DD298783A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3- (MERCAPTOALKYL) -2,4-DIOXO-1,2,3,4-TETRAHYDROCHINAZOLINES - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein von * ausgehendes einfaches Verfahren zur Herstellung von * der allgemeinen Formel I, wobei R1H, CH3, F, Cl, Br, jeweils in 6-Position sowie * und R2H, CH3 und n1 oder 2 bedeuten. Die Verbindungen weisen nach peroraler Applikation signifikante immunstimulierende und/oder -restaurative Eigenschaften auf. Formel I{* * * Thioharnstoff; biologisch aktive Verbindungen; Immunstimulantien und Immunrestaurativa; Ausgangssubstanzen fuer potentielle Wirkstoffe}The invention relates to a starting from * simple process for the preparation of * the general formula I, wherein R1H, CH3, F, Cl, Br, each in the 6-position and * and R2H, CH3 and n1 or 2. The compounds have significant immunostimulating and / or restorative properties after oral administration. Formula I {* * * thiourea; biologically active compounds; Immune stimulants and immune restoratives; Starting substances for potential active substances}
Description
Hierzu 1 Seite FormelnFor this 1 page formulas
Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I. Derartige Verbindungen können vor allem aufgrund ihrer immunstimulierenden und/cder immunrestaurierenden Eigenschaften Bedeutung als Pharmaka erlangen. Die Erfindung ist weiterhin auch dadurch von Interesse, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I als Ausgangsstoffe zur Synthese biologisch aktiver Substanzen eingesetzt werden können.The invention relates to a process for the preparation of compounds of the general formula I. Such compounds may acquire significance as pharmaceuticals, above all because of their immunostimulating and / or immunoreactive properties. The invention is also of interest in that compounds of general formula I can be used as starting materials for the synthesis of biologically active substances.
3-(Mercaptoalkyl)-chinazolin-2,4(1 H,3H)-dione sind bislang weder in der Patent- noch chemischen Fachliteratur beschrieben.3- (Mercaptoalkyl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -diones have not yet been described in the patent or chemical literature.
Ziel der Erfindung ist es, 3-(Mercaptoalkyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolina der allgemeinen Formel I in einfacher Weise aus bequem erhältlichen Ausgangsstoffen mit hohen Ausbeuten darzustellen.The aim of the invention is to represent 3- (mercaptoalkyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolines of the general formula I in a simple manner from readily available starting materials with high yields.
1,2,3,4-tetrahydrochinazolinen der allgemeinen Formel I oder deren Tautomeren aufzufinden,To find 1,2,3,4-tetrahydroquinazolines of the general formula I or their tautomers,
η = 1 oder 2 bedeuten.η = 1 or 2.
wobei R1, R2 und η die obengenannte Bedeutung aufweisen und Y=OH bedeutet, mit anorganischen Säurehalogeniden,vorzugsweise Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid bzw. -bromid in der Siedehitze auf prinzipiell Gekannte Weise (vgl. Groutund Partridge, J. ehem. Soc. (London] 1960,3546) zu den 3-(co-Haloalkyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolinen derallgemeinen Formell III umgesetzt werden, wobei Y Cl oder Br bedeutet und R1, R2 und η die obengenannten Bedeutungenaufweisen.where R 1 , R 2 and η have the abovementioned meaning and Y = OH, with inorganic acid halides, preferably thionyl chloride or phosphorus oxychloride or bromide in the boiling heat in a manner known in principle (cf., Grout and Partridge, J. ehem. London] 1960, 3546) to the 3- (co-haloalkyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolines of the general formula III wherein Y is Cl or Br and R 1 , R 2 and η has the above meanings.
isothiuroniumhalogeniden der allgemeinen Formel Il umgesetzt, wobei R1, R2 und η die oben angegebenen Bedeutungenbesitzen und Y einem Chlorid- oder Bromidion entspricht.isothiuronium halides of general formula II, where R 1 , R 2 and η have the meanings given above and Y corresponds to a chloride or bromide ion.
und/L ier Auskochen mit Alkanolen, C-1 bis C-3, erfolgen.and / or by boiling with alkanols, C-1 to C-3.
oder wäßrig-ethanolische Alkalilauge in einer Konzentration von 0,1 bis 1,0 Mol/l, vorzugsweise wäßrige Natronlauge in eineror aqueous-ethanolic alkali metal hydroxide in a concentration of 0.1 to 1.0 mol / l, preferably aqueous sodium hydroxide solution in one
davon übergeführt, wobei R1, R2 und η die oben angegebene Bedeutung aufweisen.converted therefrom, wherein R 1 , R 2 and η have the meaning given above.
allgemeinen Formel I sollte vorzugsweise unter Stickstoff-Schutzgas-Atmosphäre vorgenommen werden, die auch bei derGeneral formula I should preferably be carried out under a nitrogen-protective gas atmosphere, which is also used in the
ähnlichen Lösungsmitteln zur Anwendung kommen sollte.similar solvents should be used.
oder Br zu denen der allgemeinen Formel I auch dadurch erfolgen, daß auf die Separierung der Verbindungen der allgemeinenor Br to those of the general formula I also take place in that the separation of the compounds of the general
werden.become.
1. Darstellung von S^(2,4-Dloxo-1,2,3,4-tetrahydrochlnazolin-3yl)alkyl/isothiuroniumhalogenlden der allgemeinen Formel Il1. Preparation of S ^ (2,4-Dloxo-1,2,3,4-tetrahydro-3-nazolin-3yl) alkyl / isothiuronium halides of the general formula II
4,5g (20mmol) 3(2-Chlorethyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin III (R'=R2=H, n=1, Y=CI) werden mit 3,1 g (40mmo)4.5 g (20 mmol) of 3 (2-chloroethyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline III (R '= R 2 = H, n = 1, Y = Cl) are labeled 3, 1 g (40mmo)
4°C isolierte Niederschlag wird mit wenig Eiswasser gewaschen und an der Luft getrocknet. '4 ° C isolated precipitate is washed with a little ice water and dried in air. '
0,48g (2mmol) 3(3-Chlorpropyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochlnazolin III (R'=R2=H, n=2) werden mit 0,31 g (4mmol)gepulvertem Thioharnstoff 3h rückfließend erhitzt. Der nach Zugabe von abs. Diethylether gebildete Niederschlag wird mitwenig Eiswasser gewaschen. Nach dem Trocknen an der Luft werden 0,29g reines Il (R'=R2=H, n=2, Y=CI) erhalten. Ausbeute:0.48 g (2 mmol) of 3 (3-chloropropyl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-3-nazoline III (R '= R 2 = H, n = 2) are mixed with 0.31 g (4 mmol ) powdered thiourea refluxing for 3h. The after addition of abs. Diethyl ether precipitate is washed with a little ice water. After drying in air, 0.29 g of pure II (R '= R 2 = H, n = 2, Y = CI) are obtained. Yield:
46%. Schmb.: 224-2280C (nach Auskochen mit abs. Ethanol).46%. Schmb .: 224-228 0 C (after boiling with abs. Ethanol).
bei -15°C werden 0,25g und nach Zugabe von abs. Diethylether zum Filtrat nochmals 0,08g Il IrV=CHa, R2=H, n=2, Y=CI)at -15 ° C 0.25g and after addition of abs. Diethyl ether to the filtrate again 0.08 g Il IrV = CHa, R 2 = H, n = 2, Y = CI)
erhalten. Ausbeute: 49%. Schmb.: 151-1530C (nach Auskochen mit abs. Ethanol). Das obengenannte 6-Methyl-3-chlorpropylchinazolin-Derivat III (Schmb.: 194-196°C (EtOH); Ausbeute: 91%) wurde aus dem Hydroxypropylchinazolin-Derivat III (R'=CH3, R2=H, n=2; Y=OH; Schmb.: 196-1970C (EtOH; Kristallumwandlung bei 182-1840C); Ausbeute: 79%) und Thionylchlorid analog Grout und Partridge (J. org. Chern. 1960,3546) dargestellt.receive. Yield: 49%. Schmb .: 151-153 0 C (after boiling with abs. Ethanol). The above-mentioned 6-methyl-3-chloropropyl-quinazoline derivative III (mp: 194-196 ° C (EtOH); yield: 91%) was prepared from the hydroxypropylquinazoline derivative III (R '= CH 3 , R 2 = H, n = 2; Y = OH; Schmb .: 196-197 0 C (EtOH; crystal transformation at 182-184 0 C), yield: 79%) and thionyl chloride analogously org Grout and Partridge (J. Chern 1960.3546) is shown.. ,
2. Darstellung von 3-(Mercaptoalkyl)chlnazolln-2,4-(1 H, 3H)-dlonen der allgemeinen Formel I aus Verbindungen der allgemeinen Formel Il2. Preparation of 3- (mercaptoalkyl) chlnazolln-2,4- (1H, 3H) -dlones of the general formula I from compounds of the general formula II
Typische Arbeitsvorschrift:Typical work instruction:
lOmmol der jeweiligen Verbindung der allgemeinen Formel Il werden unter N2-Begasung in 15On! Natronlauge (0,25Mol/l) bei einer Temperatur von -5 bis +D0C eingetragen und bis zur vollständigen Umsetzung (maximal 20min) unter Fortsetzung der N2-Gas-Einleitung gerührt (de Kontrolle; Ansatz wird zwischenzeitlich bei -180C aufbewahrt). Anschließend wird die Reaktionslösung filtriert, mit ca. 45ml Salzsäure angesäuert und etwa 6-10 Std. bei ca. 40C in einen verschlossenen Gefäß aufbewahrt. Der abgetrennte Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und nach dem Trockner, an der Luft jeweils aus Propan-1-ol bzw. Eisessig umkristallisiert. Die Ausbeuten betragen 59-76%.10 mmol of the respective compound of the general formula II are dissolved under N 2 gassing in 15On! Sodium hydroxide solution (0.25 mol / l) at a temperature of -5 to + D 0 C and stirred until complete reaction (maximum 20min) while continuing the N 2 gas introduction stirred (de control, meanwhile at -18 0 C stored). The reaction solution is then filtered, acidified with about 45 ml of hydrochloric acid and stored for about 6-10 hours at about 4 0 C in a sealed vessel. The separated precipitate is washed with water and recrystallized after the dryer, in the air in each case from propan-1-ol or glacial acetic acid. The yields are 59-76%.
Schmelzbereiche einiger auf diesem Wege erhaltener Verbindungen der allgemeinen Formel I:Melting ranges of some compounds of general formula I obtained in this way:
3-(2-Mercaoptoethyl)chinazolin-2,4(1H,3H)dion:192-194'C(Propan-1-ol); 3-(2-Mercaptopropyl)chinazolin-2,4 (1H, 3H)dion: 206-108°C (Toluen); 3-(3-Mercaptopropyl)chinazolin-2,4 (1H, 3H)dion: 165-1670C (Propan-1-ol); 6-Methyl-3-(3-mercaptopropyl)chinazolin-2,4-(1 H, 3H)dion: 272-2740C (Propan-1-ol); 6-Chlor-3-(2-mercaptoethyl)chinazolin-2,4(1 H,3H)dion: 331-3330C (Eisessig).3- (2-Mercaoptoethyl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione: 192-194'C (propane-1-ol); 3- (2-mercaptopropyl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) dione: 206-108 ° C (toluene); 3- (3-mercaptopropyl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione: 165-167 0 C (propane-1-ol); 6-Methyl-3- (3-mercaptopropyl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione: 272-274 0 C (propane-1-ol); 6-chloro-3- (2-mercaptoethyl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione: 331-333 0 C (glacial acetic acid).
JSS ?S3JSS? S3
y0 y 0
N(CH2)nCHSHN (CH 2 ) n CHSH
NH2 NH 2
^ R2 ^ R 2
N (CH2 )n CHYN (CH 2 ) n CHY
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