10 to 30 wt .-% butyl methacrylate, and
    gegebenenfalls possibly
    0 bis 10 Gew.-% weiteren vinylisch copolymerisierbarer Monomeren, wobei sich die Anteile der Monomeren zu 100 Gew.-% addieren, 0 to 10 wt .-% of further vinylically copolymerizable monomers, where the proportions of the monomers add up to 100 wt .-%,
    mit der Maßgabe, dass die Glastemperatur des Copolymers (glass transition temperature) nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3 (midpoint temperature T mg ), 55 bis 70 °C beträgt. is with the proviso that the glass transition temperature of the copolymer (glass transition temperature) according to ISO 11357-2, subsection 3.3.3 (midpoint temperature T mg), 55 to 70 ° C. Copolymere dieses Typs sind wegen seiner guten mechanischen Eigenschaften insbesondere zum Verpressen von Pellets zu Tabletten geeignet. Copolymers of this type are suitable for tablets because of its good mechanical properties, for compressing pellets.
  • Das oben genannte Copolymer setzt sich insbesondere zusammen aus radikalisch polymerisierten Einheiten von The abovementioned copolymer is composed in particular of free-radically polymerized units of
    20 bis 33, bevorzugt 25 bis 32, besonders bevorzugt 28 bis 31 Gew.-% Methacrylsäure oder Acrylsäure, bevorzugt ist Methacrylsäure, 20 till 33, preferably 25 to 32, particularly preferably 28 to 31 wt .-% of methacrylic acid or acrylic acid, preferably methacrylic acid,
    5 bis 30, bevorzugt 10 bis 28, besonders bevorzugt 15 bis 25 Gew.-% Methylacrylat, 5 to 30, preferably 10 to 28, particularly preferably 15 to 25 wt .-% methyl acrylate,
    20 bis 40, bevorzugt 25 bis 35, besonders bevorzugt 28 bis 32 Gew.-% Ethylacrylat, sowie From 20 to 40, preferably 25 to 35, particularly preferably 28 to 32 wt .-% ethyl acrylate, and
    größer 10 bis 30, bevorzugt 15 bis 25, besonders bevorzugt 18 bis 22 Gew.-% Butylmethacrylat greater than 10 to 30, preferably 15 to 25, particularly preferably 18 to 22 wt .-% of butyl methacrylate
    zusammen, wobei die Monomerzusammensetzung so gewählt wird, dass die Glastemperatur des Copolymers 55 bis 70 °C, bevorzugt 59 bis 66, besonders bevorzugt 60 bis 65 °C beträgt. together, wherein the monomer composition is chosen so that the glass transition temperature of the copolymer is 55 to 70 ° C, preferably 59 to 66, particularly preferably 60 to 65 ° C.
  • Zur Einstellung spezieller Freisetzungsprofile bzw. Freisetzungsorte können auch Mischungen der genannten Copolymere zum Einsatz kommen. To adjust specific release profiles or release sites also mixtures of said copolymers can be used.
  • Unter Glastemperatur wird hier insbesondere die midpoint temperature T mg nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, verstanden. Glass transition temperature is according to ISO 11357-2, item 3.3.3 here in particular the midpoint temperature T mg. Die Messung erfolgt ohne Weichmacherzusatz, bei Restmonomergehalten (REMO) von weniger als 100 ppm, bei einer Aufheizrate von 10 °C/min und unter Stickstoffatmosphäre. The measurement takes place without added plasticizer, with residual monomer contents (REMO) of less than 100 ppm, with a heating rate of 10 ° C / min and under a nitrogen atmosphere.
  • Das Copolymer besteht bevorzugt in wesentlichen bis ausschließlich, zu 90, 95 oder 99 bis 100 Gew.-%, aus den Monomeren Methacrylsäure, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylmethacrylat in den oben angegebenen Mengenbereichen. The copolymer preferably consists essentially to exclusively of 90, 95 or 99 to 100 wt .-%, of the monomers methacrylic acid, methyl acrylate, ethyl acrylate and butyl methacrylate in the quantitative ranges indicated above.
  • Es können jedoch zusätzlich, ohne dass dies zu einer Beeinträchtigung der wesentlichen Eigenschaften führen muß, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. However, there may in addition, without this necessarily leading to an impairment of the essential properties, for small amounts in the range of 0 to 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. For example, 1 to 5 wt .-% further vinylically copolymerizable monomers, such. B. Methylmethacrylat, Butylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Vinylpyrrolidon, Vinylmalonsäure, Styrol, Vinylalkohol, Vinylacetat und/oder deren Derivate enthalten sein. As methyl methacrylate, butyl acrylate, hydroxyethyl methacrylate, vinylpyrrolidone, Vinylmalonsäure, styrene, vinyl alcohol, vinyl acetate and / or derivatives thereof may be contained.
  • Die Copolymere werden in an sich bekannter Weise durch radikalische Substanz-, Lösungs-, Perl- oder Emulsionspolymerisation erhalten. The copolymers are obtained in manner known per se by free-radical bulk, solution, bead or emulsion polymerization. Sie müssen vor der Verarbeitung durch geeignete Mahl-, Trocken- oder Sprühprozesse in den erfindungsgemäßen Teilchengrößenbereich gebracht werden. They must be brought in the inventive particle size range before processing by suitable grinding, drying or spraying.
  • Dies kann durch einfaches Brechen extrudierter und abgekühlter Granulatstränge oder Heißabschlag erfolgen. This can be done by simple breaking of extruded and cooled pellets or hot cut.
  • Insbesondere bei Mischung mit weiteren Pulvern oder Flüssigkeiten kann der Einsatz von Pulvern vorteilhaft sein. Especially on mixture with other powders or liquids, the use of powders may be advantageous. Geeignete Gerätschaften zur Herstellung der Pulver sind dem Fachmann geläufig, z. Suitable apparatuses for producing powders are familiar to the skilled artisan, for. B. Luftstrahlmühlen, Stiftmühlen, Fächermühlen. As air jet mills, pin mills, compartment mills. Gegebenenfalls können entsprechende Siebungsschritte einbezogen werden. If necessary, appropriate sieving steps can be included. Eine geeignete Mühle für industrielle Großmengen ist zum Beispiel eine Gegenstrahlmühle (Multi Nr. 4200), die mit ca. 6 bar Überdruck betrieben wird. A suitable mill for industrial large quantities is for example an opposed jet mill (Multi no. 4200), which is operated at about 6 bar overpressure.
  • Die Herstellung der anionischen (Meth)acrylatcopolymere mit Anteilen anionischer Monomere von über 5 Gew.-% im Polymerisat kann in an sich bekannter Weise durch radikalische Polymerisation der Monomeren erfolgen (siehe z. B. The preparation of anionic (meth) acrylate copolymers containing proportions of anionic monomers of more than 5 wt .-% in the polymer can be carried out in manner known per se by free-radical polymerization of the monomers (see, eg. B. EP 0 704 207 A2 EP 0704207 A2 , . EP 0 704 208 A2 EP 0704208 A2 , . WO 2003/072087 WO 2003/072087 , . WO 2004/096185 WO 2004/096185 ). ). Die Copolymere sind in an sich bekannter Weise durch radikalische Emulsionspolymerisation in wäßriger Phase in Gegenwart von vorzugsweise anionischen Emulgatoren herstellbar, beispielsweise nach dem in The copolymers are prepared in a manner known per se by free-radical emulsion polymerization in aqueous phase in the presence of, preferably, anionic emulsifiers, for example by the in DE-C 2 135 073 DE-C 2135073 beschriebenen Verfahren. Methods described.
  • Das Copolymerisat kann nach gängigen Verfahren der radikalischen Polymerisation kontinuierlich oder diskontinuierlich (Batch-Verfahren) in Gegenwart radikalbildender Initiatoren und gegebenenfalls Reglern zur Einstellung des Molekulargewicht in Substanz, in Lösung, durch Perlpolymerisation oder in Emulsion hergestellt werden. The copolymer can radical-forming initiators and, where appropriate, regulators to adjust the molecular weight in bulk, in solution, by bead polymerization or in emulsion in the presence according to standard methods of free-radical polymerization continuously or discontinuously (batch processes). Das mittlere Molekulargewicht Mw (Gewichtsmittel, bestimmt z. B. durch Messung der Lösungsviskosität) kann z. The average molecular weight Mw (weight average, determined for. Example by measuring the solution viscosity) may, for. B. im Bereich von 80.000 bis 1.000.000 (g/mol) liegen. Example in the range from 80,000 to 1,000,000 (g / mol) are. Bevorzugt ist die Emulsionspolymerisation in wäßriger Phase in Gegenwart wasserlöslicher Initiatoren und (vorzugsweise anionischen) Emulgatoren. Preferably, the emulsion polymerization in aqueous phase in the presence of water-soluble initiators and (preferably anionic) emulsifiers.
  • Im Falle der Substanzpolymerisation kann das Copolymer in fester Form durch Brechen, Extrusion, Granulieren oder Heißabschlag erhalten werden. In the case of bulk polymerization, the copolymer can be obtained in solid form by crushing, extrusion, granulation or hot cut.
  • Magensaftunlösliche (Meth)acrylat-Copolymere mit quaternären Ammoniumgruppen Magensaftunlösliche (meth) acrylate copolymers with quaternary ammonium groups
  • Entsprechende (Meth)acrylat-Copolymere sind z. Appropriate (meth) acrylate copolymers are, for. B. aus B. from EP-A 181 515 EP-A 181 515 oder aus or DE-PS 1 617 751 German Patent 1617751 bekannt. known. Es handelt sich um unabhängig vom pH-Wert lösliche oder quellbare Polymerisate, die für Arzneimittelüberzügen geeignet sind. It is soluble or swellable irrespective of the pH polymers, which are suitable for medicament coatings. Als mögliches Herstellungverfahren ist die Substanzpolymeriation in Gegenwart eines im Monomerengemisch gelösten radikalbildenden Initiators zu nennen. A possible production process to be mentioned is bulk in the presence of a dissolved in the monomer radical initiator. Ebenso kann das Polymerisat auch mittels Lösungs- oder Fällungspolymerisation hergestellt werden. The polymer can likewise be produced by means of solution or precipitation polymerization. Das Polymerisat kann auf diese Weise in Form eines feinen Pulvers erhalten werden, was bei der Subtanzpolymerisation durch Mahlen, bei Lösungs- und Fällungspolymerisation z. The polymer can be obtained in this way in the form of a fine powder, which during the bulk polymerization by grinding in solution and precipitation polymerization for example. B. durch Sprühtrocknung erreichbar ist. As is attainable by spray drying.
  • Das (Meth)acrylat-Copolymer, setzt sich aus 85 bis 98 Gew.-% radikalisch polymerisierten C 1 - bis C 4 -Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 15 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest zusammen. The (meth) acrylate copolymer is composed of 85 to 98 wt .-% radically polymerized C 1 - to C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 15 to 2 wt .-% (meth) acrylate monomers with a quaternary ammonium group in the alkyl radical.
  • Bevorzugte C 1 - bis C 4 -Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure sind Methylacrylat, Ethylacrylat, Butylacrylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat. Preferred C 1 - to C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are methyl acrylate, ethyl acrylate, butyl acrylate, butyl methacrylate and methyl methacrylate.
  • Als (Meth)acrylat Monomer mit quaternären Ammoniumgruppen wird 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid besonders bevorzugt. As the (meth) acrylate monomer with quaternary ammonium groups is 2-trimethylammoniumethyl methacrylate chloride is particularly preferred.
  • Ein entsprechendes Copolymer, kann z. A corresponding copolymer such can. B. aus 50–70 Gew.-% Methylmethacrylat, 20–40 Gew.-% Ethylacrylat und 7–2 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid aufgebaut sein. B. from 50-70 wt .-% methyl methacrylate, 20-40 wt .-% of ethyl acrylate and 7-2 wt .-% of 2-trimethylammoniumethyl methacrylate chloride be composed.
  • Ein konkret geeignetes Copolymer enthält 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid aufgebaut sein (EUDRAGIT ® RS). Be a specifically suitable copolymer comprises 65 wt .-% methyl methacrylate, 30 wt .-% ethyl acrylate and 5 wt .-% of 2-trimethylammoniumethyl methacrylate chloride established (EUDRAGIT ® RS).
  • Ein weiteres geeignetes (Meth)acrylat-Copolymer kann z. A further suitable (meth) acrylate copolymer can for example. B. aus 85 bis weniger als 93 Gew.-% C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und mehr als 7 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest aufgebaut sein. B. from 85 to less than 93 wt .-% C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and more than 7 to 15 wt .-% of (meth) acrylate be constructed in the alkyl radical monomers having a quaternary ammonium group. Derartige (Meth)acrylat-Monomere sind handelsüblich und werden seit langem für retardierende Überzüge verwendet. Such (meth) acrylate monomers are commercially available and have long been used for release-slowing coatings.
  • Ein konkret geeignetes Copolymer enthält z. A specifically suitable copolymer comprises for example. B. 60 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 10 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid (EUDRAGIT ® RL). B. 60 wt .-% methyl methacrylate, 30 wt .-% ethyl acrylate and 10 wt .-% of 2-trimethylammoniumethyl methacrylate chloride (EUDRAGIT ® RL).
  • Arzneiform drug form
  • Die Erfindung betrifft orale Retard-Arzneiformen. The invention relates to oral sustained release dosage forms. Die sind Arzneiformen mit hinhaltender Wirkstofffreigabe (Sustained-release Typ), verlängerter Wirkstofffreigabe (Prolonged-release Typ), gestaffelter Wirkstofffreigabe (repeat action- oder layered-time-action Typ) oder verzögerter Wirkstofffreigabe (Delayed-release Typ), die für die orale Aufnahme vorgesehen sind. Are dosage forms with sustained release of active ingredient (Sustained-release type), extended release (Prolonged-release type), staggered-release (repeat action or layered-time action type) or sustained release (delayed-release type), oral for the recording are provided. Die Wirkstofffreisetzung soll in Regel über einen längeren Zeitraum gesteuert werden, so lang anhaltende Blutspiegelkonzentrationen des Wirkstoffs im therapeutisch optimale Bereich bewirkt werden. The drug release to be controlled in generally over a longer period, so long-lasting blood level concentrations of the drug are effected in therapeutically optimal range.
  • Die oarle Retard-Arzneiform enthält einen Wirkstoff, der in eine Matrix aus einem magensaftunlöslichen (Meth)acrylat-Copolymeren eingebettet ist, sowie gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe. The oarle sustained-release dosage form containing an active substance embedded in a matrix of an insoluble in gastric juice (meth) acrylate copolymers, and optionally other pharmaceutical excipients. Die Anteile von Wirkstoff, magensaftunlöslichem (Meth)acrylat-Copolymeren, sowie den gegebenenfalls enthaltenen pharmazeutische Hilfsstoffen addieren sich zu 100 Gew.-%. The proportions of active agent, magensaftunlöslichem (meth) acrylate copolymers, and the pharmaceutical excipients optionally present add up to 100 wt .-%.
  • Die Arzneiform enthält eine wirkstoffhaltige Matrix, die 5 bis 80, bevorzugt 10 bis 30 Gew.-% des magensaftunlöslichen (Meth)acrylat-Copolymeren enthalten kann. The dosage form contains an active substance-containing matrix contains 5 to 80, preferably 10 to 30 wt .-% of the insoluble in gastric juice (meth) acrylate copolymer may contain.
  • Die Arzneiform enthält eine wirkstoffhaltige Matrix, die einen Wirkstoffanteil von 0,01 bis 95, bevorzugt von 20 bis 60 Gew.-% enthalten kann. The dosage form contains a active ingredient-containing matrix which can comprise an active ingredient proportion of from 0.01 to 95, more preferably from 20 to 60 wt .-%.
  • Die Arzneiform bzw. die wirkstoffhaltige Matrix kann einen Anteil an pharmazeutischen Hilfsstoffen von bis zu 94,99 Gew.-% aufweisen. The pharmaceutical form or the active ingredient-containing matrix may have a content of pharmaceutical excipients, of up to 94.99 wt .-%.
  • Die Arzneiform kann als Pellet vorliegen. The dosage form may be present as a pellet. Bessere Resultate werden mit Matrix-Tabletten erreicht, so dass die Form bevorzugt ist. Better results are achieved with matrix tablets, so that the form is preferred.
  • Unter Pellets wird eine besonders runde oder sphärische Form von Granulaten verstanden, die einen Wirkstoff einschließt. Pellets under a particularly circular or spherical shape of granules is understood to mean including an active agent. Pellets weisen meist gute Fließeigenschaften auf. Pellets usually have good flow properties. Die mittlere Teilchengröße kann z. The mean particle size can for example. B. im Bereich von 50–2000 μm liegen. Example in the range of 50-2000 .mu.m. Sie werden bevorzugt in Kapseln oder Sachets abgefüllt oder nach Zumischung weiterer Hilfsstoffe zu zerfallenden Tabletten verpresst. They are preferably packaged in capsules or sachets or pressed by admixture of further excipients to disintegrating tablets.
  • Mischungen zur Herstellung von Tabletten aus Pellets werden durch Vermischen der Pellets mit geeigneten Bindemitteln für die Tablettierung, nötigenfalls der Zugabe von zerfallsfördernden Substanzen und nötigenfalls der Zugabe von Schmiermitteln zubereitet. Mixes for the preparation of tablets from pellets are prepared by mixing the pellets with suitable binders for tableting, if necessary adding disintegration-promoting substances and, if necessary, the addition of lubricants. Das Mischen kann in geeigneten Maschinen stattfinden. Mixing can take place in suitable machines. Ungeeignet sind Mischer, die zu Schäden an den Pellets führen, z. Unsuitable mixers, which cause damage to the pellets, eg. B. Pflugscharmischer. B. ploughshare mixers. Zur Erzielung geeigneter kurzer Zerfallszeiten kann eine spezielle Reihenfolge bei der Zugabe der Hilfsstoffe zu den Pellets erforderlich sein. To achieve suitable short disintegration times a specific sequence of addition of excipients to the pellets may be required. Durch Vormischung mit der Pellets mit dem Schmier- oder Formentrennmittel Magnesiumstearat kann deren Oberfläche hydrophobisiert und somit Verkleben vermieden werden. By premixing the pellets with the lubricant or mold release agent magnesium stearate the surface to be rendered hydrophobic and so to prevent sticking.
  • Matrixtabletten matrix tablets
  • Unter einer Matrixtablette wird eine verpresste Tablette mit einer porösen Gerüst- bzw. Matrixstruktur verstanden, die den Wirkstoff durch Lösungs- und Diffusionsvorgänge unter weitgehender Beibehaltung der Tablettenform, im Gegensatz zu zerfallenden Tabletten, kontrolliert bzw. retardiert freisetzt. Under a matrix tablet, a compressed tablet is understood with a porous scaffold or matrix structure that the active ingredient by dissolution and diffusion processes with substantial retention of the tablet form, as opposed to disintegrating tablets, controlled or retarded release.
  • Typische Bindemittel für Matrixtabletten sind z. Typical binders for matrix tablets are, for. B. Calciumphosphate, Ludipress ® , Lactose oder andere geeignete Zucker oder Calciumsulfate. As calcium phosphates, Ludipress ®, lactose or other suitable sugars or calcium sulfates. Bevorzugt werden Substanzen mit geringer Schüttdichte. Substances are preferably of low bulk density.
  • Zerfallshilfsmittel (Sprengmittel), wie z. Disintegrating agents (disintegrants), such as. B. quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, können gegebenenfalls in geringen Mengen, z. B. crosslinked polyvinylpyrrolidone, may optionally be in small amounts, eg. B. von 0 bis 5 Gew.-% enthalten sein. B. be contained from 0 to 5 wt .-%. Bevorzugt sind keine Zerfallshilfsmittel enthalten oder nur in so geringer Menge, z. Preferably, no disintegrant are contained, or only in such small quantity, for. B. bis 5 Gew.-%, so dass sie nicht zum Zerfall der Tablette sondern nur zur Auflockerung der Matrixstruktur beitragen. B. wt .-% to 5 so that they do not contribute to the disintegration of the tablet but for loosening of the matrix structure. Durch Auswahl eines geeigneten Bindemittels kann die Verwendung von Zerfallshilfsmittel entfallen. By selecting a suitable binder, the use of disintegrating agents may be omitted.
  • Typische Schmier- und Formentrennmittel sind Magnesiumstearate oder andere geeignete Salze von Fettsäuren oder in der Literatur zu diesem Zweck aufgeführte Substanzen (zB Laurinsäure, Calciumstearat, Talkum usw.). Typical lubricants and mold release agents are magnesium stearate or other suitable salts of fatty acids or substances (eg, lauric acid, calcium stearate, talc, etc.) mentioned in the literature for this purpose. Bei Verwendung geeigneter Maschinen (zB Tablettenpresse mit externer Schmierung) oder geeigneter Formulierungen kann die Verwendung eines Schmier- und Formentrennmittels in der Mischung entfallen. The use of appropriate machines (eg tablet press with external lubrication) or suitable formulations can be dispensed with the use of a lubricant and mold release agent in the mixture.
  • Der Mischung kann gegebenenfalls ein Hilfsmittel zur Fließverbesserung beigefügt sein (z. B. hochdisperse Kieselsäurederivate, Talkum usw.). The mixture may optionally contain a flow-improving aid attached (e. Example highly disperse silica derivatives, talc, etc.).
  • Das Tablettieren kann auf üblichen Tablettenpressen, Exzenter- oder Rundlauftablettenpressen erfolgen, bei Preßkräften im Bereich von 5 bis 40 kN, bevorzugt 10–20 kN. Tableting may be carried out on conventional tablet presses, eccentric or rotary tablet presses, with compressive forces in the range of 5 to 40 kN, preferably 10-20 kN. Die Tablettenpressen können mit Systemen zur externen Schmierung ausgestattet sein. The tablet presses can be equipped with systems for external lubrication. Gegebenenfalls kommen spezielle Systeme zur Matrizenbefüllung zum Einsatz, die die Matrizenbefüllung mittels Rührflügeln vermeiden. Special systems for die insert, which avoid die by means of stirring blades.
  • Wirkstoffe drugs
  • Die Erfindung eignet sich im Prinzip für alle Arten von Wirkstoffen. The invention is suitable in principle for all types of drugs. Die erfindungsgemäße Wirkung tritt jedoch umso stärker ein, je geringer die Ethanol-Löslichkeit des Wirkstoffs selbst ist. The effect of the invention, however, enters the stronger, the lower the ethanol solubility of the drug itself. Bevorzugt sind auch Wirkstoffe, bei denen das Missbrauchs- bzw. Nebenwirkungspotential besonders hoch oder kritisch für den Patienten ist. also active substances for which the abuse or potential for side effects is particularly high or critical for the patient are preferred. Zu nennen sind z. These include such. B. die Stoffklassen der Analgetika, z. As the classes of analgesics, eg. B. Diclofenac oder Opioide, Phychopharmaka, z. As diclofenac or opioids, Phychopharmaka such. B. Antidepressiva wie z. B. antidepressants such. B. Amitryptilin, oder andere im zentralen Nervensystem wirksame Substanzen. B. Amitriptyline, or other effective substances in the central nervous system. Weiterhin zu nennen sind Substanzen, bei denen der therapeutische Bereich besonders eng ist, z. Mention may furthermore be substances in which the therapeutic range is very narrow, for example. B. herzwirksame Substanzen wie z. B. heart-active substances such. B. Herzglykoside, wie z. B. cardiac glycosides such. B. Diltiazem oder Digitoxin. Diltiazem or digitoxin.
  • Pharmazeutische Hilfsstoffe pharmaceutical excipients
  • Typische pharmazeutische Hilfsstoffe sind insbesondere Füllmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Fließregulierungsmittel, Schmiermittel, Formtrennmittel, Zerfallshilfsmittel, Feuchthaltmittel, Gegensprengmittel und Weichmacher. Typical pharmaceutical excipients are, in particular, fillers, binders, lubricants, glidants, lubricants, mold release agents, disintegrants, humectants, counter-disintegrating agents and plasticizers.
  • Wenig bzw. nicht geeignet bzw. gegebenenfalls aus dem Schutzumfang in Form eines Disclaimers aus der Erfindung auszuschliessen sind: Little or not suitable or are optionally excluded from the invention from the scope of protection in the form of a disclaimer:
    • – Ionenaustauscherharze, wie sie in der - ion-exchange resins, as laid down in US 2003/0118641 A1 US 2003/0118641 A1 beschrieben sind. are described. Hier wird die Gefahr von toxischen Nebenwirkungen oder unerwünschter Wechselwirkungen mit dem Wirkstoff gesehen. Here the risk of toxic side effects or adverse interactions with the drug is seen.
    • – Vernetzte Hydrogelbildner, wie in der - Networked hydrogel, as in the WO 2006/094083 WO 2006/094083 beschrieben werden, insbesondere Xanthan Gum und Locust Bean Gum. are described, in particular xanthan gum and locust bean gum. Bei diesen naturbasierten Stoffen werden oftmals zu hohe Schwankungen in den Produkteigenschaften festgestellt, die sie für die Zwecke der Erfindung ungeeignet erscheinen lassen. These natural-based substances to high variations in product characteristics are often found, which make them unsuitable for the purposes of the invention.
    • – Hydroxypropyl-Cellulose, Hydroxypropylmethyl-Cellulose oder Hydroxyethyl-Cellulose, gemäß der - hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose or hydroxyethyl cellulose, according to the US 2005/0163856 A1 US 2005/0163856 A1 , können gegebenenfalls ebenfalls ausgeschlossen werden, da ihr Hydratisiserungsgrad zu Wechselwirkungen mit Nahrungsbestandteilen (Fond-Effekte) führen kann. May be excluded if necessary also because their Hydratisiserungsgrad can lead to interactions with food components (rear-effects).
  • BEISPIELE EXAMPLES
  • Die Messung der prozentual freigesetzten Wirkstoffmenge erfolgt durch On-line UV-Vis Spektroskopie bei einer für den jeweiligen Wirkstoff geeigneten Wellenlänge. The measurement of the percentage amount of active ingredient released is accomplished by on-line UV-Vis spectroscopy at a suitable wavelength for the respective active compound.
  • Beispiel 1 example 1
    • Schmelzextrudierte Pellets, enthaltend den Wirkstoff Theophyllin, eingebettet in eine Matrix aus 50 Gew.-% Eudragit ® RS (Copolymer aus 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid). Melt-extruded pellets containing the active ingredient theophylline, embedded in a matrix of 50 wt .-% Eudragit ® RS (copolymer of 65 wt .-% methyl methacrylate, 30 wt .-% ethyl acrylate and 5 wt .-% of 2-trimethylammoniumethyl methacrylate chloride).
  • Hergestellt wird die Probe durch Schmelzextrusion auf einem Doppelschneckenextruder mit getrennter Feststoffzuführung bei einer Maximaltemperatur von 170°C. The sample is prepared by melt extrusion on a twin screw extruder with a separate solids feed at a maximum temperature of 170 ° C. Als Wirkstoff wird 50 % Theophyllin (Schmelzpunkt 270–274 °C) ungeschmolzen in die Polymermatrix bestehend aus 50 % EUDRAGIT ® RS PO eingebettet. As the active ingredient 50% theophylline (melting point 270-274 ° C) is unmelted embedded in the polymer matrix consisting of 50% EUDRAGIT ® RS PO. Die Schmelze wird auf einem Leistritz Micro Pelletizer zu sphärisch geformten, ausgerundeten Micro Pellets bei einer Abschlagstemperatur von ca. 150 °C verarbeitet. The melt is processed in a Leistritz Micro pelletizer to spherically shaped, rounded micro pellets at a reduction temperature of about 150 ° C. Die Drehzahl des mit einem Messer laufenden Pelletizers betrug 2500/min. The speed of the current with a knife pelletizer was 2500 / min. Die hergestellten Teilchen liegen zu mehr als 90 % im Teilchengrößenbereich von 800–1000 μm. The particles produced are more than 90% in the particle size range of 800-1000 microns.
  • Gemessen nach USP Paddle (50 Upm) bei 37 °C in acidem Medium mit 5 oder 10 % EtOH (v/v) bei pH 1,2 für 2 Stunden und anschließendem Umpuffern auf gepuffertes Medium nach USP Paddle pH 6,8 mit einem resultierenden Gehalt von 2,5 oder 5 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach insgesamt 2 und 6 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol. Measured according to USP paddle (50 rpm) at 37 ° C in an acidic medium with 5 or 10% EtOH (v / v) 1.2 for 2 hours and then rebuffering to buffered medium according to USP Paddle pH 6.8 with a resulting pH content of 2.5 or 5% ethanol (v / v) at the time after a total of 2 to 6 hours in comparison with the medium without ethanol. Tabelle 1 Table 1
    Wirkstofffreisetzung [%] nach 2 Stunden Release of active ingredient [%] after 2 hours Wirkstofffreisetzung [%] nach 6 Stunden Release of active ingredient [%] after 6 hours
    Ohne EtOH without EtOH 20,6 20.6 34,3 34.3
    2,5 % EtOH 2.5% EtOH - 46,5 46.5
    5 % EtOH 5% EtOH 31,5 31.5 81,1 81.1
    10 % EtOH 10% EtOH 59,9 59.9 -
  • Ergebnis: Die oben stehende Formulierung bleibt lediglich in acidem Medium bei 5 % EtOH nach 2 Stunden und in gepuffertem Medium bei 2,5 % EtOH nach 6 Stunden unterhalb des geforderten 20 % Werts für die Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung in Vergleich zum Medium ohne EtOH. Result: The above formulation remains only in acidic medium with 5% EtOH after 2 hours and in buffered medium at 2.5% EtOH at 6 hours below the required 20% value for the acceleration or deceleration of drug release in comparison with the medium without EtOH , Die Formulierung ist daher lediglich bedingt brauchbar. The formulation is therefore only of limited use.
  • Beispiel 2 example 2
    • Matrix-Tabletten, enthaltend den Wirkstoff Diltiazem HCl, eingebettet in eine Matrix aus 20 Gew.-% Eudragit ® NE (Copolymer aus aus 30 Gew.-% Ethylacrylat und 70 Gew.-% Methylmethacrylat). Matrix tablets containing the active ingredient Diltiazem HCl, embedded in a matrix of 20 wt .-% Eudragit ® NE (copolymer of 30 wt .-% of ethyl acrylate and 70 wt .-% methyl methacrylate).
  • Granulierung: granulation:
  • 700 g Diltiazem HCl und 1300 g Calciumhydrogenphosphat werden im Wirbelschichtgerät gemischt und vorgewärmt. 700 g of diltiazem HCl and 1300 g of calcium hydrogen phosphate are mixed in a fluidized bed unit and preheated. Bei Erreichen einer Produkttemperatur von 25–30°C werden 1.6 L der auf 25 % (m/m) mit Wasser verdünnten EUDRAGIT ® NE 30 D Suspension mit steigender Sprührate von 17.4 g/min bis 31.7 g/min eingesprüht und das Material dadurch granuliert. Upon reaching a product temperature of 25-30 ° C 1.6 L be the 25% (m / m) water-diluted EUDRAGIT ® NE D suspension sprayed with increasing spray rate of 17.4 g / min to 31.7 g / min 30 and the material granulated characterized , Als Wirbelschichtgerät wird ein Glatt WSG 2 (top spray Modus) verwendet mit 1.2 mm Düsendurchmesser und 2 bar Sprühdruck. As a fluidized-bed apparatus Glatt WSG 2 (top spray mode) is used with 1.2 mm orifice diameter and 2 bar spray pressure.
  • Tablettenherstellung: Tablet Preparation:
  • Das Granulat wird mit 0.5 % (m/m) Magnesiumstearat für 10 min im Erweka Bikonusmischer gemischt. The granulate is mixed with 0.5% (m / m) of magnesium stearate for 10 minutes in the Erweka mixed Bikonusmischer. Die Tablettierung erfolgt auf einer instrumentierten Korsch EK 0 Exzenterpresse (12 mm Stempel, Wölbungsradius 20) zu Tabletten mit 500 mg Masse und einem Wirkstoffgehalt von 175 mg. Tabletting is carried out on an instrumented Korsch EK 0 eccentric press (12 mm punch, radius of curvature 20) into tablets having 500 mg mass and an active ingredient content of 175 mg. Die Tabletten zerfallen nicht in den Freisetzungsmedien. The tablets do not disintegrate in the release media.
  • Gemessen nach USP Paddle (50 Upm) bei 37 °C in acidem Medium mit 0, 5, 10 oder 40 % EtOH (v/v) bei pH 1,2 für 2 Stunden und anschließendem Umpuffern auf gepuffertes Medium nach USP Paddle pH 6,8 mit dem jeweils gleichem EtOH-Gehalt zum Zeitpunkt nach insgesamt 2 und 6 Stunden. Measured according to USP paddle (50 rpm) at 37 ° C in an acidic medium with 0, 5, 10 or 40% EtOH (v / v) at pH 1.2 for 2 hours and then rebuffering to buffered medium according to USP Paddle pH 6, 8 with the respectively identical EtOH content at the time after a total of 2 to 6 hours. Tabelle 2 table 2
    Wirkstofffreisetzung [%] nach 2 Stunden Release of active ingredient [%] after 2 hours Wirkstofffreisetzung [%] nach 6 Stunden Release of active ingredient [%] after 6 hours
    Ohne EtOH without EtOH 59,9 59.9 89,7 89.7
    5 % EtOH 5% EtOH 57,5 57.5 88,1 88.1
    10 % EtOH 10% EtOH 53,8 53.8 78,8 78.8
    40 % EtOH 40% EtOH 57,6 57.6 85,9 85.9
  • Ergebnis: Die oben stehende Formulierung bleibt in acidem Medium und in gepuffertem Medium nach 6 Stunden bei allen EtOH-Konzentrationen unterhalb des geforderten 20 % Werts für die Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung in Vergleich zum Medium ohne EtOH. Result: The above formulation remains in acidic medium and in a buffered medium after 6 hours at all EtOH concentrations below the required 20% value for the acceleration or deceleration of drug release in comparison with the medium without EtOH. Die Formulierung ist daher ist daher besonders geeignet, um den Einfluss von EtOH auf die Wirkstofffreisetzung zu vermindern. The formulation is therefore is therefore particularly suitable to reduce the influence of EtOH on drug release.
  • Beispiel 3 example 3
    • Matrix-Tabletten, enthaltend den Wirkstoff Natrium Diclofenac, eingebettet in eine Matrix aus 10 Gew.-% Eudragit ® NM (Copolymer aus aus 30 Gew.-% Ethylacrylat und 70 Gew.-% Methylmethacrylat). Matrix tablets containing the active ingredient sodium diclofenac, embedded in a matrix of 10 wt .-% Eudragit ® NM (copolymer of from 30 wt .-% ethyl acrylate and 70 wt .-% methyl methacrylate).
  • Granulierung: granulation:
  • 100 g Diclofenac-Natrium und 128.75 g Lactose werden im High Shear Mixer 5 Minuten gemischt. 100 g of diclofenac sodium and 128.75 g of lactose are mixed for 5 minutes in a high shear mixer. 66.7 g EUDRAGIT ® NM 30 D Suspension wird portionsweise dazugegeben und die Mischung damit granuliert. 66.7 g EUDRAGIT ® NM 30 D suspension is added in portions and the mixture is granulated with it. Das feuchte Granulat wird über ein 0.8 mm Sieb gegeben und im Ofen bei 40°C 24 Stunden getrocknet. The wet granules are passed through a 0.8 mm sieve and dried in an oven at 40 ° C for 24 hours. Das getrocknete Granulat wird über ein 0.8 mm Sieb gegeben. The dried granulate is passed through a 0.8 mm sieve.
  • Tablettenherstellung: Tablet Preparation:
  • Das Granulat wird mit 0.5 % (m/m) Magnesiumstearat für 1 min gemischt. The granulate is mixed with 0.5% (m / m) magnesium stearate mixed for 1 min. Die Tablettierung erfolgt auf einer Rundläuferpresse (Shanghai Tianxiang Pharmaceutical CO. Ltd.) (8 mm Stempel) zu Tabletten mit 250 mg Masse und einem Wirkstoffgehalt von 100 mg und einer Bruchfestigkeit von 15 kg/cm 2 . Tableting is done on a rotary press (Shanghai Tian Xiang Pharmaceutical CO., Ltd.) (8 mm punch) into tablets mass 250 mg and an active ingredient content of 100 mg and a fracture strength of 15 kg / cm 2.
  • Gemessen nach USP Paddle (50 Upm) bei 37 °C in acidem Medium mit 0, 5, 10 oder 40 % EtOH (v/v) bei pH 1,2 für 2 Stunden und anschließendem Umpuffern auf gepuffertes Medium nach USP Paddle pH 6,8 mit dem jeweils gleichem EtOH-Gehalt zum Zeitpunkt nach insgesamt 2 und 6 Stunden. Measured according to USP paddle (50 rpm) at 37 ° C in an acidic medium with 0, 5, 10 or 40% EtOH (v / v) at pH 1.2 for 2 hours and then rebuffering to buffered medium according to USP Paddle pH 6, 8 with the respectively identical EtOH content at the time after a total of 2 to 6 hours. Tabelle 3 table 3
    Wirkstofffreisetzung [%] nach 2 Stunden Release of active ingredient [%] after 2 hours Wirkstofffreisetzung [%] nach 6 Stunden Release of active ingredient [%] after 6 hours
    Ohne EtOH without EtOH 30,1 30.1 49,0 49.0
    5 % EtOH 5% EtOH 38,5 38.5 63,5 63.5
    10 % EtOH 10% EtOH 86,5 86.5 100 100
    40 % EtOH 40% EtOH 95,0 95.0 100 100
  • Ergebnis: Die oben stehende Formulierung bleibt in acidem Medium und in gepuffertem Medium nach 6 Stunden bei einer EtOH-Konzentration von 5 % unterhalb des geforderten 20 % Werts für die Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung in Vergleich zum Medium ohne EtOH. Result: The above formulation remains in acidic medium and in a buffered medium after 6 hours at an EtOH concentration of 5% below the required 20% value for the acceleration or deceleration of drug release in comparison with the medium without EtOH. Die Formulierung ist daher ist daher geeignet, um den Einfluss von Ethanol-haltigen Getränken mit niedrigem EtOH-Gehalt, wie z. The formulation is therefore is therefore appropriate to the effects of ethanol-containing beverages with low EtOH content such. B. Bier, auf die Wirkstofffreisetzung zu vermindern. As beer, to reduce the drug release.
  • Beispiel 4 example 4
    • Matrix-Tabletten, enthaltend den Wirkstoff Diltiazem HCl, eingebettet in eine Matrix aus 20 Gew.-% Eudragit ® FS (Copolymer aus 25 Gew.-%, Methylmethacrylat, 65 Gew.-% Methylacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure. Matrix tablets containing the active ingredient Diltiazem HCl, embedded in a matrix of 20 wt .-% Eudragit ® FS (copolymer of 25 wt .-% methyl methacrylate, 65 wt .-% of methyl acrylate and 10 wt .-% methacrylic acid.
  • Granulierung: granulation:
  • 350 g Diltiazem HCl und 650 g Calciumhydrogenphosphat werden im Wirbelschichtgerät gemischt und vorgewärmt. 350 g of diltiazem HCl and 650 g of calcium hydrogen phosphate are mixed in a fluidized bed apparatus and preheated. Bei Erreichen einer Produkttemperatur von 25°C werden 1 L der auf 20 % (m/m) mit Wasser verdünnten EUDRAGIT ® FS 30D Suspension mit einer Sprührate von 18 g/min eingesprüht und das Material dadurch granuliert. Upon reaching a product temperature of 25 ° C 1 L of 20% (m / m) water-diluted EUDRAGIT ® FS 30D suspension with a spray rate of 18 g / min to be sprayed, and granulated material thereby. Als Wirbelschichtgerät wird ein Glatt GPCG 1.1 (top spray Modus) verwendet mit 1.2 mm Düsendurchmesser und 2 bar Sprühdruck. As a fluidized-bed apparatus Glatt GPCG is 1.1 (top spray mode) with 1.2 mm orifice diameter and 2 bar spray pressure.
  • Tablettenherstellung: Tablet Preparation:
  • Das Granulat wird mit 0.5 % (m/m) Magnesiumstearat für 10 min im Erweka Bikonusmischer gemischt. The granulate is mixed with 0.5% (m / m) of magnesium stearate for 10 minutes in the Erweka mixed Bikonusmischer. Die Tablettierung erfolgt auf einer instrumentierten Korsch EK 0 Exzenterpresse (11 mm Stempel, Wölbungsradius 8,5) zu Tabletten mit 500 mg Masse und einem Wirkstoffgehalt von 175 mg. Tabletting is carried out on an instrumented Korsch EK 0 eccentric press (11 mm punch, radius of curvature 8.5) to give tablets of 500 mg mass and an active ingredient content of 175 mg. Die Tabletten zerfallen nicht in den Freisetzungsmedien. The tablets do not disintegrate in the release media.
  • Gemessen nach USP Paddle (50 Upm) bei 37 °C in acidem Medium mit 0, 5, 10 oder 40 % EtOH (v/v) bei pH 1,2 für 2 Stunden und anschließendem Umpuffern auf gepuffertes Medium nach USP Paddle pH 6,8 mit dem jeweils gleichem EtOH-Gehalt zum Zeitpunkt nach insgesamt 2 und 6 Stunden. Measured according to USP paddle (50 rpm) at 37 ° C in an acidic medium with 0, 5, 10 or 40% EtOH (v / v) at pH 1.2 for 2 hours and then rebuffering to buffered medium according to USP Paddle pH 6, 8 with the respectively identical EtOH content at the time after a total of 2 to 6 hours.
  • Gemessen nach USP Paddle (50 Upm) bei 37 °C in acidem Medium mit 0, 5, 10 oder 40 % EtOH (v/v) bei pH 1,2 für 2 Stunden und anschließendem Umpuffern auf gepuffertes Medium nach USP Paddle pH 6,8 mit dem jeweils gleichem EtOH-Gehalt zum Zeitpunkt nach insgesamt 2 und 6 Stunden. Measured according to USP paddle (50 rpm) at 37 ° C in an acidic medium with 0, 5, 10 or 40% EtOH (v / v) at pH 1.2 for 2 hours and then rebuffering to buffered medium according to USP Paddle pH 6, 8 with the respectively identical EtOH content at the time after a total of 2 to 6 hours. Tabelle 4 table 4
    Wirkstofffreisetzung [%] nach 2 Stunden Release of active ingredient [%] after 2 hours Wirkstofffreisetzung [%] nach 6 Stunden Release of active ingredient [%] after 6 hours
    Ohne EtOH without EtOH 58,3 58.3 76,9 76.9
    5 % EtOH 5% EtOH 49,1 49.1 64,6 64.6
    10 % EtOH 10% EtOH 44,2 44.2 57,4 57.4
    40 % EtOH 40% EtOH 62,9 62.9 95,6 95.6
  • Ergebnis: Die oben stehende Formulierung bleibt in acidem Medium und in gepuffertem Medium nach 6 Stunden bei allen EtOH-Konzentrationen unterhalb des geforderten 20 % Werts für die Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung in Vergleich zum Medium ohne EtOH. Result: The above formulation remains in acidic medium and in a buffered medium after 6 hours at all EtOH concentrations below the required 20% value for the acceleration or deceleration of drug release in comparison with the medium without EtOH. Die Formulierung ist daher ist daher besonders geeignet, um den Einfluss von EtOH auf die Wirkstofffreisetzung zu vermindern. The formulation is therefore is therefore particularly suitable to reduce the influence of EtOH on drug release.
  • Beispiel 5 example 5
    • Matrix-Tabletten, enthaltend den Wirkstoff Diltiazem HCl, eingebettet in eine Matrix aus 20 Gew.-% Eudragit ® RS. Matrix tablets containing the active ingredient Diltiazem HCl, embedded in a matrix of 20 wt .-% Eudragit ® RS.
  • Granulierung: granulation:
  • 700 g Diltiazem HCl und 1300 g Calciumhydrogenphosphat werden im Wirbelschichtgerät gemischt und vorgewärmt. 700 g of diltiazem HCl and 1300 g of calcium hydrogen phosphate are mixed in a fluidized bed unit and preheated. Bei Erreichen einer Produkttemperatur von 25–30°C werden 1.6 L der auf 25 % (m/m) mit Wasser verdünnten EUDRAGIT ® RS 30 D Suspension mit einer Sprührate von 7.4 g/min bis 31.7 g/min eingesprüht und das Material dadurch granuliert. Upon reaching a product temperature of 25-30 ° C 1.6 L be the 25% (m / m) water-diluted EUDRAGIT ® RS D suspension sprayed with a spray rate of 7.4 g / min to 31.7 g / min 30 and the material granulated characterized , Als Wirbelschichtgerät wird ein Glatt WSG 2 (top spray Modus) verwendet mit 1.2 mm Düsendurchmesser und 2 bar Sprühdruck. As a fluidized-bed apparatus Glatt WSG 2 (top spray mode) is used with 1.2 mm orifice diameter and 2 bar spray pressure.
  • Tablettenherstellung: Tablet Preparation:
  • Das Granulat wird mit 0.5 % (m/m) Magnesiumstearat für 10 min im Erweka Bikonusmischer gemischt. The granulate is mixed with 0.5% (m / m) of magnesium stearate for 10 minutes in the Erweka mixed Bikonusmischer. Die Tablettierung erfolgt auf einer instrumentierten Korsch EK 0 Exzenterpresse (12 mm Stempel, Wölbungsradius 20) zu Tabletten mit 500 mg Masse und einem Wirkstoffgehalt von 175 mg. Tabletting is carried out on an instrumented Korsch EK 0 eccentric press (12 mm punch, radius of curvature 20) into tablets having 500 mg mass and an active ingredient content of 175 mg. Die Tabletten zerfallen nicht in den Freisetzungsmedien. The tablets do not disintegrate in the release media. Tabelle 5 table 5
    Wirkstofffreisetzung [%] nach 2 Stunden Release of active ingredient [%] after 2 hours Wirkstofffreisetzung [%] nach 6 Stunden Release of active ingredient [%] after 6 hours
    Ohne EtOH without EtOH 63,1 63.1 84,6 84.6
    5 % EtOH 5% EtOH 63,2 63.2 88,2 88.2
    10 % EtOH 10% EtOH 62,6 62.6 84,8 84.8
    40 % EtOH 40% EtOH 70,0 70.0 88,8 88.8
  • Ergebnis: Die oben stehende Formulierung bleibt in acidem Medium und in gepuffertem Medium nach 6 Stunden bei allen EtOH-Konzentrationen unterhalb des geforderten 20 % Werts für die Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung in Vergleich zum Medium ohne EtOH. Result: The above formulation remains in acidic medium and in a buffered medium after 6 hours at all EtOH concentrations below the required 20% value for the acceleration or deceleration of drug release in comparison with the medium without EtOH. Die Formulierung ist daher ist daher besonders geeignet, um den Einfluss von EtOH auf die Wirkstofffreisetzung zu vermindern. The formulation is therefore is therefore particularly suitable to reduce the influence of EtOH on drug release.

Claims (11)

  1. Verwendung von magensaftunlöslichen (Meth)acrylat-Copolymeren in oralen Retard-Arzneiformen als Matrixbildner für den enthaltenen Wirkstoff zur Verringerung des Effektes der Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung durch den Einfluss von Ethanol unter in-vitro Bedingungen. Using insoluble in gastric juice (meth) acrylate copolymers in oral sustained-release dosage forms as matrix for the contained active ingredient to reduce the effect of the acceleration or deceleration of drug release due to the influence of ethanol under in vitro conditions.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstofffreisetzung in acidem Medium nach USP Paddle bei pH 1,2 und 37 °C mit einem Gehalt von 5 oder 10 oder 40 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach 2 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol um nicht mehr als 20 % erhöht oder erniedrigt ist. Use according to claim 1, characterized in that the drug release in acidic medium according to USP Paddle at pH 1.2 and 37 ° C with a content of 5 or 10 or 40% ethanol (v / v) at the time after 2 hours compared to the medium without ethanol is increased by not more than 20% or lower.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstofffreisetzung, gemessen nach USP Paddle bei 37 °C in acidem Medium bei pH 1,2 für 2 Stunden und anschließendem Umpuffern auf gepuffertes Medium nach USP Paddle pH 6,8 mit einem Gehalt der Medien von übereinstimmend jeweils 5 oder 10 oder 40 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach insgesamt 6 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol um nicht mehr als 20 % erhöht oder erniedrigt ist. Use according to claim 1, characterized in that the active ingredient release measured according to USP paddle at 37 ° C in an acidic medium at pH 1.2 for 2 hours and then rebuffering to buffered medium according to USP Paddle pH 6.8, containing the media from consistent in each case 5 or 10 or 40% ethanol (v / v) is increased or the time after a total of 6 hours in comparison with the medium without ethanol to not more than 20% decreased.
  4. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die wirkstoffhaltige Matrix 5 bis 80 Gew.-% des magensaftunlöslichen (Meth)acrylat-Copolymeren, den Wirkstoff und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe enthält. Use according to one or more of claims 1 to 3, characterized in that the active substance-containing matrix 5 to 80 wt .-% of the insoluble in gastric juice (meth) acrylate copolymer, containing the active substance and optionally further pharmaceutical excipients.
  5. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoffanteil der Arzneiform 0,01 bis 95 Gew.-% beträgt. Use according to one or more of claims 1 to 4, characterized in that the active ingredient content of the pharmaceutical form from 0.01 to 95 wt .-% by weight.
  6. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Hilfsstoffanteil der Arzneiform bis zu 94,99 Gew.-% beträgt. Use according to one or more of claims 1 to 5, characterized in that the excipient content of the pharmaceutical form wt .-% to about 94.99.
  7. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneiform in Form einer Matrixtablette vorliegt. Use according to one or more of claims 1 to 6, characterized in that the pharmaceutical form is in the form of a matrix tablet.
  8. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass magensaftunlösliche (Meth)acrylat-Copolymer ein Polymerisat aus 25 bis 95, Gew.-% C 1 - bis C 4 -Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 75 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe ist. Use according to one or more of claims 1 to 7, characterized in that magensaftunlösliche (meth) acrylate copolymer is a polymer of 25 to 95 wt .-% C 1 - to C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 5 to is 75 wt .-% (meth) acrylate monomers having an anionic group.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass magensaftunlösliche (Meth)acrylat-Copolymer ein Polymerisat aus 10 bis 30 Gew.-%, Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 5 bis 15 Gew.-% Methacrylsäure ist. Use according to claim 8, characterized in that magensaftunlösliche (meth) acrylate copolymer is a polymer of 10 to 30 wt .-%, methyl methacrylate 50 to 70 wt .-% of methyl acrylate and 5 to 15 wt .-% methacrylic acid.
  10. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass magensaftunlösliche (Meth)acrylat-Copolymer ein Polymerisat aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat und 0 bis 5 Gew.-% Acrylsäure und/oder Methacrylsäure ist. Use according to one or more of claims 1 to 7, characterized in that magensaftunlösliche (meth) acrylate copolymer is a polymer of 20 to 40 wt .-% ethyl acrylate and 60 to 80 wt .-% methyl methacrylate and 0 to 5 wt .-% is acrylic acid and / or methacrylic acid.
  11. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass magensaftunlösliche (Meth)acrylat-Copolymer ein Polymerisat aus 98 bis 88 Gew.-% C 1 - bis C 4 -Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 2 bis 12 Gew.-% aus (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Aminogruppe ist. Use according to one or more of claims 1 to 7, characterized in that magensaftunlösliche (meth) acrylate copolymer is a polymer of from 98 to 88 wt .-% C 1 - to C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 2 to 12 wt .-% of (meth) acrylate monomers with a quaternary amino group.
DE200610051020 2006-10-26 2006-10-26 Use of enteric (meth)acrylate copolymers in controlled-release oral pharmaceutical dosage forms as drug matrix formers to reduce the effect of ethanol-induced release rate increase or decrease in vitro Withdrawn DE102006051020A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE200610051020 DE102006051020A1 (en) 2006-10-26 2006-10-26 Use of enteric (meth)acrylate copolymers in controlled-release oral pharmaceutical dosage forms as drug matrix formers to reduce the effect of ethanol-induced release rate increase or decrease in vitro

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE200610051020 DE102006051020A1 (en) 2006-10-26 2006-10-26 Use of enteric (meth)acrylate copolymers in controlled-release oral pharmaceutical dosage forms as drug matrix formers to reduce the effect of ethanol-induced release rate increase or decrease in vitro
PCT/EP2007/058100 WO2008049657A3 (en) 2006-10-26 2007-08-06 Use of (meth)acrylate copolymers in slow-release pharmaceutical forms for reducing the influence of ethanol on active ingredient release

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102006051020A1 true true DE102006051020A1 (en) 2008-04-30

Family

ID=38521102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE200610051020 Withdrawn DE102006051020A1 (en) 2006-10-26 2006-10-26 Use of enteric (meth)acrylate copolymers in controlled-release oral pharmaceutical dosage forms as drug matrix formers to reduce the effect of ethanol-induced release rate increase or decrease in vitro

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE102006051020A1 (en)
WO (1) WO2008049657A3 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150044282A1 (en) * 2007-08-13 2015-02-12 Inspirion Delivery Technologies, Llc Abuse resistant forms of immediate release oxycodone, method of use and method of making

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102164589A (en) * 2008-09-24 2011-08-24 赢创罗姆有限公司 PH-dependent controlled release pharmaceutical composition for non-opioids with resistance against the influence of ethanol
US9757343B2 (en) 2008-09-24 2017-09-12 Evonik Röhm Gmbh PH-dependent controlled release pharmaceutical opioid composition with resistance against the influence of ethanol
EP2408436B1 (en) 2009-03-18 2017-02-22 Evonik Röhm GmbH Controlled release pharmaceutical composition with resistance against the influence of ethanol employing a coating comprising neutral vinyl polymers and excipients
WO2010105673A1 (en) * 2009-03-18 2010-09-23 Evonik Röhm Gmbh Controlled release pharmaceutical composition with resistance against the influence of ethanol employing a coating comprising a polymer mixture and excipients
CN103002882B (en) * 2010-05-10 2016-03-02 欧洲凯尔特公司 Free of particles of the active agent and preparation of a tablet which comprises
CN102946870A (en) 2010-05-10 2013-02-27 欧洲凯尔特公司 Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone
CN103002881B (en) 2010-05-10 2015-09-02 欧洲凯尔特公司 Compositions containing the active agent particles and the additional active agent
JP6099638B2 (en) 2011-06-17 2017-03-22 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングEvonik Roehm GmbH Gastric juice resistant pharmaceutical or nutraceutical compositions which are resistant to the effects of ethanol
CA2839689C (en) 2011-06-17 2018-05-01 Evonik Rohm Gmbh Coating composition suitable for pharmaceutical or nutraceutical dosage forms
JP5832645B2 (en) 2011-06-17 2015-12-16 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングEvonik Roehm GmbH Pharmaceutical dosage form or a nutritional supplement coating composition suitable for the form
EP3068397A1 (en) 2013-11-13 2016-09-21 Euro-Celtique S.A. Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4152414A (en) * 1978-08-18 1979-05-01 Iowa State University Research Foundation, Inc. Combination vaccine for swine dysentery and method of use
GB2178313A (en) * 1985-07-31 1987-02-11 Zyma Sa A granular delayed-release forms
US6391338B1 (en) * 1995-09-07 2002-05-21 Biovail Technologies Ltd. System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available
WO2002041873A1 (en) * 2000-11-27 2002-05-30 Dr. Falk Pharma Gmbh Coacervation method for producing time-release medicaments
US20020106412A1 (en) * 2000-07-10 2002-08-08 Therics, Inc Method and materials for controlling migration of binder liquid in a powder
US20030118641A1 (en) * 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
WO2006002884A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-12 Grünenthal GmbH Oral dosage form safeguarded against abuse

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050118266A1 (en) * 2002-02-11 2005-06-02 M.Z.I. Khan Sustained/controlled release solid formulation as a novel drug delivery system with reduced risk of dose dumping
EP3228308A1 (en) * 2005-01-28 2017-10-11 Euro-Celtique S.A. Alcohol resistant dosage forms
US20060193911A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-31 Penwest Pharmaceuticals Co., Controlled release venlafaxine formulations
DE202006014131U1 (en) * 2005-10-31 2007-01-04 Alza Corp., Mountain View Oral dosage form useful for treating pain comprises an opioid and a dosing structure that provides extended release of the opioid in the presence of alcohol
RU2433817C2 (en) * 2006-01-21 2011-11-20 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг Medical form and method for delivery of habit-forming medical substances
US20080020032A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Michael Crowley Hydrophobic abuse deterrent delivery system for hydromorphone

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4152414A (en) * 1978-08-18 1979-05-01 Iowa State University Research Foundation, Inc. Combination vaccine for swine dysentery and method of use
GB2178313A (en) * 1985-07-31 1987-02-11 Zyma Sa A granular delayed-release forms
US6391338B1 (en) * 1995-09-07 2002-05-21 Biovail Technologies Ltd. System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available
US20050163856A1 (en) * 1999-07-29 2005-07-28 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
US20020106412A1 (en) * 2000-07-10 2002-08-08 Therics, Inc Method and materials for controlling migration of binder liquid in a powder
US20030118641A1 (en) * 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
WO2002041873A1 (en) * 2000-11-27 2002-05-30 Dr. Falk Pharma Gmbh Coacervation method for producing time-release medicaments
WO2006002884A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-12 Grünenthal GmbH Oral dosage form safeguarded against abuse

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150044282A1 (en) * 2007-08-13 2015-02-12 Inspirion Delivery Technologies, Llc Abuse resistant forms of immediate release oxycodone, method of use and method of making

Also Published As

Publication number Publication date Type
WO2008049657A3 (en) 2008-10-30 application
WO2008049657A2 (en) 2008-05-02 application

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7179486B1 (en) Process for preparing sustained release tablets
US20050143404A1 (en) Solid pharmaceutical dosage formulation
US20100099696A1 (en) Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
US20130209560A1 (en) Abuse-resistant formulations
US20120321716A1 (en) Technology for preventing abuse of solid dosage forms
US6623754B2 (en) Dosage form of N-acetyl cysteine
DE3943242A1 (en) Solid pharmaceutical compsns. with polymer coating - comprising cellulose deriv. and vinylic, acrylic, methacrylic or cyanoacrylic polymer
WO2012076907A2 (en) Dosage form
DE19859636A1 (en) A controlled-release pharmaceutical composition containing Tilidine Mesylate as an active ingredient
US20130129825A1 (en) Diversion-resistant microgranules and microtablets
DE102004032051A1 (en) A process for preparing a secured against misuse, solid dosage form
RU2396944C2 (en) Protected against unadministered application peroral medication form
WO2008062437A2 (en) Process for the preparation of sevelamer hydrochloride and formulation thereof
DE102004032103A1 (en) Abuse-proofed, oral dosage form
EP0855183A2 (en) Manufacture of taste-masked preparations of antibacterial quinolone derivatives
DE4303846A1 (en) A process for preparing an S-ibuprofen tablet containing
EP0068191A2 (en) Oral forms of dipyridamole
EP1166776B1 (en) Process of preparation of solid oral dosage forms with delayed release
JP2010509289A (en) For oral administration pharmaceutical form of the tyrosine kinase inhibitor
WO2015004245A1 (en) Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
EP0704208A2 (en) Coating and binder compositions for pharmaceutical forms and pharmaceutical forms prepared therewith
WO2008049657A2 (en) Use of (meth)acrylate copolymers in slow-release pharmaceutical forms for reducing the influence of ethanol on active ingredient release
DE10304403A1 (en) A method for preparing an oral dosage form with immediate disintegration and drug release
EP1765303B1 (en) Oral dosage form safeguarded against abuse
DE3841955A1 (en) Synergistic combination of decarboxylase inhibitors and L-dopa pellets

Legal Events

Date Code Title Description
OM8 Search report available as to paragraph 43 lit. 1 sentence 1 patent law
8139 Disposal/non-payment of the annual fee