DE1001984B

DE1001984B - Process for the preparation of tetracycline and chlorotetracycline complex salts

Info

Publication number: DE1001984B
Application number: DEP13623A
Authority: DE
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1954-02-25
Filing date: 1955-02-23
Publication date: 1957-02-07

Description

Verfahren zur Herstellung von Tetracyclin- und Chlortetracyclinkomplexsalzen Die Erfindung betrifft die Herstellung von Tetracyclin- und Chlortetracyclinkomplexsalzen aus verdünnten, wäßrigen Rohlösungen. Die Grundkörper können durch die Formel dargestellt werden, in der Y = Chlor oder Wasserstoff bedeutet.Process for the preparation of tetracycline and chlorotetracycline complex salts The invention relates to the preparation of tetracycline and chlorotetracycline complex salts from dilute, aqueous crude solutions. The basic body can be given by the formula are represented in which Y = chlorine or hydrogen.

Tetracyclin kann nach wenigstens zwei verschiedenen Verfahren hergestellt werden, und zwar einmal dadurch, daß Chlortetracyclin unter Entfernung des Chlors katalytisch reduziert wird, oder durch Züchten bestimmter Mikroorganismen unter aeroben Bedingungen in geeigneten Nährlösungen. Chlortetracyclin wird gleichfalls durch Gärung hergestellt. Es ist oft erforderlich, die Antibiotika aus verdünnten, verunreinigten wäßrigen Lösungen zu gewinnen, insbesondere, wenn diese durch Gärung erhalten wurden.Tetracycline can be made by at least two different methods once by taking chlorotetracycline with removal of the chlorine is reduced catalytically, or by growing certain microorganisms under aerobic conditions in suitable nutrient solutions. Chlortetracycline is also used produced by fermentation. It is often necessary to take the antibiotics from dilute, to gain contaminated aqueous solutions, especially if they are obtained by fermentation were obtained.

Erfindungsgemäß werden die Antibiotika aus ihren verdünnten wäßrigen Lösungen durch bestimmte mehrwertige Metallionen als Komplexsalze ausgefällt. Die Antibiotika bilden zwar bereits mit verschiedenen zwei- und dreiwertigen Metallionen einfache Metallsalze von begrenzter Löslichkeit. Ist jedoch in einer wäßrigen Lösung von Tetracyclin oder Chlortetracyclin mehr ,als eines bestimmter mehrwertiger Metallionen vorhanden, dann entstehen Metallkomplexverbindungen mit zwei oder mehr Metallen, die besonders wenig wasserlöslich sind. Die genannten Antibiotika können also auf diese Weise praktisch vollständig aus ihren verdünnten wäßrigen Lösungen ausgefällt werden.According to the invention, the antibiotics from their dilute aqueous Solutions precipitated by certain polyvalent metal ions as complex salts. the Antibiotics already form with various bivalent and trivalent metal ions simple metal salts of limited solubility. However, it is in an aqueous solution of tetracycline or chlortetracycline more than any particular polyvalent metal ion present, then metal complex compounds are formed with two or more metals, which are particularly sparingly soluble in water. The antibiotics mentioned can so on in this way practically completely precipitated from their dilute aqueous solutions will.

Die Metallkomplexsalze enthalten wenigstens zwei der Metalle Barium, Strontium, Calcium, Magnesium, Zink, Beryllium, Cadmium und Quecksilber. Die Ausfällung aus der wäßrigen Lösung wird bei einem pl,-Wert zwischen etwa 7 bis etwa 10,5 durchgeführt. Die Metallionen können der Lösung in Form von wasserlöslichen Salzen zugegeben werden. Im allgemeinen sind die Halogenide (Chloride, Bromide), wie auch Nitrate recht brauchbar. Oft ist es vorteilhaft, die Salze bei einem sauren pH Wert zuzugeben und dann den p11-Wert des Gemisches so zu erhöhen, daß das Antibiotikum in Form der festen Komplexverbindungen ausfällt. Obwohl sich diese Komplexverbinriiina,-n ip narh rlpr Art rlar in ihnan ünthnlt,-n,-n Ntetallinnen in der Löslichkeit etwas unterscheiden, besitzen sie doch alle eine Wasserlöslichkeit unterhalb von etwa 100 y je ml.The metal complex salts contain at least two of the metals barium, Strontium, calcium, magnesium, zinc, beryllium, cadmium and mercury. The precipitation from the aqueous solution is carried out at a pI value between about 7 to about 10.5. The metal ions can be added to the solution in the form of water-soluble salts. In general, the halides (chlorides, bromides), as well as nitrates, are quite useful. It is often advantageous to add the salts when the pH is acidic and then add the Increase the p11 value of the mixture so that the antibiotic is in the form of the solid complex compounds fails. Although this complex connection, -n ip narh rlpr type rlar in him They do not differ somewhat in solubility, they possess but all have a water solubility below about 100 y per ml.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine verdünnte wäßrige Lösung des Antibiotikums mit den erforderlichen wasserlöslichen Verbindungen mehrwertiger Metalle, z. B. mit wenigstens etwa einem Äquivalent Calciumchlorid und Bariumchlorid behandelt, wobei die Lösung auf einen pH-Wert von etwa 7 bis etwa 10,5, entweder vor oder vorzugsweise nach Zugabe der Metallverbindungen, eingestellt und dabei vorzugsweise gerührt wird, um die Vollständigkeit der Reaktion und gleichmäßige Verteilung der Reaktionspartner zu gewährleisten. Nach weiterer kurzer Rührzeit wird die Fällung abfiltriert oder zentrifugiert. Es ist oft erwünscht, eine Filtrierhilfe, z. B. Diatomeenerde, vor der Filtration zuzugeben. Das abfiltrierte Produkt kann getrocknet werden und ist dann für gewisse Zwecke unmittelbar zu verwenden. Wenn die verwendeten mehrwertigen Metallionen verhältnismäßig wenig toxisch sind (z. B. Calciumchlorid), so kann das Präparat direkt als ein oral zu verabreichendes therapeutisches Mittel verwendet werden. Das Produkt kann aber auch als Wachstumsanregungsmittel für Pflanzen und Tiere verwendet werden.When carrying out the method according to the invention, a diluted aqueous solution of the antibiotic with the required water-soluble compounds polyvalent metals, e.g. B. with at least about one equivalent of calcium chloride and barium chloride treated, the solution to a pH of about 7 to about 10.5, either before or preferably after adding the metal compounds and preferably stirring is carried out in order to ensure the reaction is complete and uniform Ensure distribution of the reactants. After a further short stirring time the precipitate is filtered off or centrifuged. It is often desirable to use a filter aid z. B. diatomaceous earth to add before filtration. The filtered product can can be dried and can then be used immediately for certain purposes. if the polyvalent metal ions used are relatively less toxic (e.g. B. calcium chloride), the preparation can be administered directly as an orally therapeutic agent can be used. The product can also be used as a growth stimulant be used for plants and animals.

Bei der Herstellung der Ausgangsgärlösungen von Tetracvclin und Chlortetracyclin kann schon eine bestimmte Menge des Antibiotikums ausfallen. Dies ist in erster Linie auf das Vorhandensein von gewissen mehrwertigen Metallionen, insbesondere Calcium und Magnesium, in den verwendeten Gärlösungen zurückzuführen. Die Menge des ausgefällten Antibiotikums hängt von dem Mengenverhältnis der in den Gärlösungen vorhandenen mehrwertigen Metalle und von der Art dieser Metalle ab. Gewisse als Bestandteil der Gärlösungen verwendete Rohstoffe enthalten bestimmte Mengen solcher Metalle, wie Calcium und Magnesium. Gewöhnlich sind diese mehrwertigen Metallionen jedoch nicht in genügender Menge vorhanden, um die vollständige Ausfällung des Antibiotikums nach der Zugäbe von Alkali zu der antibiotischen Lösung zu gewährleisten. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Antibiotika aus ihren unreinen, verdünnten, wäßrigen Lösungen durch vorsichtige Zugabe genügender Mengen zwei- oder mehrwertiger Metallionen und durch Einstellen eines pH-Wertes von etwa % bis etwa 10,5 praktisch vollständig ausgefällt.In the production of the initial fermentation solutions of tetracycline and chlortetracycline a certain amount of the antibiotic can already be lost. This is in primarily due to the presence of certain polyvalent metal ions, in particular Calcium and magnesium, attributed to the fermentation solutions used. The amount of the precipitated antibiotic depends on the proportion of the amount in the fermentation solutions polyvalent metals present and the nature of these metals. Certain as Raw materials used as part of the fermentation solutions contain certain amounts of such Metals such as calcium and magnesium. Usually these are polyvalent metal ions but not present in sufficient quantity to completely precipitate the antibiotic after the additions of alkali to the antibiotic solution. After this Method according to the invention, the antibiotics from their impure, dilute, aqueous solutions by carefully adding sufficient amounts of bivalent or polyvalent ones Metal ions and by adjusting a pH of about% to about 10.5 practical completely failed.

Obwohl im vorliegenden Verfahren äquimolekulare Mengenverhältnisse der beiden verschiedenen mehrwertigen :Metallionen angewendet werden können, ist dieses Mengenverhältnis der Metalle jedoch nicht immer günstig, um eine vollständige Fällung der Antibiotikakomplexsalze zu erhalten. Es ist jedoch verhältnismäßig leicht, für jede einzelne unreine wäßrige Tetracyclin- oder Chlortetracyclinlösung die günstigsten Metallionen und Mengenverhältnisse ausfindig zu machen. Dies hängt natürlich z. B. von der Art der in der Lösung vorhandenen Verunreinigungen ab. Um das geeignete Fällungsmittel für die jeweilig vorliegende antibiotische Lösung festzustellen, können Teile der wäßrigen Lösung mit einem bestimmten Volumen von Normallösungen von Verbindungen verschiedener mehrwertiger Metalle behandelt werden. Wie oben erwähnt, sind bestimmte zweiwertige ML-talle für das erfindungsgemäße Verfahren besonders brauchbar. Diese gehören zur 11. Gruppe des Periodischen Systems. Die Metallkomplexverbindungen eignen sich als Bakterizide, als Wachstumsanregungsmittel für Pflanzen und, sofern Metalle von geringer Toxizität verwendet werden, als therapeutische Mittel und Wachstumsanregungsmittel für Tiere. Aus den erfindungsgemäß hergestellten Komplexsalzen können auch durch Ansäuern die entsprechenden reinen Tetracyclin bzw. Chlortetracyclinsalze hergestellt werden.Although equimolecular quantitative ratios of the two different polyvalent metal ions can be used in the present process, this quantitative ratio of the metals is not always favorable in order to obtain complete precipitation of the antibiotic complex salts. However, it is relatively easy to find the most favorable metal ions and proportions for each individual impure aqueous tetracycline or chlorotetracycline solution. Of course, this depends e.g. B. on the nature of the impurities present in the solution. In order to determine the suitable precipitant for the particular antibiotic solution present, parts of the aqueous solution can be treated with a certain volume of normal solutions of compounds of different polyvalent metals. As noted above, certain divalent ML metals are particularly useful in the process of the invention. These belong to the 11th group of the periodic table. The metal complex compounds are useful as bactericides, as growth stimulants for plants and, if metals of low toxicity are used, as therapeutic agents and growth stimulants for animals. The corresponding pure tetracycline or chlorotetracycline salts can also be prepared from the complex salts prepared according to the invention by acidification.

Bei der Durchführung des Verfahrens hat sich gezeigt, daß die zur Ausfällung des Antibiotikums erforderliche Menge an Metallionen, je nach der Vorbehandlung der Gärlösung etwas schwankt. Im allgemeinen werden zur Klärung der Lösung während des Abfiltrierens des Mycels Säuren verwendet. Es wurde gefunden, daß, wenn Schwefelsäure hierfür verwendet wird, beträchtliche Mengen von Metallionen, die wasserunlösliche Sulfate bilden, verwendet werden müssen, um die überschüssige Schwefelsäure zu entfernen, bevor die Metalle anfangen, das Antibiotikum auszufällen. Salzsäure erwies sich als besonders geeignet zum Ansäuern der Gärlösung vor dem Abfiltrieren des Mycels. Da die meisten der obenerwähnten Metalle verhältnismäßig wasserlösliche Hydrochloride bilden, werden keine überschüssigen Metallionen benötigt.In carrying out the process it has been shown that the for Precipitation of the antibiotic required amount of metal ions, depending on the pretreatment the fermentation solution fluctuates somewhat. Generally used to clarify the solution during Acids are used to filter off the mycelium. It has been found that when sulfuric acid used for this purpose considerable amounts of metal ions, which are water-insoluble Form sulphates, must be used to remove the excess sulfuric acid, before the metals start precipitating the antibiotic. Hydrochloric acid turned out as particularly suitable for acidifying the fermentation solution before filtering off the mycelium. As most of the metals mentioned above are relatively water-soluble hydrochlorides no excess metal ions are required.

Zur Ausfällung des Tetracyclins bzw. Chlortetracyclins ist besonders ein Gemisch eines wasserlöslichen Magnesium- und Bariumsalzes im Mengenverhältnis von 1:2 geeignet. Das Mengenverhältnis der in der gebildeten Komplexverbindung vorhandenen Metallionen zum Antibiotikum ist nicht feststehend, sondern hängt sowohl von der Menge der verwendeten Metallionen als auch von dem Metallionengehalt der ursprünglichen antibiotischen Lösung und dem p$ Wert bei der Fällung ab. Die Komplexverbindungen werden durch Zugabe von zwei bestimmten Metallionen, z. B. Barium und Magnesium, und außerdem mit Hilfe der in der Gärlösung ursprünglich noch vorhandenen anderen mehrwertigen Metallen hergestellt. Es wurde gefunden, daß der durch Behandlung der reinen wäßrigen Lösung eines der Antibiotika mit einem Gemisch aus löslichen Barium- und Magnesiumsalzen erhaltene Niederschlag bei Anwendung der zur Erzielung einer quantitativen Ausfällung des Antibiotikums erforderlichen Mindestmenge die folgenden Mengenverhältnisse der einzelnen Bestandteile aufweist: 4 Teile Tetracyclin bzw. Chlortetracyclin, 2 Teile Magnesium und 1 Teil Barium bei einem p11-Wert von etwa 9. Diese Zahlenangaben beziehen sich nur auf reine Lösungen. Werden unreine Lösungen oder andere Konzentrationen verwendet, dann ist zur vollständigen Ausfällung des Antibiotikums ein anderes Mengenverhältnis der Metalle erforderlich.For the precipitation of the tetracycline or chlortetracycline is special a mixture of a water-soluble magnesium and barium salt in proportion of 1: 2 suitable. The quantitative ratio of those present in the complex compound formed Metal ions to the antibiotic is not fixed, but depends on both the Amount of metal ions used as well as the metal ion content of the original antibiotic solution and the p $ value during the precipitation. The complex compounds are obtained by adding two specific metal ions, e.g. B. barium and magnesium, and also with the help of the others originally still present in the fermentation solution polyvalent metals. It has been found that by treating the pure aqueous solution of one of the antibiotics with a mixture of soluble barium and magnesium salts obtained when using the to obtain a quantitative precipitation of the antibiotic required the following minimum amount The proportions of the individual components are as follows: 4 parts of tetracycline or Chlortetracycline, 2 parts magnesium and 1 part barium with a p11 value of about 9. These figures only relate to pure solutions. Become impure solutions or other concentrations are used, the complete precipitation of the Antibiotic requires a different proportion of the metals.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Komplexverbindungen, von Tetracyclin oder Chlortetracyclin können auch mehr als nur zwei mehrwertige Metallionen enthalten, es können z. B. auch drei- oder mehrere mehrwertige Metallionen bei der Bildung solcher Fällungen beteiligt sein. Auch kann die Zusammensetzung der Metallkomplexverbindungen des Tetracyclins bzw. Chlortetracyclins dadurch geändert werden, daß man die festen Niederschläge mit einer Lösung anderer mchr-,vertiger Metallionen in Berührung bringt. Die Zugabe von mehr als zwei wasserlöslichen Salzen kann die Ausfällung einer beträchtlichen Menge einer Komplexverbindung des Antibiotikums mit den zwei Metallen, die das am wenigsten lösliche Komplexsalz bilden, zur Folge haben. Im allgemeinen werden jedoch auch einige der anderen vorhandenen Metallionen zusammen mit dem Antibiotikum ausgefällt, wenn auch in geringeren Mengen.The complex compounds which can be prepared according to the invention, of tetracycline or chlortetracycline can contain more than just two polyvalent metal ions, it can e.g. B. also trivalent or more polyvalent metal ions in the formation be involved in such precipitations. The composition of the metal complex compounds can also be of the tetracycline or chlortetracycline can be changed by changing the solid Brings precipitates into contact with a solution of other heavy metal ions. The addition of more than two water-soluble salts can cause a considerable precipitate Amount of a complex compound of the antibiotic with the two metals that make up the am Form very few soluble complex salts. In general, however also precipitated some of the other metal ions present along with the antibiotic, albeit in smaller quantities.

In einigen Fällen liegen die Antibiotika als Gemische von zwei oder mehreren Antibiotika vor, z. B. erzeugt das Wachstum gewisser Mikroorganismen Gemische von Chlortetracyclin und Tetracyclin. Solche Gemische können gleichfalls nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gefällt werden. Die Antibiotika fallen bisweilen nicht im selben Mengenverhältnis aus, indem sie in der Lösung vorhanden sind, da die Löslichkeitsverhältnisse bei den Komplexverbindungen der verschiedenen Antibiotika nicht die gleichen wie bei den freien Antibiotika sind. Die Fällungsgemische können genauso wie die einheitlichen Antibiotikakomplexsalze in die gemischten freien amphoteren Antibiotika oder deren Salze umgewandelt werden. Die Gemische können genauso wie die einheitlichen Tetracyclin- oder Chlortetracyclinverbindungen verwendet werden. Sie können aber auch getrennt werden.In some cases the antibiotics are available as mixtures of two or more several antibiotics, e.g. B. the growth of certain microorganisms creates mixtures of chlortetracycline and tetracycline. Such mixtures can also after Process according to the invention are precipitated. The antibiotics sometimes don't fall in the same quantitative ratio in that they are present in the solution as the solubility ratios the complex compounds of the various antibiotics are not the same as are with the free antibiotics. The precipitation mixtures can just like the uniform Antibiotic complex salts into the mixed free amphoteric antibiotics or their Salts are converted. The mixtures can be used just like the uniform tetracycline or chlortetracycline compounds can be used. But you can also separately will.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to illustrate the invention.

Beispiel 1 Durch dreitägige Bebrütung eines Nährmediums aus Sojabohnenmehl, Natriumnitrat und Wasser bei 28° mit einem Tetracyclin bildenden Stamm von Streptomyces »ATTCC 11652« wurde eine Tetracyclingärlösung unter submersen Bedingungen, hergestellt. Nach beendeter Gärung wurde die Nährlösung mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt und filtriert. 1 1 der filtrierten Nährlösung wurde mit 42,4m1 einer durch Auflösen von 342g Bariumchloriddihydrat und 45,6 g Magnesiumchloridhexahydrat in 950 g Wasser hergestellten Lösung behandelt. Das Gemisch wurde gerührt und mit verdünnter Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt. Das Rühren wurde noch etwa 1/2 Stunde fortgesetzt und die Fällung dann unter Verwendung einer kleinen Menge von Diatomeenerde filtriert. Die Untersuchung des Filtrats zeigte, daß es etwa 90°/o der antibiotischen Wirksamkeit verloren hatte. Der feuchte Filterkuchen wurde in möglichst wenig Wasser suspendiert und mit 50o/oiger Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt. Das Gemisch wurde kurze Zeit gerührt und dann filtriert. Der feuchte Filterkuchen wurde erneut in möglichst wenig Wasser suspendiert, mit 50o/oiger Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt und erneut filtriert. Die beiden Filtrate wurden vereinigt und auf einen pH-Wert von 7 gebracht. Aus der Lösung schied sich reines amphoteres Tetracyclin in Form eines feinverteilten hellfarbigen festen Stoffes ab. Dieser wurde unter Zugabe einer kleinen Menge Diatomeenerde abfiltriert und erwies sich als biologisch hochwirksam. Kristallines Tetracyclin wurde dadurch erhalten, daß das amphotere Antibiotikum in einer konzentrierten wäßrigen Lösung von Calciumchlorid gelöst, die Lösung filtriert und mit konzentrierter Salzsäure versetzt wurde. Hierbei schied sich kristallines Tetracyclinhydrochlorid aus.Example 1 By incubating a nutrient medium made from soybean meal for three days, Sodium nitrate and water at 28 ° with a tetracycline producing strain of Streptomyces "ATTCC 11652" a tetracycline fermentation solution was prepared under submerged conditions. After fermentation was complete, the nutrient solution was brought to a pH of 2.5 with hydrochloric acid adjusted and filtered. 1 1 of the filtered nutrient solution was with 42.4m1 one by dissolving 342g of barium chloride dihydrate and 45.6 grams of magnesium chloride hexahydrate treated in 950 g of water prepared solution. The mixture was stirred and with diluted sodium hydroxide solution adjusted to a pH value of 8.5. The stirring was continued for about 1/2 hour and then the precipitation using a small amount of diatomaceous earth filtered. Examination of the filtrate showed that it had lost about 90% of its antibiotic activity. The moist filter cake was suspended in as little water as possible and with 50% sulfuric acid adjusted to a pH of 1.5. The mixture was stirred for a short time and then filtered. The moist filter cake was resuspended in as little water as possible, adjusted to a pH of 1.5 with 50% sulfuric acid and filtered again. The two filtrates were combined and brought to a pH of 7. From the Solution separated pure amphoteric tetracycline in the form of a finely divided light-colored solid material. This was filtered off with the addition of a small amount of diatomaceous earth and proved to be highly effective biologically. Crystalline tetracycline was thereby produced obtained that the amphoteric antibiotic in a concentrated aqueous solution dissolved by calcium chloride, the solution filtered and treated with concentrated hydrochloric acid was moved. Crystalline tetracycline hydrochloride separated out.

Beispiel 2 Durch Beimpfen einer Nährlösung aus Maisquellwasser, Rohrzucker und verschiedenen, bei der Züchtung derartiger Organismen gewöhnlich verwendeter Salze unter submersen aeroben Bedingungen mit einem Chlortetracyclin bildenden Stamm von Streptomyces aureofaciens wurde eine Chlortetracyclingärlösung hergestellt. Die Gewinnung des Chlortetracyclins aus dieser Lösung erfolgte wie im Beispiel 1.Example 2 By inoculating a nutrient solution of corn steep water, cane sugar and various more commonly used in the cultivation of such organisms Salts under submerged aerobic conditions with a chlortetracycline producing strain a chlorotetracycline fermentation solution was prepared from Streptomyces aureofaciens. The chlorotetracycline was obtained from this solution as in Example 1.

Beispiel 3 Aus Sojabohnenmehl, Caseinhydrolysat, Zuckerrübenmelasse, Maisquellwasser und Leitungswasser wurde eine Nährlösung hergestellt. Diese Lösung wurde auf einen pH-Wert von 7 eingestellt, sterilisiert und mit einem Tetracyclin bildenden Stamm von Streptomyces »ATCC 11653« beimpft. Die beimpfte Gärbrühe wurde unter submersen aeroben Bedingungen bei 28° 4 Tage bebrütet und dann nach Ansäuerung filtriert. Die filtrierte Lösung wurde mit 120 g Ca C12 und 70 g Zn C12 behandelt. Nach etwa 15 Miunten wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert. Er ist das Tetracyclin-Calcium-Zink-Komplexsalz.Example 3 A nutrient solution was prepared from soybean meal, casein hydrolyzate, sugar beet molasses, corn steep water and tap water. This solution was adjusted to a pH of 7, sterilized and inoculated with a tetracycline-producing strain of Streptomyces "ATCC 11653". The inoculated fermentation broth was incubated under submerged aerobic conditions at 28 ° for 4 days and then filtered after acidification. The filtered solution was treated with 120 g Ca C12 and 70 g Zn C12. After about 15 minutes, the precipitate formed was filtered off. It is the tetracycline-calcium-zinc complex salt.

Beispiel 4 Eine durch Züchtung von Streptomyces aureofaciens in einer Maisquellwasser, Rohrzucker, Ammoniumphosphat, saures Kaliumphosphat und Ammoniumsulfat enthaltenden Lösung erhaltene Gärbrühe wurde zur Entfernung des Mycels und zur Reinigung der Lösung filtriert. Die filtrierte Lösung wurde mit Natriumhydroxyd auf einen PH-Wert von 9 eingestellt. Dann wurden 50 g Ba C12 * 2 H2 O und 20 g Mg C12 6H20 in 250 ccm Wasser gelöst zugegeben. Das Gemisch wurde etwa 1/2 Stunde gerührt und dann filtriert. Man erhielt das praktisch unlösliche Chlortetracyclin-Barium-Magnesium-Komplexsalz.Example 4 A by cultivating Streptomyces aureofaciens in a Corn steeple, cane sugar, ammonium phosphate, potassium acid phosphate, and ammonium sulfate The fermentation broth obtained in the solution was used to remove the mycelium and for purification the solution filtered. The filtered solution was with sodium hydroxide on a PH value set to 9. Then 50 g of Ba C12 * 2 H2 O and 20 g of Mg C12 6H20 added dissolved in 250 ccm of water. The mixture was stirred for about 1/2 hour and then filtered. The practically insoluble chlorotetracycline-barium-magnesium complex salt was obtained.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. A process for the preparation of tetracycline and chlortetracycline complex salts, characterized in that an impure, aqueous tetracycline or chlortetracycline solution with at least two water-soluble salts of several metals of the II group of the Periodic Table at a pH of about 7 to about 10.5, preferably 8 to 9, treated and the precipitated antibiotics separated from the solution.

2. The method according to claim 1, characterized in that one to the crude solution of tetracycline or chlortetracycline barium and magnesium chloride admits as a precipitant.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that that the starting solution is a tetracycline and / or chlorotetracycline containing Fermentation solution used. References considered: U.S. Patent No. 2,640,842.