DE10045295A1

DE10045295A1 - Apparatus for lyophilizing aqueous solutions and suspensions of substances, in particular, medicaments under sterile conditions comprises a drying chamber with a heater and a gas cooled condenser

Info

Publication number: DE10045295A1
Application number: DE2000145295
Authority: DE
Inventors: Richard Sueverkruep; Michael Diestelhorst; Bernd Neff
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2000-09-12
Filing date: 2000-09-12
Publication date: 2002-03-21

Abstract

Apparatus comprises an isolating container (100) including a drying chamber (10) with an inlet (3) for material to be dried and a connection (R) for a vacuum pump. The apparatus also includes a heater (4), a condenser (7) and a condenser cooling unit operating with cryogenic gas.

Description

Die Erfindung betrifft eine Anlage zum Lyophilisieren von wässrigen Lösungen und Suspensionen von Materialien, wie Arzneimitteln, unter sterilen Bedingungen.The invention relates to a plant for the lyophilization of aqueous solutions and suspensions of materials such as drugs under sterile Conditions.

Die Lyophilisation oder Gefriertrocknung ist beispielsweise aus der EP 0 278 039 A, EP 0 343 596 B und WO 97/20181 u. a. bekannt und wird zur schonenden Trocknung und Konservierung von empfindlichen Materialien, wie insbesondere von biologischen bzw. medizinischen oder allgemein . pharmazeutischen Materialien, aber auch von Lebensmitteln, Aromastoffen oder dergleichen verwendet. Bei dieser als Sublimationstrocknung bezeichneten Technik wird das tiefgefrorene Material im Vakuum getrocknet, wobei flüssige Bestandteile wie Wasser ausgefroren und in gefrorenem Zustand verdampft werden. Bei biologischen bzw. medizinischen Materialien ist neben der schonenden Behandlung ein weiteres Erfordernis die Sterilität während des Prozesses.Lyophilization or freeze drying is, for example, from the EP 0 278 039 A, EP 0 343 596 B and WO 97/20181 u. a. known and will for gentle drying and preservation of sensitive materials, such as in particular from biological or medical or general. pharmaceutical materials, but also of food, flavorings or the like is used. With this as sublimation drying technology, the frozen material is dried in a vacuum, with liquid components such as water frozen out and in frozen Condition can be evaporated. For biological or medical materials In addition to gentle treatment, sterility is another requirement during the process.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein wirtschaftliches Verfahren zum Lyophilisieren insbesondere kleinerer Materialmengen auch unter sterilen Bedingungen zu schaffen, bei dem sowohl die Trockenzeit gegenüber üblichen Verfahren verkürzt wird, als auch der Energieaufwand klein gehalten werden kann.The invention has for its object an economical method for Lyophilization, especially of smaller amounts of material, also under sterile conditions To create conditions in which both the dry season compared to usual Process is shortened, and the energy consumption can be kept low can.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe mit einer Anlage gemäß den Merkmalen des Patentanspruches 1 gelöst. Die Erfindung ermöglicht, die Gefriertrocknung von wässrigen Lösungen und Suspensionen unter anderem thermolabiler Stoffe, vorwiegend von Arzneimitteln, schneller, energieeffizienter und einfacher zu gestalten, als dies bisher in der pharmazeutischen Industrie mit der bekannten Technik möglich war. Die erfindungsgemäße Anlage und das mit ihr verbundene Verfahren ermöglichen eine schnelle Gefriertrocknung, wobei niedrige Stückzahlen bis herab zum Inhalt einzelner Gefäße, z. B. für Klinikmuster-fertigung oder Therapieversuche an einzelnen Patienten, in einer kleinen handlichen Anlage rationell lyophilisiert werden können. Bei der bisher üblichen chargenorientierten Gefriertrocknung wird dagegen typischerweise der Inhalt von jeweils mehreren tausend Behältnissen in einer Großanlage gleichzeitig getrocknet. Die Trocknung kleiner Mengen ist damit zwar technisch möglich, aber unter Berücksichtigung der Investitions- und Betriebskosten unwirtschaftlich. Die erfindungsgemäße Technik ist durch Parallelschaltung und sequentielle Be- und Entladung mehrerer bis vieler kleiner einfacher Trocknungseinheiten, z. B. in einem Isolator, der Übergang zu einer quasi-kontinuierlichen Fertigung möglich.According to the invention, this object is achieved with a system according to the features of claim 1 solved. The invention enables freeze drying of aqueous solutions and suspensions, among other things, more thermolabile Substances, primarily from pharmaceuticals, faster, more energy efficient and easier to design than was previously the case in the pharmaceutical industry the known technology was possible. The system according to the invention and the associated processes enable fast freeze drying, whereby small quantities down to the content of individual vessels, e.g. B. for Clinical sample production or therapy attempts on individual patients, in one small handy system can be efficiently lyophilized. With the so far Common batch-oriented freeze drying, on the other hand, is typically the contents of several thousand containers in a large system dried at the same time. The drying of small amounts is indeed technically possible, but taking into account the investment and Operating costs uneconomical. The technique according to the invention is through Parallel connection and sequential loading and unloading of several to many smaller ones simple drying units, e.g. B. in an isolator, the transition to a quasi-continuous production possible.

Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind den kennzeichnenden Merkmalen der Unteransprüche sowie der nachfolgenden Beschreibung einschließlich der erfindungsgemäßen Verfahrenstechnik entnehmbar.Advantageous embodiments of the invention are the characteristic Features of the subclaims and the description below including the process technology according to the invention.

Die Erfindung ermöglicht die rationelle Arbeitsweise durch eine Kombination folgender Maßnahmen:
The invention enables efficient operation by a combination of the following measures:

- Use of modern, highly insulating materials, especially for the Insulating container for the coolant,
- Maximization of the solvent vapor pressure on the frozen dry goods through additional heating, especially quickly adjustable Radiant heating, and targeted temperature control,
- Minimization of the condensate vapor pressure by using cryogenic Gases with a low boiling temperature as a coolant, e.g. B. liquid nitrogen,
- Minimization of the diffusion distance and the diffusion resistance of the Solvent molecules in the steam room by drying in a high vacuum,
- Rapid setting of process conditions by minimizing the Drying room volume,
- Minimization of the thermally inert mass of the capacitor, which is used for Cooled drying and heated for regeneration by defrosting is, while ensuring adequate heat conduction between the coolant and the surface on which the solvent is frozen out.

Die Anlage zeichnet sich unter anderem dadurch aus, daß der Abstand der Oberfläche des Trockengutes innerhalb des Trockenraumes von der Oberfläche der Kondensatoren um nur ein bis zwei Größenordnungen größer ist als die mittlere freie Weglänge der Lösemittelmoleküle im Vakuum. Die Kondensatoren können als Platte oder rohrförmig ausgebildet sein, um einen möglichst kurzen Abstand zum Trockengut zu realisieren.The system is characterized, among other things, by the fact that the distance between the Surface of the dry material within the drying room from the surface the capacitors is only one to two orders of magnitude larger than that mean free path of the solvent molecules in a vacuum. The Capacitors can be designed as a plate or tubular to one distance as short as possible from the dry goods.

Eine effiziente Kühlung des Kondensators und nachfolgende Enteisung wird dadurch ermöglicht, daß der mindestens eine Kondensator an einem metallischen Halter befestigt ist und der Halter direkt mittels des kryogenen Gases kühlbar ist. Hierzu wird beispielsweise vorgeschlagen, daß der Halter einen Aufnahmeraum aufweist, der über ein Steigrohr mit einer in dem Isolierbehälter sich befindlichen Vorratskammer für das kryogene Gas in Verbindung steht und des weiteren der Aufnahmeraum mit einer sich oberhalb des Halters befindlichen Zwischenkühlkammer für das kryogene Gas in Verbindung steht, wobei die Vorratskammer sich oberhalb der Zwischenkühlkammer befindet und aus der Zwischenkühlkammer ein Abgasrohr herausgeführt ist, das mit einem Ventil zum Öffnen und Schließen ausgestattet ist. Efficient cooling of the condenser and subsequent defrosting thereby allowing the at least one capacitor on one metallic holder is attached and the holder directly by means of the cryogenic Gases is coolable. For this purpose, it is proposed, for example, that the holder has a receiving space which via a riser pipe with one in the Insulated container for the cryogenic gas in Connection is established and further the recording room with one above of the holder located intermediate cooling chamber for the cryogenic gas in Connection is established, with the pantry located above the Intermediate cooling chamber is located and out of the intermediate cooling chamber Exhaust pipe is led out with a valve to open and close Is provided.

Die Verwendung von Flüssigstickstoff als Kühlmittel für die Gefriertrocknung ist an sich bekannt und wird bei neuen Anlagen auch in geringem Umfang angewendet. Auch hochvakuumfähige Gefriertrockner werden angeboten. Diese Option wird aber in der Praxis kaum genutzt, weil ein gewisser Restgasdruck beim Stand der Technik erforderlich ist, um die Unterkühlung des Trockengutes durch einen ausreichenden konvektiven Wärmeübergang zu verhindern. Erst mit der erfindungsgemäßen Anlage gelingt es, die wirtschaftliche effiziente Lyophilisierung zu erreichen. Die erfindungsgemäße Anlage ist für pharmazeutische Lyophilisate mit aseptischen Herstellungs bedingungen ausrüstbar und betreibbar.The use of liquid nitrogen as a coolant for freeze drying is known per se and is also used to a small extent in new systems applied. High vacuum freeze dryers are also available. However, this option is rarely used in practice because of a certain Residual gas pressure in the prior art is required to subcool of the dry material through sufficient convective heat transfer prevent. It is only with the system according to the invention that the achieve economically efficient lyophilization. The invention Plant is for pharmaceutical lyophilisates with aseptic manufacturing conditions can be equipped and operated.

Die erfindungsgemäße Anlage und die erfindungsgemäße Technik werden nachfolgend an einer schematischen Darstellung einer Anlage näher erläutert. Es zeigen:The system according to the invention and the technology according to the invention explained in more detail below with a schematic representation of a system. Show it:

Fig. 1 einen Längsschnitt durch eine Anlage zum Gefriertrocknen von kleinen Materialmengen, Fig. 1 shows a longitudinal section through a plant for freeze-drying of small quantities of material,

Fig. 2 den Schnitt AA nach Fig. 1, Fig. 2 shows the section AA of Fig. 1,

Fig. 3 den Schnitt BB nach Fig. 1. Fig. 3 shows the section BB of FIG. 1.

Die Anlage 1 gemäß Fig. 1 umfaßt einen Isolierbehälter 100 aus einem hochisolierenden Material, beispielsweise einem geeigneten Schaumstoff. Der Behälter 100 ist unterseitig mit einem Bodenteil 101 verschlossen und weist im unteren Bereich einen sich horizontal erstreckenden rohrförmigen Trockenraum 10 innerhalb eines Isoliermantels 102 auf. Der Trockenraum 10 ist an einer Seite R aus dem Isolierbehälter 100 herausgeführt und weist hier Anschlüsse sowohl für eine Vakuumpumpe als auch für eine Inertgasleitung auf. Auf der gegenüberliegenden Seite befindet sich der Anschluß für das Einführen des Trockengutes in die Trockenkammer 10. In dem Ausführungsbeispiel ist hierfür ein Anschlußstutzen 11 an die Durchgangsöffnung 3 der Trockenkammer angedockt und das Trockengut ist mittels des Trägers 20, der an einem Trägerstopfen 2 sitzt, in die Trockenkammer 10 einführbar. In dem Bereich, in dem die Trägerplatte 20 mit dem Trockengut sich innerhalb der Trockenkammer 10 befindet, ist diesem eine Heizung 4, beispielsweise Infrarotheizung oder Mikrowellenstrahlung zugeordnet, die mittels eines Strahlungsschildes 5 nach außen abgeschirmt in einem Gehäuse 40 untergebracht ist und vakuumdicht im Bereich der Öffnung 111 an den Trockenraum 10 angeschlossen ist. Der Isolierbehälter 100 nimmt die Kühleinrichtung, bestehend aus Kondensatorhalter 13, Steigrohr 8 und Kondensator 7 auf. Oberhalb der Ummantelung 102 für den Trockenraum ist eine Zwischenkühlkammer 12 ausgebildet. Der Kondensator 7, beispielsweise zwei Kondensatorplatten, sind an einem Kondensatorhalter 13 aus einem gut wärmeleitenden Metall wie Kupfer befestigt und ragen in den Trockenraum 10. Der Halter 13 für die Kondensatorplatten hingegen ist oberhalb des Trockenraumes in der Ummantelung 102 desselben gehaltert und weist einen zentralen Aufnahmeraum 13a auf, mit dem er direkt in Verbindung mit der oberhalb desselben angeordneten Zwischenkühlkammer 12 steht. Die Zwischenkühlkammer 12 wird seitlich durch Isolierwände 104 und oberhalb mittels des Isolierdeckels 103 abgedeckt und begrenzt. Oberhalb des Isolierdeckels 103 erstreckt sich innerhalb des Isolierbehälters 100 die Vorratskammer 9 für das Kühlmittel, nämlich ein Flüssiggas. Von der Vorratskammer 9 führt ein Steigrohr 8 abgedichtet bis in den Aufnahmeraum 13a des Halters 13 für den Kondensator. Aus der Zwischenkühlkammer 12 geht ein Abgasrohr 60 bis in den oberen Bereich der Vorratskammer 9 und ist am Ende mittels eines Ventils öffen- und verschließbar.The plant 1 of FIG. 1 comprises an insulated container 100 of a highly insulating material such as a suitable foam. The container 100 is closed on the underside by a base part 101 and has a horizontally extending tubular drying chamber 10 within an insulating jacket 102 in the lower region. The drying chamber 10 is led out of the insulating container 100 on one side R and here has connections both for a vacuum pump and for an inert gas line. The connection for introducing the dry material into the drying chamber 10 is located on the opposite side. In the exemplary embodiment, a connecting piece 11 is docked to the through opening 3 of the drying chamber for this purpose, and the drying material can be introduced into the drying chamber 10 by means of the carrier 20 , which is seated on a carrier plug 2 . In the area in which the carrier plate 20 with the dry material is located within the drying chamber 10 , this is assigned a heater 4 , for example infrared heating or microwave radiation, which is shielded from the outside in a housing 40 by means of a radiation shield 5 and is vacuum-tight in the area of Opening 111 is connected to the drying room 10 . The insulating container 100 accommodates the cooling device, consisting of the condenser holder 13 , riser pipe 8 and condenser 7 . An intermediate cooling chamber 12 is formed above the casing 102 for the drying room. The capacitor 7 , for example two capacitor plates, are fastened to a capacitor holder 13 made of a good heat-conducting metal such as copper and protrude into the drying chamber 10 . The holder 13 for the capacitor plates, on the other hand, is held above the drying space in the casing 102 thereof and has a central receiving space 13 a, with which it is directly connected to the intermediate cooling chamber 12 arranged above it. The intermediate cooling chamber 12 is laterally covered and delimited by insulating walls 104 and above by means of the insulating cover 103 . Above the insulating cover 103 , the storage chamber 9 for the coolant, namely a liquid gas, extends within the insulating container 100 . From the storage chamber 9 a riser pipe 8 leads sealed into the receiving space 13 a of the holder 13 for the capacitor. An exhaust pipe 60 extends from the intermediate cooling chamber 12 into the upper region of the storage chamber 9 and can be opened and closed at the end by means of a valve.

Die Arbeitsweise der Anlage ist wie folgt. Die Trocknung des Trockengutes erfolgt in dem kleinvolumigen, vorzugsweise rohrförmigen Trockenraum 10, in den das Trockengut mittels der Trägerplatte 20 eingeführt wird. Die Trägerplatte 20 sitzt an einem Trägerstopfen 2, der vakuumdicht 30 an den Isolierbehälter bzw. den Anschlußstutzen 11 angedockt wird. Das Trockengut kann vor oder nach dem Einführen in den Trockenraum 10 eingefroren werden. Im letzteren Fall kann der Einfriervorgang bei geeigneten Trockengütern dadurch unterstützt werden, daß ein Teil des Lösemittels der wässrigen Lösung oder Suspension verdampft, wenn der Trockenraum 10 evakuiert wird. Dabei wird die Verdampfungswärme dem Trockengut entzogen, das sich bis unter die eutektische Temperatur abkühlen kann.The system works as follows. The drying of the drying material takes place in the small-volume, preferably tubular drying space 10 , into which the drying material is introduced by means of the carrier plate 20 . The carrier plate 20 is seated on a carrier plug 2 which is vacuum-tightly docked 30 on the insulating container or the connecting piece 11 . The dry material can be frozen before or after being introduced into the drying room 10 . In the latter case, the freezing process can be supported with suitable dry goods in that a part of the solvent of the aqueous solution or suspension evaporates when the drying chamber 10 is evacuated. The heat of vaporization is extracted from the dry material, which can cool down to below the eutectic temperature.

Die Trocknung selbst erfolgt im Hochvakuum typischerweise bei Dampfdrücken unter 0,05 mbar, die an die Trockenkammer 10 über die Anschlußseite R erzeugt werden. Die Kondensatorflächen 7 werden mittels des kryogenen Gases, das sich in der Zwischenkühlkammer 12 befindet und das den Halter 13 kühlt, gekühlt und das Lösemittel wird aus der Gasphase auf den gekühlten Kondensatorflächen niedergeschlagen. Bevorzugt befinden diese sich so nahe am Trockengut, daß die mittlere freie Weglänge der Lösemittelmoleküle im Vakuum typischerweise um ein bis zwei Größenordnungen kleiner ist als der Abstand der Oberfläche des Trockengutes von der Kondensatorfläche. Die Sublimationsenergie wird dem gefrorenen Trockengut durch Infrarot- oder Mikrowellenstrahlung wieder zugeführt, die so dosiert wird, daß die Trockenguttemperatur während der Primärtrocknung, d. h. solange noch freies Wasser vorhanden ist, möglichst hoch gehalten wird und nur so weit unterhalb der eutektischen Temperatur bleibt, wie es für die Sicherheit des Prozesses erforderlich ist. Die Temperatur im Trockengut kann bei Bedarf, z. B. während der Prozeßentwicklung und -validierung, durch darin eingebrachte nicht näher dargestellte Wärmefühler fortlaufend gemessen oder auch berührungsfrei durch externe Strahlungssensoren verfolgt werden. Bei der Sekundärtrocknung kann adsorbiertes oder gebundenes Restwasser dadurch entfernt werden, daß das Trockengut so weit erwärmt wird, wie das ohne das Risiko unerwünschter Veränderungen möglich ist.The drying itself is carried out in a high vacuum, typically at steam pressures below 0.05 mbar, which are generated at the drying chamber 10 via the connection side R. The condenser surfaces 7 are cooled by means of the cryogenic gas which is located in the intermediate cooling chamber 12 and which cools the holder 13 , and the solvent is deposited on the cooled condenser surfaces from the gas phase. These are preferably so close to the dry material that the mean free path of the solvent molecules in the vacuum is typically one to two orders of magnitude smaller than the distance of the surface of the dry material from the condenser surface. The sublimation energy is returned to the frozen dry material by infrared or microwave radiation, which is metered in such a way that the dry material temperature is kept as high as possible during primary drying, ie as long as free water is still available, and only remains as far below the eutectic temperature as it is is required for process security. The temperature in the dry material can, if necessary, e.g. B. during process development and validation, continuously measured by heat sensors incorporated therein, not shown, or tracked without contact by external radiation sensors. In secondary drying, adsorbed or bound residual water can be removed by heating the dry material as much as is possible without the risk of undesired changes.

Nach Abschluß des Trocknungsvorgangs wird der Trockenraum 10 von der Rückseite R her mit einem leichten Überdruck eines trockenen Inertgases beaufschlagt, das ihn nach der Öffnung durchströmt, so daß das Trockengut nach vorn, Seite 3, entnommen werden kann, ohne daß die Kondensatorfläche 7 durch atmosphärische Feuchtigkeit vereist. After completion of the drying process, the drying chamber 10 is subjected to a slight excess pressure of a dry inert gas from the rear R, which flows through it after the opening, so that the dry material can be removed to the front, page 3 , without the condenser surface 7 being affected by atmospheric Icy moisture.

Bevor die Trocknungsleistung dadurch abnimmt, daß die Isolierwirkung der sich auf den Kondensatoren, d. h. der Kühlfläche niedergeschlagenen Kondensatschicht signifikant wird, wird der Kontakt zwischen dem Kondensator und der Kühlflüssigkeit unterbrochen. Dazu wird das Ventil 6 des Abgassteigrohres 8 geschlossen. Das Gas, das an dem Teil des Kondensators verdampft, der in den Zwischenkühlraum 12 hineinragt, verdrängt die darin befindliche Flüssigkeit durch das Steigrohr 8 in den Vorratsbehälter 9. Dadurch wird der Wärmeübergang von der Kühlflüssigkeit zum Kondensator stark verringert. Dann kann bei offenem Trockenraum das gefrorene Lösemittel durch einen Wärmegasstrom von der Oberfläche der Kondensatoren verdampft werden, wobei der Kühlmittelverlust minimal ist. Wird anschließend das Ventil 6 geöffnet, so strömt das flüssige Gas aus der Vorratskammer 9 durch das Steigrohr 8 in die Zwischenkühlkammer 12 zurück, der Kondensator 7 wird über den Halter 13 wieder auf Arbeitstemperatur abgekühlt und nach kurzer Zeit ist der Trockenraum wieder betriebsbereit.Before the drying performance decreases because the insulating effect of the condensate layer deposited on the condensers, ie the cooling surface, becomes significant, the contact between the condenser and the cooling liquid is interrupted. For this purpose, the valve 6 of the exhaust pipe 8 is closed. The gas which evaporates at the part of the condenser which projects into the intermediate cooling space 12 displaces the liquid therein through the riser pipe 8 into the storage container 9 . This greatly reduces the heat transfer from the coolant to the condenser. Then, with the drying room open, the frozen solvent can be evaporated from the surface of the condensers by a stream of heat gas, the loss of coolant being minimal. If the valve 6 is then opened, the liquid gas flows from the storage chamber 9 through the riser pipe 8 back into the intermediate cooling chamber 12 , the condenser 7 is cooled down again to the working temperature via the holder 13 and after a short time the drying room is ready for operation again.

Claims

1. Plant for the lyophilization of aqueous solutions and suspensions of materials under sterile conditions, such as pharmaceuticals, with an insulating container ( 100 ) comprising a drying room ( 10 ) with an entrance ( 3 ) for the dry material and a further opening (R) for the connection a vacuum pump and an inert gas and a heater (4) for itself arranged within the drying chamber (10) to be dried located and in the drying chamber (10) at least one capacitor (7) and an operating with a cryogenic gas cooling means for the condenser (7) ,

2. Plant according to claim 1, characterized in that the distance of the Surface of the dry material within the drying room from the Surface of the capacitor by at most one to two orders of magnitude. is greater than the mean free path of the solvent molecules in the Vacuum.

3. Plant according to one of claims 1 or 2, characterized in that the at least one capacitor ( 7 ) is attached to a metallic holder ( 13 ) and the holder ( 13 ) can be cooled directly by means of the cryogenic gas.

4. Plant according to one of claims 1 to 3, characterized in that the holder ( 13 ) has a receiving space ( 13 a) which via a riser pipe ( 8 ) with a storage chamber ( 9 ) located in the insulating container ( 100 ) for the cryogenic gas is connected and the receiving space ( 13 a) of the holder ( 13 ) is further connected to an intermediate cooling chamber ( 12 ) for the cryogenic gas located above the holder ( 13 ) and an exhaust pipe from the intermediate cooling chamber ( 12 ) ( 60 ) is led out, which is equipped with a valve ( 6 ) for opening and closing.