DD298389A5 - BASIC DIHYDROPYRIDINES PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INTERMEDIATE PRODUCTS - Google Patents
BASIC DIHYDROPYRIDINES PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INTERMEDIATE PRODUCTS Download PDFInfo
- Publication number
- DD298389A5 DD298389A5 DD33844190A DD33844190A DD298389A5 DD 298389 A5 DD298389 A5 DD 298389A5 DD 33844190 A DD33844190 A DD 33844190A DD 33844190 A DD33844190 A DD 33844190A DD 298389 A5 DD298389 A5 DD 298389A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- alkoxy
- group
- substituted
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft neue basische Dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel I, in welcher R1 bis R3, X und Y die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von teilweise bekannten 3-Carbonsaeureaminoalkyl-dihydropyridinen. FormelThe invention relates to novel basic dihydropyridine derivatives of general formula I in which R 1 to R 3, X and Y have the meaning given in the description, processes for their preparation and their use for the preparation of partially known 3-Carbonsaeureaminoalkyl-dihydropyridines. formula
Description
CO2-X-YCO 2 -XY
in welcherin which
R1, R2, R3 und X die im Anspruch 5 angegebene Bedeutung haben und Y - für eine Gruppe der FormelR 1 , R 2 , R 3 and X have the meaning given in claim 5 and Y - for a group of the formula
-NR7-Z oder für Phthalimido steht, worin-NR 7 -Z or phthalimido, in which
R7 - für Wasserstoff, Cr-C8-Alkyl, Cr-Cu-Aralkyl oderfür Phenyl steht, das gegebenenfallsR 7 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 6 aralkyl, or phenyl, optionally
durch Halogen, Nitro, Cyano oder C1-C6-AIkOXy substituiert ist und Z - für eine Amincschutzgruppe steht, unter Abspaltung der Aminoschutzgruppe deblockiert.is substituted by halogen, nitro, cyano or C 1 -C 6 -alkoxy and Z - represents an amine protecting group deblocked with elimination of the amino protecting group.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Vl) gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Abspaltung der Aminoschutzgruppe durch Hydrierung mit Hilfe von Palladium-Tierkohle unter sauren Bedingungen durchführt, wenn Z für Benzyl steht oder für den Fall, daß Z für den Phthalimidorest steht, die Abspaltung mit Hydrazinhydrat in organischen Lösemitteln wie Ethern oder Alkoholen durchführt.8. A process for the preparation of compounds of general formula (Vl) according to claim 7, characterized in that one carries out the cleavage of the amino protecting group by hydrogenation with the aid of palladium-charcoal under acidic conditions, when Z is benzyl or in the event that Z represents the phthalimido radical which carries out the splitting off with hydrazine hydrate in organic solvents such as ethers or alcohols.
als Zwischenstufen verläuft (vgl. US SN 664904).as intermediates runs (see US SN 664 904).
CO2-X-Y (l) CO 2 -XY (l)
in welcherin which
R1 - für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu β Kohlenstoffatomen, Cyano, Amino, Alkylamino mit biszu 8 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder fürTrifluormethylthio steht,R 1 - is hydrogen, halogen, alkyl of up to 10 carbon atoms, alkoxy of up to 10 carbon atoms, alkylthio of up to β carbon atoms, cyano, amino, alkylamino of up to 8 carbon atoms, dialkylamino of up to 8 carbon atoms per alkyl group, trifluoromethyl , Trifluoromethoxy, difluoromethoxy or trifluoromethylthio,
- für Wasserstoff,- for hydrogen,
- für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder- For cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or
- fürgeradkettiges oder verzweigtes Alk /I oder Alkenyl mit jeweils biszu 18 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls substituiert sind durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen,- straight-chain or branched Alk / I or alkenyl each having up to 18 carbon atoms, which are optionally substituted by halogen, hydroxy, alkoxy having up to 8 carbon atoms, alkylthio having up to 8 carbon atoms,
Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cyano oder durch Phenyl- oder Phenoxygruppen, welche gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Trif luormethy I, Trifluormethoxy, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder wobei die Reste Cycloalkyl, Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel-NR4R5 substituiert sind, worinAlkoxycarbonyl having up to 8 carbon atoms, cyano or by phenyl or phenoxy groups which are optionally substituted by nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkyl having up to 4 carbon atoms or alkoxy having up to 4 carbon atoms, or where the radicals cycloalkyl, Alkyl or alkenyl are optionally substituted by a group of formula NR 4 R 5 , wherein
R4 und R*gleich oder verschieden sind, und jeweils Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Acetyl oder BenzoyI bedeuten, oder R2 und R3 jeweilsR 4 and R * are the same or different and each is hydrogen, alkyl of up to 8 carbon atoms, aralkyl of 7 to 14 carbon atoms, aryl of 6 to 12 carbon atoms, acetyl or benzoyl, or R 2 and R 3 each
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Halogen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu β Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Trifluormothoxy, Difluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Acetylamino oder durch Benzoylamino substituiert ist, oder- are aryl having 6 to 10 carbon atoms, which are up to 3 times the same or different by nitro, cyano, halogen, alkyl having up to 6 carbon atoms, alkoxy having up to 6 carbon atoms, alkylthio having up to β carbon atoms, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy Trifluoromethylthio, amino, alkylamino having up to 4 carbon atoms, dialkylamino having in each case up to 4 carbon atoms per alkyl group, acetylamino or by benzoylamino, or
- für einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring stehen, der als zusätzliches Heteroatom ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine NH- oder N-Alkyl-Gruppe (1-4 C-Atome) enthalten kann,- represent a 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring which may contain, as an additional heteroatom, an oxygen atom, a sulfur atom or an NH or N-alkyl group (1-4 C atoms),
12 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe N-R6unterbrochen ist, in der12 carbon atoms, which is optionally interrupted by an oxygen or sulfur atom or a group NR 6 , in the
und/oderand or
der substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Acetoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oderwhich may be substituted by halogen, hydroxy, acetoxy, carboxy, alkoxycarbonyl having up to 8 carbon atoms or
6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Halogenmethoxy, Hydroxy oder Cyano, Y - für eine Gruppe der Formel6 carbon atoms, halomethyl, halomethoxy, hydroxy or cyano, Y - for a group of the formula
-NR7-Z oder für Phthalimido steht,-NR 7 -Z or phthalimido,
R7 - für Wasserstoff, Ci-Ce-Alkyl, Cr-Cu-Aralkyl oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano oder Ci-Cg-Alkoxy substituiert ist undR 7 - represents hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -aralkyl or phenyl which is optionally substituted by halogen, nitro, cyano or C 1 -C 6 -alkoxy and
Aminoschutzgruppe steht im Rahmen der Erfindung für die üblich verwendeten Aminoschutzgruppen. Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 2-Chlorbenzyloxycarbonyl, 3-Chlorbenzyloxycarbonyl, Dichlorbenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzylnxycarbonyl, 2-Nitro-4,6-dimethoxybenzyloxycarbonyl,3,4,5-Trimθthoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl, Isopentoxycarbonyl, Hexoxycarbonyl, Cyclohexoxycarbonyl, Octoxycarbonyl, 2-Ethylhexoxycarbonyl, 2-lodhexoxycarbonyl, 2-Bromethoxycarbonyl, 2-Chlorothoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-tert-butoxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, Bis-(4-niethoxyphenyl)methoxycarbonyl, Phenacyl-oxycarbonyl, 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl, 2-(Di-n-butyl-methylsilyl)ethoxy carbonyl, 2-Triphenylsilylethoxycarbonyl, 2-(Dimethyl-tert-butylsilyl)ethoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Tolyloxycarbonyl, 2,4-Dinitrophenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, 2,4,5-Trichlorphenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Ethylihiocarbonyl, Methylthiocarbonyl, Butylthiocarbonyl, tert-Butylthiocarbonyl, Phenylthiocarbonyl, Benzylthiocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Propyiaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, Formyl, Acetyl, Propioiiyl, Pivaloyl, 2-Choracetyl, 2-Bromacetyl, 2-lodacetyl, 2,2,2-TriflUoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Methoxybenzoyl, 4-Nitrobenzyl, Naphthylcarbonyl, Phenoxyacetyl, Adamantylcarbonyl, Dicyclohexylphosphoryl, Diphenylphosphoryl, Dibenzylphosphoryl, Di-(4-nitrobenzyl)phosphoryl, Phenoxyphenylphosphoryl, Diethylphosphinyl, Diphenylphosphinyl, Phthaloyl oder Phthalimido.Amino protecting group is within the scope of the invention for the commonly used amino protecting groups. These preferably include: benzyloxycarbonyl, 4-bromobenzyloxycarbonyl, 2-chlorobenzyloxycarbonyl, 3-chlorobenzyloxycarbonyl, dichlorobenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzylnoxycarbonyl, 2-nitro-4,6-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,4,5-trimethoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, isopentoxycarbonyl, hexoxycarbonyl, cyclohexoxycarbonyl, octoxycarbonyl, 2-ethylhexoxycarbonyl, 2- iodohexoxycarbonyl, 2-bromoethoxycarbonyl, 2-chlorothoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloro-tert-butoxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl, bis (4-niethoxyphenyl) methoxycarbonyl, phenacyloxycarbonyl, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl, 2 - (di-n-butylmethylsilyl) ethoxy carbonyl, 2-triphenylsilylethoxycarbonyl, 2- (dimethyl-tert-butylsilyl) ethoxycarb onyl, menthyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, phenoxycarbonyl, tolyloxycarbonyl, 2,4-dinitrophenoxycarbonyl, 4-nitrophenoxycarbonyl, 2,4,5-trichlorophenoxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl, fluorenyl-9-methoxycarbonyl, ethylihiocarbonyl, methylthiocarbonyl, butylthiocarbonyl, tert-butylthiocarbonyl, phenylthiocarbonyl, Benzylthiocarbonyl, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl, iso -propylaminocarbonyl, formyl, acetyl, propioyl, pivaloyl, 2-chloroacetyl, 2-bromoacetyl, 2-iodoacetyl, 2,2,2-trifluoroacetyl, 2,2,2-trichloroacetyl, benzoyl, 4-chlorobenzoyl, 4-methoxybenzoyl, 4-nitrobenzyl, naphthylcarbonyl, phenoxyacetyl, adamantylcarbonyl, dicyclohexylphosphoryl, diphenylphosphoryl, dibenzylphosphoryl, di (4-nitrobenzyl) phosphoryl, phenoxyphenylphosphoryl, diethylphosphinyl, diphenylphosphinyl, phthaloyl or phthalimido.
Von besonderem Interesse sind die Aminoschutzgruppen Phthalimido, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl. Die erfindungsgemäßen Verbindungen existieren in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise, z. B. durch Kristallisation, Chromatographie oder Craig-Verteilung in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen (vgl. E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962). Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 - für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkylthiomit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Amino, Alkylamino bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit jeweils bis zuOf particular interest are the amino protecting groups phthalimido, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl. The compounds according to the invention exist in stereoisomeric forms which behave either as image and mirror image (enantiomers) or which do not behave as image and mirror image (diastereomers). The invention relates to both the antipodes and the racemic forms and the diastereomer mixtures. The racemic forms can be as well as the diastereomers in a known manner, for. Separate, for example, by crystallization, chromatography or Craig distribution in the stereoisomerically uniform components (see, El Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962). Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, alkyl having up to 8 carbon atoms, alkoxy having up to 8 carbon atoms, alkylthiomite having up to 4 carbon atoms, cyano, amino, alkylamino to 6 carbon atoms, dialkylamino each with up to
6 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder fürTrifluormethylthio steht, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils6 carbon atoms per alkyl group, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy or trifluoromethylthio, R 2 and R 3 are the same or different and each
- für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen oder- represent hydrogen, cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms or
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen stehen, die substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch gegebenenfalls durch Nitro, Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy substituierte Phenyl- oder Phenoxy-Reste, oder wobei die Reste Alkyl und Alkenyl gegebenenfalls substituiert sind durch Cyano und/oder durch eine Gruppe der Formel-NR4R6, worin- represent straight-chain or branched alkyl or alkenyl having up to 14 carbon atoms, which may be substituted by fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, alkoxy having up to 6 carbon atoms, alkylthio having up to 6 carbon atoms, alkylcarbonyl having up to 6 carbon atoms in the alkyl radical , Carboxy, alkoxycarbonyl having up to 6 carbon atoms, by optionally substituted by nitro, trifluoromethyl, methyl or methoxy phenyl or phenoxy radicals, or wherein the radicals alkyl and alkenyl are optionally substituted by cyano and / or by a group of the formula-NR 4 R 6 , in which
η4 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Phenethyl, Phenyl, Acetyl oder Benzoyl bedeuten, oder R2 und R3 jeweilsη 4 and R 6 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl having up to 6 carbon atoms, benzyl, phenethyl, phenyl, acetyl or benzoyl, or R 2 and R 3 each
- für Phenyl oder Naphthyl stehen, die bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Alkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit jeweils biszu β Kohlenstoffatomen je Alkylgruppa, Acetylamino oder durch Benzozylamino, oder- are phenyl or naphthyl which may be substituted identically or differently up to 3 times by nitro, fluorine, chlorine, bromine, alkyl having up to 4 carbon atoms, alkoxy having up to 4 carbon atoms, alkylthio having up to 4 carbon atoms, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Amino, alkylamino having up to 6 carbon atoms, dialkylamino having in each case up to β carbon atoms per alkyl group, acetylamino or by benzoylamino, or
- für Pyrrolidino, Pyridino, Morpholinooder für Piperazino.N-Ci-^-Alkylpiperazino.N-CT-Cg-Aralkyl-oder N-Phenyl-piperazino stehen,- represent pyrrolidino, pyridino, morpholine or piperazino.N-C 1 -C 4 -alkylpiperazino.N-C 3 -C 3 -alkyl or N-phenyl-piperazino,
10 Kohlenstoffatomen steht,10 carbon atoms,
der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe N-R6 unterbrochen ist, in derwhich is optionally interrupted by an oxygen or sulfur atom or a group NR 6 , in the
und/oderand or
der substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Acetoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oderdurch Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Trifluormelhoxy,which may be substituted by halogen, hydroxy, acetoxy, carboxy, alkoxycarbonyl of up to 4 carbon atoms or by phenyl optionally substituted by halogen, alkyl of up to 4 carbon atoms, alkoxy of up to 4 carbon atoms, trifluoromethyl or trifluoromethoxy,
-NR7-Z oder für Phthalimido steht,-NR 7 -Z or phthalimido,
R7 - für Wasserstoff, C,-Ce-Alkyl, C7-C,0-Aralkyl oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano oder Ci-C4-Alkoxy substituiert ist undR 7 - represents hydrogen, C, -C e alkyl, C7-C, 0 aralkyl, or phenyl which is substituted 4 alkoxy optionally substituted by halogen, nitro, cyano or C, and
Z - für eine Aminoschutzgruppo aus der Gruppe Butyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder Phthalimido, steht.Z - represents an amino-protecting group from the group butyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl or phthalimido.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 - für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthiomit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Cyano, Amino, Alky lamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit jeweilsbis zu 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder fürParticular preference is given to compounds of the general formula (I) in which R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine, alkyl having up to 6 carbon atoms, alkoxy having up to 6 carbon atoms, alkylthiomite having up to 3 carbon atoms, cyano, amino, alkylamino up to 4 carbon atoms, dialkylamino each having up to 4 carbon atoms per alkyl group, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy or
Trif luormethylthio steht, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweilsTrifluoromethylthio, R 2 and R 3 are the same or different and each
- für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen, oder- represent hydrogen, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonyl mit biszu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl oder die obengenannten Reste Alkyl und Alkenyl gegebenfalls substituiert sind durch eine Gruppe der Formel-NR4R6,represent straight-chain or branched alkyl or alkenyl having up to 10 carbon atoms, which may be substituted by fluorine, chlorine, hydroxyl, alkoxy having up to 4 carbon atoms, alkylthio having up to 4 carbon atoms, alkylcarbonyl having up to 4 carbon atoms in the alkyl radical, carboxy, Alkoxycarbonyl having up to 4 carbon atoms, phenoxy, phenyl or the abovementioned radicals alkyl and alkenyl are optionally substituted by a group of the formula -NR 4 R 6 ,
bedeuten, oder R2 und R3 jeweilsmean, or R 2 and R 3 respectively
für Phenyl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Nitro, Fluor, Chlor, Methyl,represent phenyl which may be substituted identically or differently up to twice by nitro, fluorine, chlorine, methyl,
jeweils bis zu 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe steht, X - für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff rest mit bis zu8 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe N-R6unterbrochen ist, in dereach up to 2 carbon atoms per alkyl group, X - represents a straight-chain, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon radical having up to 8 carbon atoms, which is optionally interrupted by an oxygen or sulfur atom or a group NR 6 , in the
und/oder substituiert sein kann durch Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durchand / or may be substituted by hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyl having up to 4 carbon atoms or by
-NR7-Zoder für Phthalimido steht,-NR 7 -Zor phthalimido,
Methoxy, Ethoxy oder Propoxy substituiert ist und Z - für tert.-Butyloxycarbonyl oder Phthalimido stehtMethoxy, ethoxy or propoxy is substituted and Z - is tert-butyloxycarbonyl or phthalimido
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) The compounds of the general formula (I) according to the invention
O2-X-YO 2 -XY
in welcherin which
erhält man, indem manone obtains by one
(ID(ID
CHOCHO
in welcherin which
mit ß-Ketocarbonsäureamiden der allgemeinen Formel (III)with β-ketocarboxamides of the general formula (III)
N-OCN-OC
in welcherin which
gegebenenfalls nach Isolierung der hieraus entstehenden Ylidenverbindungen der allgemeinen Formel (IV)optionally after isolation of the resulting ylidene compounds of general formula (IV)
(IV)(IV)
in welcherin which
(V)(V)
in welcherin which
gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösemitteln bei Temperaturen zwischen 1O0C und 15O0C umsetzt.optionally in the presence of inert organic solvents at temperatures between 1O 0 C and 15O 0 C reacted.
CHOCHO
* Ύ* Ύ
COO-CH2-CH2-COO-CH 2 -CH 2 -
nicht verändern. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Ether wie Diethylether,Don `t change. These include, preferably, alcohols, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, ethers, such as diethyl ether,
und +15O0C, vorzugsweise zwischen +20"C und +100"C, insbesondere bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösemittels.and + 15O 0 C, preferably between +20 "C and +100" C, in particular at the boiling temperature of the respective solvent.
arbeitet man bei Normaldruck.you work at normal pressure.
geeigneten Lösemittel umkristallisiert. In einigen Fällen kann es erforderlich sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen durchrecrystallized suitable solvent. In some cases, it may be necessary to the compounds of the invention by
hergestellt werden (DOS 2165260; 2401665; T.D. Harris, G. P. Roth, J. Org. Chem. 44,2004 [1979); WJ. Dale, H. E. Hennis, J. Am.(DOS 2165260; 2401665; T.D. Harris, G.P. Roth, J. Org. Chem. 44,2004 [1979]; WJ. Dale, H.E. Hennis, J. Am.
(DOS 1142859,EP 220653).(DOS 1142859, EP 220653).
hergestellt werden (G. Jones „The Knoevenagel Condensation" in Organic Reactions, Bd.XV, 204 (1967]).(Jones, The Knoevenagel Condensation, Organic Reactions, Vol. XX, 204 (1967)).
hergestellt werden (F.A. Glickman, A.C. Cope, J. Am. Chem. Soc, 67,101711945)).F. A. Glickman, A. C. Cope, J. Am. Chem. Soc., 67, 101711945)).
3-Carbonsäure-aminoalkyl-dihydropyridinen der allgemeinen Formel (Vl).3-Carbonsäure-aminoalkyl-dihydropyridines of the general formula (Vl).
N-OCN-OC
COO-X-NH2 COO-X-NH 2
in welcherin which
Beispiel 1 4-(3-Chlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3-carbonsäure-(2-phthalimidoethyl)-ester-5-carbonsäure-cyclopropylamidExample 1 4- (3-Chlorophenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3-carboxylic acid (2-phthalimidoethyl) -ester-5-carboxylic acid-cyclopropylamide
COO-CH2-CH2-COO-CH 2 -CH 2 -
7,29g (27,6mmol) S-Chlor-benzyliden-acetessigsäure-cyclopropylamid werden zusammen mit 7,56g (27,6mmol)7.29 g (27.6 mmol) of S-chloro-benzylidene-acetoacetic acid-cyclopropylamide are used together with 7.56 g (27.6 mmol)
wird im Vakuum getrocknet.is dried in vacuo.
R2-HR 2 -H
F [0C]F [ 0 C]
2 3 4 52 3 4 5
O-CF;O-CF;
o-CF: o-CF :
m-Clm-Cl
m-Clm-Cl
m-Cl ο-CF3 o-CFom-Cl o-CF 3 o-CFo
CHCH
-CH-CH2--CH-CH 2 -
CHoCHO
112112
-13- 298 B. Verwendung der neuen Zwischenprodukte zur Herstellung von Dihydropyridin-WirkstoffenUse of the new intermediates for the preparation of dihydropyridine active ingredients
4-(3-Chlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3-carbonsäure-(2-aminoethyl)-ester-5-carbonsäure-cyclopropylamid4- (3-chlorophenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3-carboxylic acid (2-aminoethyl) ester-5-carboxylic acid cyclopropylamide
CO2-CH2-CH2-NH2 H3 CO 2 -CH 2 -CH 2 -NH 2 H 3
Eine Lösung von 6,6g (12,7 mmol) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-chlorphenyl)-pyridin-3-carbonsäure-(2-phthalim)doethyD-ester-5-carbonsädre-cyclopropylamid und 63,5 mmol Hydrazinhydrat wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand zunächst in Methylenchlorid aufgenommen, dann 1mal mit 2 N Kaliumhydroxidlösung und 3mal mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt kristallisiert beim Verreiben mit Ether,A solution of 6.6 g (12.7 mmol) of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-chlorophenyl) -pyridine-3-carboxylic acid (2-phthalim) -dethyD-ester-5-carboxylic acid cyclopropylamide and 63.5 mmol hydrazine hydrate are refluxed for 1 hour. After cooling, the precipitate is filtered off and washed with methylene chloride. The filtrate is concentrated in vacuo and the residue is first taken up in methylene chloride, then washed once with 2N potassium hydroxide solution and 3 times with water. The solution is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The product crystallizes on trituration with ether,
Ausbeute: 3,6g (72,7% der Theorie)Yield: 3.6 g (72.7% of theory)
Schmp.: 168-17O0CM .: 168-170 0 C
Ri = 0,19 (Methylenchlorid/Methanol 5:1)Ri = 0.19 (methylene chloride / methanol 5: 1)
Die in Tabelle 2 aufgeführten Beispiele wurden analog Beispiel 9 hergestellt:The examples listed in Table 2 were prepared analogously to Example 9:
R2-HNR 2 -HN
OO-X-NH-OO-X-NH-
F [0C]F [ 0 C]
10 11 12 1314 15 1610 11 12 1314 15 16
m-Clm-Cl
ο -CFο -CF
m-Clm-Cl
m-Clm-Cl
m-Clm-Cl
m-Clm-Cl
D-D-
C2H5 C 2 H 5
C2H5 C 2 H 5
D-D-
-CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH-CHo--CH 2 -CH 2 - -CH 2 -CH 2 - -CH 2 -CH 2 - -CH-CH-
I 2 I 2
CH3 -CH-CHo-CH 3 -CH-CH-
I 2 I 2
CH3 -CH-CHo-CH 3 -CH-CH-
I 2 I 2
CH3 CH 3
-CH-CH2-CHo-CH-CH 2 -CHO
136-139 196-198 218-220 154-164136-139 196-198 218-220 154-164
163-167163-167
0,20 0,18 0,17 0,570.20 0.18 0.17 0.57
0,15 0,33 0,150.15 0.33 0.15
Fortsetzung Tabelle 2 Beiepiel-Nr. R1 R2 JC F [0C] Rf* Continuation of Table 2 Be. No. R 1 R 2 JC F [ 0 C] R f *
0-CF3 C2H5 -CH-CH2- 93-95 0,320-CF 3 C 2 H 5 -CH-CH 2 - 93-95 0.32
CH3 CH 3
o-CFo V" -CH-CHo- 125-127 0,34o-CFo V "-CH-CHO-125-127 0.34
V-V-
CH3 CH 3
0-CF3 V- -CH-CH2- 0,160-CF3 V- -CH-CH 2-0.16
CH3 CH 3
Rf* = HPTLC Fertigplatten; Kieselgel 60 F254; Lösemittel: Methylenchlorid/Methanol 5:1R f * = HPTLC finished boards; Silica gel 60 F 254 ; Solvent: methylene chloride / methanol 5: 1
ω oo toω oo to
Claims (4)
oder- For cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms
or
worin18 carbon atoms which are optionally substituted by halogen, hydroxy, alkoxy having up to 8 carbon atoms, alkylthio having up to 8 carbon atoms, alkylcarbonyl having up to 8 carbon atoms in the alkyl radical, carboxy or alkoxycarbonyl having up to 8 carbon atoms, cyano or by phenyl or phenoxy groups which are optionally substituted by nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkyl of up to 4 carbon atoms or alkoxy of up to 4 carbon atoms, or wherein the radicals cycloalkyl, alkyl or alkenyl are optionally substituted by a group of formula -NR 4 R 5 are substituted
wherein
oder R2 und R3 jeweilsR 4 and R 5 are the same or different and each is hydrogen, alkyl of up to 8 carbon atoms, aralkyl of 7 to 14 carbon atoms, aryl of 6 to 12 carbon atoms, acetyl or benzoyl,
or R 2 and R 3 respectively
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher R1 - für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zuButyloxycarbonyl stands.
4. Compounds of general formula (I) according to claim 1, in which R 1 - represents hydrogen, fluorine, chlorine, alkyl having up to 6 carbon atoms, alkoxy having up to
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils6 carbon atoms, alkylthio having up to 3 carbon atoms, cyano, amino, alkylamino having up to 4 carbon atoms, dialkylamino having in each case up to 4 carbon atoms per alkyl group, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy or trifluoromethylthio,
R 2 and R 3 are the same or different and each
worin18 carbon atoms which are optionally substituted by halogen, hydroxy, alkoxy having up to 8 carbon atoms, alkylthio having up to 8 carbon atoms, alkylcarbonyl having up to 8 carbon atoms in the alkyl radical, carboxy or alkoxycarbonyl having up to 8 carbon atoms, cyano or by phenyl or phenoxy groups which are optionally substituted by nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkyl of up to 4 carbon atoms or alkoxy of up to 4 carbon atoms, or wherein the radicals cycloalkyl, alkyl or alkenyl are optionally substituted by a group of formula -NR 4 R 5 are substituted
wherein
oder R2 und R3 jeweilsR 4 and R 5 are the same or different and each is hydrogen, alkyl of up to 8 carbon atoms, aralkyl of 7 to 14 carbon atoms, aryl of 6 to 12 carbon atoms, acetyl or benzoyl,
or R 2 and R 3 respectively
worin-NR 7 -Z or stands for phthalimido,
wherein
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DD33844190A DD298389A5 (en) | 1990-03-06 | 1990-03-06 | BASIC DIHYDROPYRIDINES PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INTERMEDIATE PRODUCTS |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DD33844190A DD298389A5 (en) | 1990-03-06 | 1990-03-06 | BASIC DIHYDROPYRIDINES PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INTERMEDIATE PRODUCTS |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DD298389A5 true DD298389A5 (en) | 1992-02-20 |
Family
ID=5616881
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DD33844190A DD298389A5 (en) | 1990-03-06 | 1990-03-06 | BASIC DIHYDROPYRIDINES PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INTERMEDIATE PRODUCTS |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DD (1) | DD298389A5 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7893102B2 (en) | 2002-12-30 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Fluoroalkoxy-substituted 1,3-dihydro-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses |
-
1990
- 1990-03-06 DD DD33844190A patent/DD298389A5/en not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7893102B2 (en) | 2002-12-30 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Fluoroalkoxy-substituted 1,3-dihydro-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0726899B1 (en) | Novel pyrazine carboxamide derivatives, their production and their use in medicaments | |
CH623571A5 (en) | ||
DE60021194T2 (en) | PHENYLPIPERAZINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF SEROTONIN RECOVERY | |
DD284003A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ALKOXY-4 (1H) -PYRIDONE DERIVATIVES AND THEIR USE | |
DE10115921A1 (en) | Process for the preparation of 4,6-diaminopyrimido [5,4-d] pyrimidines | |
EP0039863B1 (en) | 1,4-dihydropyridines with different substituents in positions 2 and 6, processes for their preparation and their use in medicines | |
DE68910451T2 (en) | 1,4-BENZOXAZINE AND 1,4-BENZOTHIAZINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF. | |
EP0110259B1 (en) | 1,4-dihydropyridines, processes for their preparation and their use in medicines | |
EP0123095B1 (en) | Chromone- and thiochromone-substited 1,4-dihydropyridine lactones, processes for their preparation and their use as pharmaceutical preparations | |
DE3730748A1 (en) | NEW POLYOXYGENATED LABDANE DERIVATIVES, A METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS A MEDICINAL PRODUCT | |
DE68903263T2 (en) | SUBSTITUTED AROMATIC COMPOUNDS WITH CENTRAL NERVOUS SYSTEM EFFECT. | |
DE3605743A1 (en) | 1,6-NAPHTHYRIDINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF | |
EP0389425B1 (en) | Benzotiopyranyl amines | |
DD298389A5 (en) | BASIC DIHYDROPYRIDINES PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INTERMEDIATE PRODUCTS | |
EP0362632A2 (en) | Basic 4-aryl-DHP amides, process for their preparation and their pharmaceutical use | |
EP0362634A2 (en) | Basic dihydropyridines, process for their preparation and their use as intermediates | |
EP0189898A1 (en) | 1,6-Nephthyridinone derivatives and process for their preparation | |
EP0202625A2 (en) | Process for the preparation of 2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-beta-(N-benzyl-N-methylamino)-ethyl ester 5-methyl ester and its hydrochloride salt | |
EP0347678B1 (en) | 1,4-Dihydropyridine threonin derivatives and process for their preparation | |
DE3230400C2 (en) | ||
DE3423105A1 (en) | METHOD FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE 1,4-DIHYDROPYRIDINE | |
EP0362635A1 (en) | Use of nitro-phenyl-dihydropyridine amides as medicaments, compounds and processes for their preparation using intermediates | |
EP0758647B1 (en) | Acyl substituted aminopyrans with a modulating effect on calcium channels | |
AT360537B (en) | METHOD FOR THE PRODUCTION OF NEW 1,4-DIHYDROPYRIDE IN DERIVATIVES | |
DE69333903T2 (en) | Optically active 1-phenylpyrrolidone derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PV | Patent disclaimer (addendum to changes before extension act) |