DD299060A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3- (MERCAPTOALKYL) -CHINAZOLIN-2,4 (1H, 3H) -dione - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein einfaches Verfahren zur Herstellung von * der allgemeinen Formel I, worin- R1 H, F, Cl, Br, I, oder CH3 in 6- oder 8-Stellung oder *{* * 2-Aminobenzoesaeurehydroxyalkylamide; biologisch aktive Verbindungen; immunstimulatorisch/immunrestaurierend wirksame Substanzen; Ausgangssubstanzen fuer potentielle Wirkstoffe}The invention relates to a simple process for the preparation of * the general formula I, wherein R1 is H, F, Cl, Br, I, or CH3 in the 6- or 8-position or * {* * 2-Aminobenzoesaeurehydroxyalkylamide; biologically active compounds; immunostimulatory / immuno-restorative substances; Starting substances for potential active substances}
Description
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-(Mercaptoalkyl)-chinazolin-2,4(1 H, 3H)-dionen der allgemeinen Formel I. Derartige Substanzen können als biologisch aktive Verbindungen Bedeutung als Pharmaka erlangen oder zu deren Herstellung Verwendung finden. Die Erfindung ist weiterhin auch für die chemische Industrie von Interesse.The invention relates to a process for the preparation of 3- (mercaptoalkyl) quinazoline-2,4 (1 H, 3H) -diones of the general formula I. Such substances can gain importance as biologically active compounds as pharmaceuticals or find use for their preparation. The invention is also of interest to the chemical industry.
3-(Mercaptoalkyl)-chinazolin-2,4(1 H,3H)-dione sind bislang weder in der Patent- noch chemischen Fachliteratur beschrieben.3- (Mercaptoalkyl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -diones have not yet been described in the patent or chemical literature.
Ziel der ErfindungObject of the invention
Die Zielstellung der Erfindung besteht in der Darstellung derartiger Verbindungen aus leicht zugänglichen Reaktanden in einfacher Weise mit hohen Ausbeuten.The object of the invention is the preparation of such compounds from readily available reactants in a simple manner with high yields.
Aufgabe der Erfindung ist es, einen technisch gangbaren Syntheseweg zur Herstellung von 3-(Mercaptoalkyl)-chinazolin-2,4(1 H,3H)-dionen der allgemeinen Formel I oder deren Tautomoren aufzufinden, wobei R' Wasserstoff oder F, Cl, I, Br, CH3 in 6- oder 8-Stellung oder 6,7-(OCHa^ und R2 Wasserstoff oder CH3 sowie η 1 oder 2 bedeuten.The object of the invention is to find a technically feasible synthesis route for the preparation of 3- (mercaptoalkyl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -diones of the general formula I or their tautomotors, where R 'is hydrogen or F, Cl, I, Br, CH3 in the 6- or 8-position or 6,7- (OCHa ^ and R 2 is hydrogen or CH3 and η is 1 or 2.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß ^durch gelöst, daß 2H-3,1-Benzoxazin-2,4(1H)-dione der allgemeinen Formel II, worin R1 die oben genannte Bedeutung besitzt, mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel III, worin R2 und η die oben genanntenThe object is achieved in accordance with the invention by 2H-3,1-benzoxazine-2,4 (1H) -diones of the formula II in which R 1 has the abovementioned meaning, with an aminoalkanol of the general formula III in which R 2 and η the above
Bedeutungen besitzen, in vorzugsweise wäßrigem Reaktionsmilieu zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R1, R2 und η die oben genannten Bedeutungen besitzen, umgesetzt werden, anschließend eine Reaktionslösung aus einem C1-C3-Alkanol, Schwefelkohlenstoff und Kalium- oder Natriumhydroxid, bzw. Natrium- oder Kaliumethylxanthogenat, zugibt, das Reaktionsgemisch erhitzt, vorzugsweise bis zum Rückfluß, anschließend abkühlt, ansäuert, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R', R2 und η die oben genannten Bedeutungen besitzen, zunächst mit konzentrierten Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder Mischungen dieser Mineralsäuren mit Eisessig und/oder Ameisensäure erhitzt und durch nachfolgende Zugabe von Wasser zum Reaktionsansatz und erneutes Erhitzen unter Rückfluß zu der; Verbindungen der allgemeinen Formel I, oder deren Tautomere. worin R1, R' und η die oben genannten Bedeutungen besitzen, umgesetzt werden.Have meanings, preferably in an aqueous reaction medium to a compound of general formula IV, wherein R 1 , R 2 and η have the meanings given above, are reacted, then a reaction solution of a C 1 -C 3 alkanol, carbon disulfide and potassium or Sodium hydroxide, or sodium or potassium ethylxanthogenate, the reaction mixture is heated, preferably to reflux, then cooled, acidified, the resulting compounds of general formula V, wherein R ', R 2 and η have the abovementioned meanings, first with concentrated Mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid or mixtures of these mineral acids with glacial acetic acid and / or formic acid and heated by subsequent addition of water to the reaction mixture and reheating under reflux to the; Compounds of general formula I, or their tautomers. wherein R 1 , R 'and η have the abovementioned meanings, are reacted.
Die Erfindung soll nachfolgend an Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.The invention will be explained in more detail below with reference to exemplary embodiments.
a-OMercaptopropyD-chlnazolin-^flhUHI-dion (I; R' = R2 = H, η = 2)a-OMercaptopropy-D-chlorinazoline-1-fluoro-dione (I; R '= R 2 = H, η = 2)
24,5g 2H-3,1-Benzoxazin-2,4(1H)-dion (II; R1= H) werden innerhalb von 20 min in eine Lösung aus 12,3g 3-Aminopropan-1-ol (III; R2 = H, η = 2) und 45ml Wasser unter Rühren eingetragen und anschließend 10 min auf dem siedenden Wasserbad erwärmt (= Lösung 1).24.5 g of 2H-3,1-benzoxazine-2,4 (1H) -dione (II; R 1 = H) are dissolved in a solution of 12.3 g of 3-aminopropan-1-ol (III; R 2 = H, η = 2) and added 45 ml of water with stirring and then heated for 10 min on the boiling water bath (= solution 1).
17,0g Kaliumhydroxid werden in 225ml Ethanol unter Erwärmen gelöst. Zu der erkalteten Lösung werden 36ml Schwefelkohlenstoff hinzugefügt. Danach wird der Ansatz 15min im verschlossenen Gefäß stehengelassen, mit der Lösung 1 vereinigt und anschließend unter einem Abzug 3,5h rückfließend erhitzt. Danach worden ca. 70-8OmI des Lösungsmittelgemisches abdestilliert, der Reaktionsansatz nach dem Erkalten mit Eisessig angesäuert und mindestens 3h zur Kristallisation stehen gelassen. Es werden 24,3g de reines Rohprodukt V (R = R2 - II, η = 2)vomSchmp. 174-176°C erhalten.17.0 g of potassium hydroxide are dissolved in 225 ml of ethanol with heating. To the cooled solution 36ml carbon disulfide are added. Thereafter, the batch is allowed to stand for 15 min in a sealed vessel, combined with the solution 1 and then refluxed under a hood for 3.5 h. Thereafter, about 70-80 mM of the solvent mixture was distilled off, the reaction mixture was acidified after cooling with glacial acetic acid and allowed to crystallize for at least 3 hours. There are 24.3 g of pure crude product V (R = R 2 - II, η = 2) from the mp. 174-176 ° C received.
Nach Zugabe von ca. 20nml Wasser zur Mutterlauge können weitere 4,0g de nahezu reines Rohprodukt gewonnen werden. Eine Umkristallisation ist aus Ethanol möglich. 30,0g des vorstehend erhaltenen trockenen Rohproduktes werden unter einem Abzug zusammen mit 300 ml konz. Salzsäure 2,5h rückfließend erhitzt. Dabei ist für eine Entsorgung der entweichenden HCI-Dämpfe zu sorgen. Anschließend werden zu dem Reaktionsansatz 2,71 Wasser hinzugefügt und weitere 20h am Rückflußkühler im Sieden gehalten. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt, an der Luft oder bei ca. 30-400C im Trockenschrank getrocknet.After addition of about 20 n ml of water to the mother liquor further 4.0 g de almost pure crude can be obtained. Recrystallization is possible from ethanol. 30.0 g of the dry crude product obtained above are under a hood together with 300 ml of conc. Hydrochloric acid refluxed for 2.5 h. In this case, care must be taken to dispose of the escaping HCI vapors. Then, 2.71 ml of water are added to the reaction mixture and the mixture is refluxed for a further 20 h. After cooling, the precipitate is filtered off, dried in air or at about 30-40 0 C in a drying oven.
Die Umkristallisation erfolgt aus Propan-1-ol. A"sbeute Reinprodukt: 83%. Schmp.: 165 -1670C.The recrystallization takes place from propan-1-ol. A "prey pure product: 83% m.p .: 165 -167 0 C..
In einet zweiten Verfahrensvariante können 30,0g V (R1 = R2 = H, η = 2) mit der Mischung aus 30ml Eisessig und 12ml konz.In a second process variant, 30.0 g of V (R 1 = R 2 = H, η = 2) with the mixture of 30 ml of glacial acetic acid and 12 ml of conc.
Schwefelsäure erhitzt werden. Nach Zugabe von ca. 330ml Wasser wird das Erhitzen unter Rückfluß 15h fortgesetzt. Die Aufarbeitung und die Reinigung erfolgt wie bei obipur Variante. Die Ausbeute an nahezu de reinem Rohprodukt beträgt 85%.Sulfuric acid are heated. After addition of about 330 ml of water, the heating is continued under reflux for 15 h. The work-up and the cleaning takes place as with obipur variant. The yield of almost de pure crude product is 85%.
Schmp. Reinprodukt: 165-167°C (Propan-1-ol).Pure product: 165-167 ° C (propan-1-ol).
Analog dieser zweiten Vorfahrensvariante wurden u. a. auch dargestellt:Analogous to this second ancestor variant were u. a. also shown:
e-Brom-S-O-mercaptopropyll-chinazolin-^dH.SHl-dion (I; R1= R2= H, η = 2) Schmp.: 220-2210C (Eisessig).e-bromo-SO-mercaptopropyll-quinazolin ^ dH.SHl-dione (I; R 1 = R 2 = H, η = 2), m.p .: 220-221 0 C (glacial acetic acid).
Ausbeute: 84%.Yield: 84%.
3-(2-Mercaptopropyl)-chlnazolin-2,4(1 H,3H)-dion (I; R' = H, R2 = CH3, η = 1)3- (2-mercaptopropyl) -chlorazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (I; R '= H, R 2 = CH 3 , η = 1)
24,5g2H-3,1-Benzoxazin-2,4(1H)-dion(ll;R1 = H) werden analog Beispiel 1 mit 12,3g 2-Amino-propan-1-ol (III; R2 = CH3, η = 1) zur Lösung 2 umgesetzt.24.5 g 2 H-3,1-benzoxazine-2,4 (1H) -dione (II; R 1 = H) are analogously to Example 1 with 12.3 g of 2-amino-propan-1-ol (III; R 2 = CH 3 , η = 1) to solution 2.
Unter Verwendung von 17,0g Kaliumhydroxid, 225 ml Ethanol und 36 ml Schwefelkohlenstoff (es kann auch die entsprechende Menge Kalktmethylxanthogenat zum Einsäe gelangen) wird entsprechend Beispiel 1 verfahren; mit der Lösung 2 vereinigt und erneut analog Beispiel 1 zum de nahezu reinen Produkt V (R1 = H, R2 = CH3, η = 1) umgesetzt. Eine Umkristallisation ist aus Methanol möglich.Using 17.0 g of potassium hydroxide, 225 ml of ethanol and 36 ml of carbon disulfide (it can also get the appropriate amount of lime methyl to the sowing area) is carried out according to Example 1; combined with the solution 2 and reacted again analogously to Example 1 to de almost pure product V (R 1 = H, R 2 = CH 3 , η = 1). Recrystallization is possible from methanol.
30,0g vorstehend erhaltenen trockenen Rohprodukts werden in völlig analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, zu dem Mercaptopropylchinazolin I (R1 = H, R2 = CH3, η - Dumgosetzt. Erhitzungsdauer mit konz. Salzsäure 2h, nach Wasserzugabe nochmals 15h. Nach Umkristallisation des trockenen Rohprodukts aus Toluen werden 22,4g Reinprodukt (Ausbeute: 69%) vom Schmp. 206-2080C erhalten.30.0 g of dry crude product obtained above are described in a completely analogous manner as described in Example 1, to the mercaptopropylquinazoline I (R 1 = H, R 2 = CH 3 , η - Dumgosetzt heating time with concentrated hydrochloric acid 2h, after addition of water for another 15h. After recrystallization of the dry crude product from toluene, 22.4 g of pure product (yield: 69%) of mp 206-208 0 C are obtained.
e-Chlor-3-(3-mercaptopronyl)-clilnazolin-2,4(1H,3H)-dion (|- ^ = 6-CI, R2 = H, π = 2) Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 12,5g 6-Chlor-2H-3.1-benzoxazin-2,4(1H)-dion, 5,8g 3-Amino-propan-1-ol, 40ml Wasser sowie 7,0g Kaliumhydroxid, 100ml Ethanol und 7,5g Schwefelkohlenstoff. Reaktionszeit: 4-4,5h. Es werden 35-4OmI des Lösungsmittelgemischs abdestilliert und die Reaktionslösung filtriert. Das Filtrat wird mit Essigsäure angesäuert. Es werden 9,6g Rohprodukt V (R' = 6-CI, R2 = H, η = 2) erhalten. Nach Zugabe von ca. 150g Eis zum Filtrat werden woitere 1,1g Rohprodukt gewonnen. Eine Umkristallisation des Rohprodukts kann aus Propan-1-ol erfolgen. Schmp. (Reinprodukt): 255-257°C.e-Chloro-3- (3-mercaptopronyl) -clilnazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (| - ^ = 6-Cl, R 2 = H, π = 2) The preparation is carried out analogously to Example 1 of FIG. 12 5 g of 6-chloro-2H-3.1-benzoxazine-2,4 (1H) -dione, 5.8 g of 3-amino-propan-1-ol, 40 ml of water and 7.0 g of potassium hydroxide, 100 ml of ethanol and 7.5 g of carbon disulfide. Reaction time: 4-4.5h. There are distilled off 35-4OmI of the solvent mixture and filtered the reaction solution. The filtrate is acidified with acetic acid. 9.6 g of crude product V (R '= 6-CI, R 2 = H, η = 2) are obtained. After addition of about 150 g of ice to the filtrate woitere be recovered 1.1 g of crude product. Recrystallization of the crude product can be carried out from propan-1-ol. M.p. (pure product): 255-257 ° C.
3,0g vorstehend hergestelltos Reinprodukt werden analog Beispiel 1 bzw. 2 zum Rohprodukt I (R1 = 6-CI, R2 = H, η = 2) umgesetzt.3.0 g prepared above pure product are reacted analogously to Example 1 or 2 to the crude product I (R 1 = 6-CI, R 2 = H, η = 2).
Nach Umkristallisation aus Propan-1-ol werden 1,96g Reinprodukt mit einer Ausbeute von 66% erhalten.After recrystallization from propan-1-ol, 1.96 g of pure product are obtained in a yield of 66%.
2 9 9 O <52 9 9 O <5
T R2 TR 2
N(CH2JnCHSHN (CH 2 J n CHSH
R! R !
H2N(CH2InCH(R2IOHH 2 N (CH 2 I n CH (R 2 IOH
NH2 R2NH 2 R 2
CONH(CH2JnCHOHCONH (CH 2 J n CHOH
MCH2V1CHOHMCH 2 V 1 CHOH
Claims (3)
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