DE10013499A1 - New N-(2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-benzamide derivatives, useful as immunomodulators causing no general immunosuppression, is useful for the treatment of inflammatory or autoimmune disease - Google Patents
New N-(2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-benzamide derivatives, useful as immunomodulators causing no general immunosuppression, is useful for the treatment of inflammatory or autoimmune diseaseInfo
- Publication number
- DE10013499A1 DE10013499A1 DE2000113499 DE10013499A DE10013499A1 DE 10013499 A1 DE10013499 A1 DE 10013499A1 DE 2000113499 DE2000113499 DE 2000113499 DE 10013499 A DE10013499 A DE 10013499A DE 10013499 A1 DE10013499 A1 DE 10013499A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- useful
- formula
- group
- inflammatory
- dioxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
- C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Die Erfindung betrifft substituierte Benzamide der
allgemeinen Formel I
The invention relates to substituted benzamides of the general formula I.
und ihre Verwendung in Arzneimitteln.and their use in drugs.
Autoimmunerkrankungen entstehen aufgrund einer Reakti vität des Immunsystems gegen körpereigene Strukturen. Dabei ist die normalerweise vorhandene Toleranz gegen über körpereigenem Gewebe aufgehoben. In der Pathoge nese der verschiedenen Autoimmunerkrankungen spielen neben Antikörpern insbesondere T-Lymphozyten und Monozyten/Makrophagen eine entscheidende Rolle. Aktivierte Monozyten/Makrophagen sezernieren eine Vielzahl verschiedener entzündungsfördernder Mediato ren, die direkt oder indirekt für die Zerstörung der von der Autoimmunerkrankung betroffenen Gewebe verant wortlich sind. Die Aktivierung von Monozyten/ Makrophagen erfolgt entweder in der Interaktion mit T- Lymphozyten oder über bakterielle Produkte wie Lipo polysaccharid (LPS). Die durch verschiedene bakterielle Produkte induzierte Aktivierung von Monozyten/ Makrophagen und Granulozyten ist darüber hinaus charakteristisch für allgemeine Entzündungsreaktionen.Autoimmune diseases arise due to a reaction vity of the immune system against the body's own structures. The normal tolerance is against lifted over the body's own tissue. In the pathoge Play the different autoimmune diseases in addition to antibodies in particular T lymphocytes and Monocytes / macrophages play a crucial role. Activated monocytes / macrophages secrete one Variety of different inflammatory mediato ren, directly or indirectly for the destruction of the tissue affected by the autoimmune disease are literal. Activation of monocytes / Macrophages occur either in interaction with T- Lymphocytes or via bacterial products such as lipo polysaccharide (LPS). The through different bacterial Products induced activation of monocytes / Macrophages and granulocytes is beyond that characteristic of general inflammatory reactions.
Die Bedeutung des Gleichgewichtes zwischen entzündungs fördernden (z. B. Interleukin IL-12) und entzündungshemmenden Zytokinen (z. B. Interleukin IL-10) für die Entwicklung und den Verlauf von Entzündungen bzw. Autoimmunerkrankungen ist aufgrund zahlreicher tierexperimenteller und erster klinischer Untersuchungen klar dokumentiert. In verschiedenen Tiermodellen für Erkrankungen, wie Rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Diabetes mellitus sowie entzündliche Haut- und Schleimhauterkrankungen, zeigt sich die patbophysiologische Bedeutung von IL-12 (Immunol. Today 16/8: 383-387, 1995; J. Immunol. 155: 4661-4668, 1995; J. Exp. Med. 182: 1281-1290, 1995; J. Exp. Med. 187/4: 537-546, 1998). Durch Applikation von IL-12 ließ sich die jeweilige Erkrankung auslösen bzw. nach Neutralisierung von endogenem IL-12 zeigte sich ein abgeschwächter Krankheitsverlauf bis hin zu einer Heilung der Tiere.The importance of the balance between inflammatory promotional (e.g. interleukin IL-12) and anti-inflammatory cytokines (e.g. interleukin IL-10) for the development and course of inflammation or autoimmune diseases is due to numerous animal experimental and first clinical Investigations clearly documented. In different Animal models for diseases such as rheumatoid Arthritis, multiple sclerosis, diabetes mellitus as well inflammatory skin and mucous membrane diseases the patbophysiological importance of IL-12 (Immunol. Today 16/8: 383-387, 1995; J. Immunol. 155: 4661-4668, 1995; J. Exp. Med. 182: 1281-1290, 1995; J. Exp. Med. 187/4: 537-546, 1998). By applying IL-12 triggered the respective disease or after neutralization of endogenous IL-12 was shown a weakened course of the disease up to one Healing the animals.
Bei entzündlichen Darmerkrankungen findet sich sowohl bei erkrankten Tieren als auch bei Patienten mit Morbus Crohn in den entzündeten Darmabschnitten eine deutlich gesteigerte T-Zell-Reaktivität. Diese ist ge kennzeichnet durch die verstärkte Expression von IL-12 und IFN-γ in den Läsionen. Demgegenüber ist das immunsupprimierende Zytokin IL-10 in den Läsionen deutlich erniedrigt (Immunity 3: 171-174, 1995; J. Exp. Med. 182: 1281-1290, 1995; Eur. J. Immunol. 26: 1156- 1163; Eur. J. Immunol. 28: 379-389, 1998). Die Bedeutung des immunsupprimierenden Zytokins IL-10 für die Entwicklung entzündlicher Darmerkrankungen zeigt sich auch daran, daß IL-10 knockout Mäuse eine spontane Colitis entwickeln (Immunity 3: 171-174, 1995). Die Aktivierung der IFN-γ produzierenden T-Zellen in der Lamina propria des Darmes beruht im wesentlichen auf der lokalen Bildung von IL-12. In dem Tiermodell einer Allergen-induzierten Colitis konnte gezeigt werden, daß eine bestehende schwere Colitis mit Antikörpern gegen IL-12 zu therapieren ist. Die Neutralisierung von IL-12 mit Antikörpern führte zu einer klinischen und histopathologischen Normalisierung der Befunde innerhalb weniger Tage. Bei T-Zellen aus der Lamina propria der anti-IL-12-behandelten Mäuse ließ sich keine IFN-γ Bildung mehr nachweisen (J. Exp. Med. 182: 1281-1290).In inflammatory bowel disease, there are both in sick animals as well as in patients with disease Crohn clearly in the inflamed sections of the intestine increased T cell reactivity. This is ge characterized by the increased expression of IL-12 and IFN-γ in the lesions. In contrast, it is immunosuppressive cytokine IL-10 in the lesions significantly decreased (Immunity 3: 171-174, 1995; J. Exp. Med. 182: 1281-1290, 1995; Eur. J. Immunol. 26: 1156- 1163; Eur. J. Immunol. 28: 379-389, 1998). The Importance of the immunosuppressive cytokine IL-10 for shows the development of inflammatory bowel diseases Also remember that IL-10 knockout mice are spontaneous Develop colitis (Immunity 3: 171-174, 1995). The Activation of the IFN-γ producing T cells in the The intestinal lamina propria is essentially based on the local formation of IL-12. In the animal model one Allergen-induced colitis could be shown to an existing severe colitis with antibodies against IL-12 is to be treated. Neutralizing IL-12 with antibodies led to a clinical and histopathological normalization of the findings within a few days. In the case of T cells from the lamina propria of the anti-IL-12 treated mice was found no longer detect IFN-γ formation (J. Exp. Med. 182: 1281-1290).
Erste Anwendungen von rekombinantem IL-10 am Menschen bestätigen die entzündungshemmenden Eigenschaften. Nach Gabe von IL-10 an gesunde Probanden ist die Bildung der entzündungsfördernden Zytokine TNF-α und IL-1 durch ex vivo mit LPS aktivierte Monozyten um 65 bis 95% reduziert (J. Immunol, 154: 5492-5499, 1995). Die Anwendung von IL-10 bei Patienten mit Steroid refraktärem Mobus Crohn resultiert in einer Verbesserung der klinischen Symptome (Gastroenterology, 113: 383-389). Kürzlich wurde auch über die subkutane Anwendung von IL-10 bei 3 Patienten mit Psoriasis berichtet. Es kam zu einer Besserung der Krankheitssymptomatik. Ferner war die Bildung von IL-12 und TNF' sowie die Expression von Oberflächenmolekülen auf Monozyten vermindert (J. Clin. Invest. 101: 783- 794). Die Anwendung von Antikörpern gegen IL-12 am Menschen steht derzeit bevor.First applications of recombinant IL-10 in humans confirm the anti-inflammatory properties. To Administration of IL-10 to healthy volunteers is the formation of inflammatory cytokines TNF-α and IL-1 by ex vivo with LPS activated monocytes by 65 to 95% reduced (J. Immunol, 154: 5492-5499, 1995). The Use of IL-10 in patients with steroid refractory Crohn's disease results in one Improvement of clinical symptoms (gastroenterology, 113: 383-389). Recently, it has also been subcutaneous Use of IL-10 in 3 patients with psoriasis reported. The situation improved Disease severity. Furthermore, the formation of IL-12 was and TNF 'and the expression of surface molecules reduced to monocytes (J. Clin. Invest. 101: 783- 794). The use of antibodies against IL-12 am People is currently coming.
Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß ein Mangel an IL-10 bzw. ein Überschuß an IL-12 die Pathophysiologie einer Vielzahl entzündlicher Erkrankungen bedingt. Ansätze zur Normalisierung der IL-10/IL-12 Balance haben daher ein großes therapeutisches Potential.In summary, it can be said that a deficiency of IL-10 or an excess of IL-12 die Pathophysiology of a variety of inflammatory Diseases caused. Approaches to normalizing the IL-10 / IL-12 balance therefore have a big one therapeutic potential.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand somit in der Entwicklung von neuen Immunmodulatoren, die nicht zu einer generellen Immunsuppression führen und dabei eine Normalisierung der IL-10/IL-12 Balance bewirken.The object underlying the invention was thus in the development of new immunomodulators, that do not lead to general immunosuppression while normalizing the IL-10 / IL-12 balance cause.
Es wurde nun gefunden, daß die an die zu entwickelnden Substanzen gestellten Anforderungen von bestimmten substituierten Benzamiden erfüllt werden.It has now been found that those to be developed Substances made requirements of certain substituted benzamides are met.
Gegenstand der Erfindung sind dementsprechend
substituierte Benzamide gemäß Hauptpatentanmeldung DE 198 43 793.5
nach der Formel I
The invention accordingly relates to substituted benzamides according to the main patent application DE 198 43 793.5 according to formula I.
in der
R1 für eine Gruppe der Formel COOR4, in der R4 einen
geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 C-
Atomen darstellt, oder für eine Gruppe der Formel
CONR5R6, in der R5 und R6 gleich oder verschieden
sind und eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen
(geradkettig oder verzweigt) oder zusammen mit dem
N-Atom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexamethyl
enimin- oder Morpholinring bedeuten, steht,
R2 Chlor, Fluor, CF3, einen Alkylrest mit 1-3 C-Atomen
oder Wasserstoff bedeutet und
R3 die Hydroxygruppe, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit
1-6 C-Atomen (geradkettig oder verzweigt und
gegebenenfalls substituiert mit OH-, Alkoxy-,
Ester- oder Amidgruppen) oder einen Rest CH2-NR5R6,
in dem R5 und R6 wie oben definiert sind,
darstellt,
wobei erfindungsgemäß R1 für eine Gruppe der Formel
COR4, in der R1 wie oben definiert ist, und/oder R2 für
die Aminogruppe steht.in the
R 1 for a group of the formula COOR 4 , in which R 4 represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1-6 C atoms, or for a group of the formula CONR 5 R 6 , in which R 5 and R 6 are identical or different and an alkyl group with 1-6 C atoms (straight-chain or branched) or together with the N atom represent a pyrrolidine, piperidine, hexamethyl enimine or morpholine ring,
R 2 is chlorine, fluorine, CF 3 , an alkyl radical with 1-3 C atoms or hydrogen and
R 3 (linear or branched and optionally substituted with OH -, alkoxy, ester or amide groups), the hydroxy group, an alkyl or alkoxy radical having 1-6 C atoms or a radical CH 2 -NR 5 R 6 in which R 5 and R 6 are as defined above,
where, according to the invention, R 1 is a group of the formula COR 4 , in which R 1 is as defined above, and / or R 2 is the amino group.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in enantiomerenreiner Form, als racemisches oder nichtracemisches Gemisch der Enantiomeren oder in Form von Diastereomeren oder gegebenenfalls in Form der Salze von pharmazeutisch verträglichen Säuren vorliegen.The compounds of the invention can in enantiomerically pure form, as racemic or non-racemic mixture of enantiomers or in form of diastereomers or optionally in the form of Salts of pharmaceutically acceptable acids available.
Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich er
halten, indem man eine Carbonsäure der Formel IIa oder
IIb
Compounds of the general formula I can be obtained by using a carboxylic acid of the formula IIa or IIb
zunächst in an sich bekannter Weise in einen Ester (R1 = COOR4) oder ein Amid (R1 = CONR5R6) überführt. Dabei werden ausgehend von der Carbonsäure IIb bereits erfindungsgemäße Verbindungen erhalten. In die entsprechend von der Carbonsäure IIa abgeleiteten diese Verbindungen läßt sich dann in ebenfalls bekann ter Weise, z. B. durch Mannich-Reaktion mit Paraform aldehyd und einem sekundären Amin der Formel HNR5R6, der Rest R3 einführen, welcher von der Hydroxygruppe verschieden ist.first converted in a manner known per se into an ester (R 1 = COOR 4 ) or an amide (R 1 = CONR 5 R 6 ). Compounds according to the invention are already obtained starting from carboxylic acid IIb. In the correspondingly derived from the carboxylic acid IIa, these compounds can then also in a manner known ter, z. B. by Mannich reaction with paraform aldehyde and a secondary amine of the formula HNR 5 R 6 , the radical R 3 , which is different from the hydroxyl group.
Weitere Erfindungsgegenstände sind Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff wenigstens ein substituiertes Benzamid der Formel I und die Verwendung der substituierten Benzamide der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Immunmodulation. Die erfindungsgemäßen Substanzen inhibieren die Bildung des entzündungsfördernden Zytokins IL-12 durch LPS- aktivierte humane Monozyten deutlich. Andererseits steigern Substanzen dieser Gruppe die Bildung des entzündungshemmenden Zytokins IL-10 durch LPS- aktivierte humane Monozyten. Dies unterscheidet die neuen Substanzen von bekannten Immunmodulatoren wie Steroiden und Phosphodiesterase-Inhibitoren, die sowohl die Synthese von IL-12 als auch die von IL-10 supprimieren. Aufgrund ihrer charakteristischen immunmodulatorischen Wirkung (Hemmung von IL-12, Steigerung von IL-10) sind die erfindungsgemäßen Substanzen für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Entzündungen, insbesondere Entzündungen der Haut und Schleimhäute, der Gefäße sowie für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen geeignet. Aufgrund der anti-apoptotischen Wirkung von IL-12 hat die erfindungsgemäße Suppression der IL-12-Bildung auch therapeutisches Potential bei hämatologisch- onkologischen Erkrankungen.Other subjects of the invention are pharmaceuticals containing as an active ingredient at least one substituted Benzamide of formula I and the use of Substituted benzamides of formula I for the preparation of drugs for immunomodulation. The substances according to the invention inhibit the formation of inflammatory cytokine IL-12 by LPS- activated human monocytes clearly. on the other hand substances of this group increase the formation of the anti-inflammatory cytokine IL-10 by LPS- activated human monocytes. This distinguishes the new substances from known immunomodulators such as Steroids and phosphodiesterase inhibitors, both the synthesis of IL-12 as well as that of IL-10 suppress. Because of their characteristic immunomodulatory effect (inhibition of IL-12, Increase in IL-10) are those according to the invention Substances for the treatment and / or prophylaxis of Inflammation, especially inflammation of the skin and Mucous membranes, vessels and treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases. Because of the anti-apoptotic effects of IL-12 the suppression of IL-12 formation according to the invention also therapeutic potential in hematological oncological diseases.
Zu diesen Erkrankungen zählen unter anderem Entzündungen der Haut (z. B. atopische Dermatitis, Psoriasis, Ekzeme), Entzündungen der Atemwege (z. B. Bronchitis, Pneumonie, Asthma bronchiale, ARDS (adult respiratory distress syndrome), Sarkoidose, Silikose/Fibrose), Entzündungen des Gastro intestinaltraktes (z. B. gastroduodenale Ulcera, Morbus Crohn, ulcerative Colitis), ferner Erkrankungen wie Hepatitis, Pankreatitis, Appendizitis, Peritonitis, Nephritis, Aphthosis, Konjunktivitis, Keratitis, Uveitis, Rhinitis.These diseases include, among others Inflammation of the skin (e.g. atopic dermatitis, Psoriasis, eczema), inflammation of the respiratory tract (e.g. Bronchitis, pneumonia, bronchial asthma, ARDS (adult respiratory distress syndrome), sarcoidosis, Silicosis / fibrosis), inflammation of the gastro intestinal tract (e.g. gastroduodenal ulcers, disease Crohn, ulcerative colitis), also diseases such as Hepatitis, pancreatitis, appendicitis, peritonitis, Nephritis, aphthosis, conjunctivitis, keratitis, Uveitis, rhinitis.
Die Autoimmunerkrankungen umfassen z. B. Erkrankungen des arthritischen Formenkreises (z. B. Rheumatoide Arthritis, HLA-B27 assoziierte Erkrankungen), ferner Multiple Sklerose, jugendlicher Diabetes oder Lupus erythematodes.The autoimmune diseases include e.g. B. Diseases of the arthritic form (e.g. rheumatoid Arthritis, HLA-B27 associated diseases), further Multiple sclerosis, adolescent diabetes or lupus erythematosus.
Weitere Indikationen sind Sepsis, bakterielle Meningitis, Kachexie, Transplantat-Abstoßungsreaktionen, Graft-versus-Host Reaktionen sowie das Reperfusionssyndrom und Atherosklerose.Other indications are sepsis, bacterial Meningitis, cachexia, graft rejection, Graft versus host reactions as well Reperfusion syndrome and atherosclerosis.
Ferner gehören hämatologische Erkrankungen wie multiples Myelom und heukämien sowie weitere onkologische Erkrankungen wie Glioblastom, Prostatacarcinom sowie Mammacarcinom zu den Krankheitsbildern, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen zu inhibieren sind.Hematological diseases such as multiple myeloma and heukemia and others oncological diseases such as glioblastoma, Prostate carcinoma as well as breast carcinoma Diseases caused by the invention Compounds are to be inhibited.
Erfindungsgemäße Arzneimittel enthalten neben mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel. Die Auswahl der Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal oder lokal appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Kautabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften oder Sirupen, für die parentale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Verbindungen in einem Depot in gelöster Form, einer Trägerfolie oder einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind Beispiele für geeignete perkutane Applikationsformen. Aus oral oder perkutan anwendbaren Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen verzögert freigesetzt werden.Medicaments according to the invention contain in addition at least one compound of the general formula I. Carrier materials, fillers, solvents, Diluents, dyes and / or binders. The Selection of auxiliary materials and the amounts to be used depend on whether the medicine is oral, intravenous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, to be applied intranasally, buccally or locally. Preparations in are suitable for oral administration Form of tablets, chewable tablets, coated tablets, capsules, Granules, drops, juices or syrups for which Parental, topical and inhalation application Solutions, suspensions, easily reconstitutable Dry preparations and sprays. invention Connections in a depot in dissolved form, one Carrier film or a plaster, if necessary under Addition of agents that promote skin penetration Examples of suitable percutaneous application forms. From forms of preparation that can be used orally or percutaneously can delay the compounds of the invention to be released.
Die an Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 1 bis 150 mg/kg wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I appliziert. The amount of drug to deliver to patients varies depending on the weight of the patient, from the type of application, the indication and the severity the disease. Usually 1 to 150 mg / kg at least one compound of the invention Formula I applied.
R1 = COOCH3, R2 = 6-N2, R3 = CH2-NR5R6, wobei R5 und R6 zusammen mit dem N-Atom einen Morpholinring bedeuten.R 1 = COOCH 3 , R 2 = 6-N 2 , R 3 = CH 2 -NR 5 R 6 , where R 5 and R 6 together with the N atom represent a morpholine ring.
1H-NMR: 1,94-2,24 (m, 2H, CH2); 2,37-2,88 (m, 6H, CH2); 3,60-3,77 (m, 4H, OCH2); 3,88 (s, 3H, COOCH3); 4,50-4,66 (m, 2H, NCH2N); 4,74-4,89 (m, 1H, CH); 6,79-7,35 (m, 3H, aromat).1H NMR: 1.94-2.24 (m, 2H, CH 2 ); 2.37 to 2.88 (m, 6H, CH 2); 3.60 to 3.77 (m, 4H, OCH 2); 3.88 (s, 3H, COOCH 3 ); 4.50-4.66 (m, 2H, NCH 2 N); 4.74-4.89 (m, 1H, CH); 6.79-7.35 (m, 3H, aromat).
R1 = CO-n-C3H7, R2 = 3-Cl, R3 = OHR 1 = CO-nC 3 H 7 , R 2 = 3-Cl, R 3 = OH
1H-NMR: 0,92-0,96 (t, 3H, CH3); 1,51-1,57 (m, 2H, CH2); 2,01-2,18 (m, 2H, CH2); 2,52-2,90 (m, 4H, CH2); 4,68-4,80 (m, 1H, CH); 7,52-7,94 (m, 3H, aromat). 1 H NMR: 0.92-0.96 (t, 3H, CH 3 ); 1.51 to 1.57 (m, 2H, CH 2); 2.01 to 2.18 (m, 2H, CH 2); 2.52 to 2.90 (m, 4H, CH 2); 4.68-4.80 (m, 1H, CH); 7.52-7.94 (m, 3H, aromat).
Die 1H-NMR-spektroskopische Charakterisierung der Beispielsubstanzen 1 und 2 wurde mit dem Gerät DPX300 Avance der Fa. Bruker bei 300 MHz in DMSO-d6-Lösung durchgeführt. Die chemische Verschiebung ist dabei in ppm angegeben.The 1 H-NMR spectroscopic characterization of the example substances 1 and 2 was carried out with the device DPX300 Avance from Bruker at 300 MHz in DMSO-d 6 solution. The chemical shift is given in ppm.
Claims (3)
in der
R1 für eine Gruppe der Formel COOR4, in der R4 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 C-Atomen darstellt, oder für eine Gruppe der Formel CONR5R6, in der R5 und R6 gleich oder verschieden sind und eine Alkylgruppe mit 1-6 C- Atomen (geradketig oder verzweigt) oder zusammen mit dem N-Atom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexamethylenimin- oder Morpholinring bedeuten, steht,
R2 Chlor, Fluor, CF3, einen Alkylrest mit 1-3 C- Atomen oder Wasserstoff bedeutet und
R3 die Hydroxygruppe, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-6 C-Atomen (geradkettig oder verzweigt und gegebenenfalls substituiert mit OH-, Alkoxy-, Ester- oder Amidqruppen) oder einen Rest CH2- NR5R6, in dem R5 und R6 wie oben definiert sind, darstellt,
dadurch gekennzeichnet, daß R1 für eine Gruppe der Formel COR4, in der R4 wie oben definiert ist, und/oder R2 für die Aminogruppe steht. 1. Substituted benzamides according to the main patent application DE 198 43 793.5 according to formula I.
in the
R 1 for a group of the formula COOR 4 , in which R 4 represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1-6 C atoms, or for a group of the formula CONR 5 R 6 , in which R 5 and R 6 are identical or different and an alkyl group with 1-6 C atoms (straight-chain or branched) or together with the N atom represent a pyrrolidine, piperidine, hexamethyleneimine or morpholine ring,
R 2 is chlorine, fluorine, CF 3 , an alkyl radical with 1-3 C atoms or hydrogen and
R 3 is the hydroxyl group, an alkyl or alkoxy radical with 1-6 C atoms (straight-chain or branched and optionally substituted with OH, alkoxy, ester or amide groups) or a radical CH 2 - NR 5 R 6 , in which R 5 and R 6 are as defined above,
characterized in that R 1 is a group of the formula COR 4 , in which R 4 is as defined above, and / or R 2 is the amino group.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2000113499 DE10013499A1 (en) | 1998-09-24 | 2000-03-20 | New N-(2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-benzamide derivatives, useful as immunomodulators causing no general immunosuppression, is useful for the treatment of inflammatory or autoimmune disease |
| AU2001252196A AU2001252196A1 (en) | 2000-03-20 | 2001-03-14 | Substituted benzamides |
| PCT/EP2001/002852 WO2001070688A2 (en) | 2000-03-20 | 2001-03-14 | N-(2,6-dioxo-piperidin-3-yl) benzamides and their use as immune modulators |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843793A DE19843793C2 (en) | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Substituted benzamides |
| DE2000113499 DE10013499A1 (en) | 1998-09-24 | 2000-03-20 | New N-(2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-benzamide derivatives, useful as immunomodulators causing no general immunosuppression, is useful for the treatment of inflammatory or autoimmune disease |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE10013499A1 true DE10013499A1 (en) | 2001-09-27 |
Family
ID=26004905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2000113499 Withdrawn DE10013499A1 (en) | 1998-09-24 | 2000-03-20 | New N-(2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-benzamide derivatives, useful as immunomodulators causing no general immunosuppression, is useful for the treatment of inflammatory or autoimmune disease |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE10013499A1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1545672A1 (en) * | 1965-05-08 | 1969-08-07 | Gruenenthal Chemie | Dicarboximide derivatives and processes for their preparation |
| DE19703763C1 (en) * | 1997-02-01 | 1998-10-01 | Gruenenthal Gmbh | Thalidomide-analogous compounds from the class of the piperidine-2,6-diones |
-
2000
- 2000-03-20 DE DE2000113499 patent/DE10013499A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1545672A1 (en) * | 1965-05-08 | 1969-08-07 | Gruenenthal Chemie | Dicarboximide derivatives and processes for their preparation |
| DE19703763C1 (en) * | 1997-02-01 | 1998-10-01 | Gruenenthal Gmbh | Thalidomide-analogous compounds from the class of the piperidine-2,6-diones |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0989121B1 (en) | Substituted benzamides and their use as immunomodulators | |
| DE69823648T2 (en) | 1-PHENYL-4-BENZYLPIPERAZINE: SPECIFIC LIGANDS FOR DOPAMINE RECEPTOR (D4) | |
| DE69207526T2 (en) | Tramadol N-oxide, its enantiomers and compositions thereof, and their use | |
| DE3134933A1 (en) | "UREA DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THE MEDICINES THEREOF AND THE USE THEREOF" | |
| DE69813605T2 (en) | benzofuran | |
| DE1770447A1 (en) | 1,4-Dihydro-6,7-methylenedioxy-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives substituted in the 1-position | |
| DE69012650T2 (en) | Piperidine derivative, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same. | |
| DE3535086A1 (en) | NEW POLYOXYGENATED LABDAN DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS MEDICINES | |
| DE2362754C2 (en) | Oxazoline compounds containing cyclopropylalkylamino radicals, processes for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| DE69907387T2 (en) | Use of hydantoin derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of refractory vasculitis. | |
| DE10013499A1 (en) | New N-(2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-benzamide derivatives, useful as immunomodulators causing no general immunosuppression, is useful for the treatment of inflammatory or autoimmune disease | |
| WO2001070688A2 (en) | N-(2,6-dioxo-piperidin-3-yl) benzamides and their use as immune modulators | |
| DE3428526A1 (en) | NEW AMINO ALCOHOLS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THIS COMPOUND | |
| DE2854727A1 (en) | POLYFLUOROHYDROXYISOPROPYL-SUBSTITUTED BICYCLIC AND TRICYCLIC CARBOSTYRILS, THE METHOD OF MANUFACTURING THEM AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM | |
| DE3879378T2 (en) | AMID CONNECTIONS. | |
| DE3882816T2 (en) | Cinnamic acid amide derivatives. | |
| DE69113893T2 (en) | 6,7-disubstituted 2-aminotetralins as immunomodulators and pharmaceutical compositions thereof. | |
| EP0665014B1 (en) | 3-benzoyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonane anti-arrhythmic compounds | |
| DE69909592T2 (en) | USE OF THIADIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES | |
| CH643814A5 (en) | HYDROXAMIC ACID COMPOUNDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS. | |
| EP0899270B1 (en) | Indolylmethyl-N,N'-bisacylpiperazines as neurokinine receptor antagonists | |
| DE2530005C3 (en) | 6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin derivatives and their salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these substances | |
| DE60213043T2 (en) | Process for the preparation of 2- (4-alkyl-1-piperazinyl) -benzaldehyde and -benzylidenyl derivatives by nucleophilic substitution of 2-fluorobenzaldehyde with 4-alkyl-1-piperazines in water as solvent | |
| DE69829905T2 (en) | Remedies for Helicobacter disease | |
| DE68907893T2 (en) | NEW 1,3,4, -THIADIAZOLE DERIVATIVES AND ANTIGULAR DRUGS CONTAINING THEM. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AG | Has addition no. |
Ref country code: DE Ref document number: 19843793 Format of ref document f/p: P |
|
| OM8 | Search report available as to paragraph 43 lit. 1 sentence 1 patent law | ||
| 8141 | Disposal/no request for examination |