DD295843A5

DD295843A5 - PROCESS FOR PREPARING 4-ETHYL-2,3-DIOXO-PIPERAZINE-1-CARBOYL- (1'-BENZTRIAZOLE) FROM 1-ETHYL-2,3-DIOXO-PIPERAZINE

Info

Publication number: DD295843A5
Application number: DD31802088A
Authority: DD
Inventors: Guenter Steimecke; Elke Lierath; Doris Herudek; Dieter Lohmann
Original assignee: Arzneimittelwerk Dresden Gmbh,De
Priority date: 1988-07-18
Filing date: 1988-07-18
Publication date: 1991-11-14

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * der Formel I, wonach man * der Formel II mit Benztriazol-1-carbonylchlorid der Formel III in einem organischen Loesungsmittel in Gegenwart einer tertiaeren Base umsetzt.{* Benztriazol-1-carbonylchlorid; organische Loesungsmittel; tertiaere Base; *}The invention relates to a process for the preparation of formula I, according to which formula II is reacted with benzotriazole-1-carbonyl chloride of the formula III in an organic solvent in the presence of a tertiary base. {* Benzotriazole-1-carbonyl chloride; organic solvents; tertiary base; *}

Description

Hierzu 1 Seite FormelnFor this 1 page formulas

Field of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonyl-(1'-benztriazol) der Formel I, welches ein wertvolles Zwischenprodukt zur Synthese pharmazeutischer Wirkstoffe ist.The invention relates to a process for the preparation of 4-ethyl-2,3-dioxo-piperazine-1-carbonyl- (1'-benzotriazole) of the formula I, which is a valuable intermediate for the synthesis of pharmaceutical agents.

4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin-2-carbonyl-(1 '-benztriazol) ist besonders geeignet als Zwischenprodukt zur Herstellung von ß-Lactamantibiotika, insbesondere für Penicilline, Cephalosporine und Monolactame. 4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonyl-(1 '-benztriazol) ist ein Azolid mit hoher Reaktionsfähigkeit gegenüber Aminoverbindungen.4-ethyl-2,3-dioxo-piperazine-2-carbonyl- (1'-benzotriazole) is particularly suitable as an intermediate for the production of β-lactam antibiotics, in particular for penicillins, cephalosporins and monolactams. 4-ethyl-2,3-dioxo-piperazine-1-carbonyl- (1'-benzotriazole) is an azolide with high reactivity towards amino compounds.

Charakteristik des bekannten Standes der TechnikCharacteristic of the known state of the art

Die erfindungsgemäße Verbindung ist neu. Das als Ausgangsverbindung verwendete 1-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin der Formel Il ist in DD117882 beschrieben und wird durch Umsetzung von N-Ethylethylendiamin mit Oxalsäureester erhalten. Benztriazol-1-carbonylchlorid der Formel III wird in I. BUTULA, M. V. PROSTENIK, V. VELA; Croatica Chemica Acta 49 (4) 837-842 (1977) beschrieben und ist aus Benztriazol und Phosgen erhältlich.The compound of the invention is new. The 1-ethyl-2,3-dioxo-piperazine of the formula II used as starting compound is described in DD117882 and is obtained by reacting N-ethylethylenediamine with oxalic acid ester. Benzotriazole-1-carbonyl chloride of the formula III is described in I. BUTULA, M.V. PROSTENIK, V. VELA; Croatica Chemica Acta 49 (4) 837-842 (1977) and is available from benzotriazole and phosgene.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Das Ziel und die Aufgabe der Erfindung bestehen darin, ein Syntheseverfahren für die Herstellung von 4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-carbonyl-(1 '-benztriazol) zu erarbeiten, welches ein lagerungsstabiles Zwischenprodukt zur Synthese pharmazeutischer Wirkstoffe, insbesondere von ß-Lactamantibiotika, darstellt.The object and the object of the invention are to develop a synthesis process for the preparation of 4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl- (1'-benzotriazole), which is a storage-stable intermediate for the synthesis of pharmaceutical agents, in particular of β-lactam antibiotics.

Explanation of the essence of the invention

Die Aufgabe wird dadurch gelöst, daß man 1-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin der Formel Il mit Benztriazol-1-carbonylchlorid der Formel III in Gegenwart einer tertiären Base in einem organischen Lösungsmittel zu 4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-carbonyl-(1'-benztriazol) der Formel I umsetzt. Der anwendbare Temperaturbereich erstreckt sich von —60⁰C bis +120°C, vorzugsweise verwendet man Temperaturen zwischen —20°C und +6O⁰C.The object is achieved by reacting 1-ethyl-2,3-dioxo-piperazine of the formula II with benzotriazole-1-carbonyl chloride of the formula III in the presence of a tertiary base in an organic solvent to give 4-ethyl-2,3-dioxo -piperazine-1-carbonyl- (1'-benzotriazole) of the formula I. The applicable temperature range extends from -60 ⁰ C to + 120 ° C, preferably using temperatures between -20 ° C and + 6O ⁰ C.

Als tertiäre Basen lassen sich tertiäre Amine wie beispielsweise Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Alkylpyridine und Chinolin einsetzen, was jedoch keine Begrenzung darstellt.Tertiary amines such as triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tributylamine, dimethylaniline, N-methylmorpholine, pyridine, alkylpyridines and quinoline can be used as tertiary bases, but this is not limiting.

Als organische Lösungsmittel sind besonders inerte Lösungsmittel vorteilhaft, wie chlorierte Kohlenwasserstoffe, Ether und Ketone. Nach erfolgter Reaktion lassen sich die verwendeten Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum leicht zurückgewinnen.As organic solvents, particularly inert solvents are advantageous, such as chlorinated hydrocarbons, ethers and ketones. After the reaction, the solvents used can be easily recovered by evaporation in vacuo.

Das Reaktionsprodukt kann anschließend durch eine wäßrige Aufarbeitung isoliert werden. Man versetzt hierzu das Reaktionsgemisch mit verdünnter Säure und gegebenenfalls noch mit Alkohol.The reaction product can then be isolated by an aqueous work-up. For this purpose, the reaction mixture is mixed with dilute acid and optionally with alcohol.

example 1

Zu einer Lösung von 1,8g Benztriazol-i-carbonylchlorid in 10 ml absolutem Methylenchlorid tropft man in 10 Minuten bei 2O⁰C bis 25°C eine Lösung von 1,4g 1-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin und 1,4ml Triethylamin in 20ml Methylenchlorid. Man rührt bei 20⁰C bis 25°C 1 Stunde und bringt das Reaktionsgemisch bei einer Badtemperatur von 40⁰C am Wasserstrahlvakuum zur Trockene. Anschließend gibt man 20ml Aceton zu, arbeitet den Rückstand gut durch und engt die Reaktionslösung erneut am Rotationsverdampfer am Wasserstrahlvakuum bei 40⁰C Badtemperatur bis zurTrockene ein.To a solution of 1.8 g of benzotriazole-i-carbonyl chloride in 10 ml of absolute methylene chloride is added dropwise in 10 minutes at 2O ⁰ C to 25 ° C, a solution of 1.4 g of 1-ethyl-2,3-dioxo-piperazine and 1, 4 ml of triethylamine in 20 ml of methylene chloride. The mixture is stirred at 20 ⁰ C to 25 ° C for 1 hour and brings the reaction mixture at a bath temperature of 40 ⁰ C in a water jet vacuum to dryness. Then, 20 ml of acetone, the residue works well and the reaction solution again concentrated on a rotary evaporator in a water jet vacuum at 40 ⁰ C bath temperature to dryness.

Den verbleibenden Rückstand versetzt man mit 15ml Alkohol und schließlich mit 15ml 2normaler Salzsäure. Nach kurzem Stehen wird abgesaugt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 2,4g weiße Kristalle. Eine Probe aus Toluen umkristallisiert hat einen Schmelzpunkt von 197-199°C. IR-Spektrum, Mineralölverreibung: 3075,1715,1 685,1480,1 265,1185,1 000,865,940,775cm"¹ Dünnschichtchromatogrammiauf Silufol®-UV254, Fließmittel: Essigsäureethylester, wassergesättigt Rf = 0,35The remaining residue is mixed with 15 ml of alcohol and finally with 15 ml of 2N hydrochloric acid. After standing for a short time, the product is filtered off with suction, washed with methanol and dried in vacuo over phosphorus pentoxide. This gives 2.4 g of white crystals. A sample of toluene recrystallized has a melting point of 197-199 ° C. IR spectrum, mineral oil trituration: 3075.1715.1 685.1480.1 265.1185.1 000.865.940.775 cm ^-1 Thin layer chromatography on Silufol® UV254, flow agent: ethyl acetate, water saturated Rf = 0.35

Example 2

Man tropft in 15 Minuten zu einer Lösung von 1,8g BenztriazoM-carbonylchlorid in 10ml absolutem Methylenchlorid eine Lösung von 1,4g 1 -Ethyl-2,3-dioxo-piperazin und 1,85g Tributylamin in 25 ml Methylenchlorid bei etwa 20⁰C unter Rühren hinzu. Anschließend rührt man 15 Minuten bei der gleichen Temperatur und gibt schließlich 20 ml Toluen zu. Die Reaktionslösung engt man am Rotationsverdampfer im Vakuum bei einer maximalen Badtemperatur von 50⁰C zur Trockene ein und versetzt den Rückstand nach Abkühlen mit 15ml 2normaler Salzsäure.In 15 minutes to a solution of 1.8 g BenztriazoM-carbonyl chloride in 10 ml of absolute methylene chloride is added dropwise a solution of 1.4 g of 1-ethyl-2,3-dioxo-piperazine and 1.85 g of tributylamine in 25 ml of methylene chloride at about 20 ⁰ C with stirring. The mixture is then stirred for 15 minutes at the same temperature and finally 20 ml of toluene. The reaction solution is concentrated on a rotary evaporator in vacuo at a maximum bath temperature of 50 ⁰ C to dryness and the residue is added after cooling with 15ml 2normaler hydrochloric acid.

Schließlich werden noch 15ml Alkohol zugegeben, abgesaugt und mit 5ml Methanol gewaschen. Man erhält nach Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxid weiße Kristalle. Ausbeute: 2,5gFinally, 15 ml of alcohol are added, filtered off with suction and washed with 5 ml of methanol. After drying in vacuo over phosphorus pentoxide white crystals are obtained. Yield: 2.5g

Example 3

Zu einer Lösung von 1,8g Benztriazol-1 -carbonylchlorid in 20ml absolutem Aceton tropft man in 30 bis 40 Minuten bei 0⁰C bis -5°Ceine Lösung von 1,4g 1 -Ethyl-2,3-dioxo-piperazin und 1,4ml Triethylamin in 20 ml absolutem Aceton. Man rührt bei 0⁰C bis —5°C noch 60 Minuten und engt anschließend die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer am Wasserstrahlvakuum bei maximal 40⁰C bis zur Trockene ein.To a solution of 1.8 g of benzotriazole-1-carbonyl chloride in 20 ml of absolute acetone is added dropwise in 30 to 40 minutes at 0 ⁰ C to -5 ° C, a solution of 1.4 g of 1-ethyl-2,3-dioxo-piperazine and 1 , 4ml triethylamine in 20 ml of absolute acetone. The mixture is stirred at 0 ⁰ C to -5 ° C for 60 minutes and then concentrated the reaction solution on a rotary evaporator at water pump vacuum at a maximum of 40 ⁰ C to dryness.

Denverbleibenden Rückstand versetzt man mit 15 ml 2normaler Salzsäure und schließlich mit 15 ml Alkohol. Nach Absaugen, Waschen mit 5ml Methanol und Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxid wird schließlich das Reaktionsprodukt in Form weißer Kristalle erhaltenThe remaining residue is mixed with 15 ml of 2N hydrochloric acid and finally with 15 ml of alcohol. After filtering off with suction, washing with 5 ml of methanol and drying in vacuo over phosphorus pentoxide, the reaction product is finally obtained in the form of white crystals

Ausbeute: 2,4g Yield: 2.4g

Example 4

Zu 1,8g Benztriazol-1-carbonylchlorid in 10 ml absolutem Methylenchlorid wird unter Rühren eine Lösung von 1,42g 1-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin und 3,2ml Pyridin in 20ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur rasch zugetropft. Man erwärmt die Reaktionslösung 10 Minuten unter Rückfluß und engt am Vakuum rotationsverdampfer unter Wasserstra.hlvakuum bei einer Badtemperatur von etwa 40⁰C bis zur Trockene ein. Den zurückbleibenden Rückstand versetzt man mit 15 ml Alkohol und schließlich noch mit 15 ml 2normaler Salzsäure. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit 5 ml Methanol gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknetTo 1.8 g of benzotriazole-1-carbonyl chloride in 10 ml of absolute methylene chloride, a solution of 1.42 g of 1-ethyl-2,3-dioxo-piperazine and 3.2 ml of pyridine in 20 ml of methylene chloride is rapidly added dropwise with stirring at room temperature. The reaction solution is heated under reflux for 10 minutes and concentrated on a vacuum rotary evaporator under Wasserstra.hlvakuum at a bath temperature of about 40 ⁰ C to dryness. The remaining residue is mixed with 15 ml of alcohol and finally with 15 ml of 2N hydrochloric acid. The precipitated reaction product is filtered off, washed with 5 ml of methanol and dried in vacuo over phosphorus pentoxide

Ausbeute: 2,1 g schwach gelbliche Kristalle Yield: 2.1 g of pale yellowish crystals

Claims

1. A process for the preparation of 4-ethyl-2,3-dioxo-piperazine-1-carbonyl- (1'-benzotriazole) of the formula I, characterized in that 1-ethyl-2,3-dioxo-piperazine of the formula II is reacted with benzotriazole-1-carbonyl chloride of the formula III in an organic solvent in the presence of a tertiary base.

2. The method according to claim 1, characterized in that at temperatures between - 60 ° C and + 12O ⁰ C, but preferably between -20 ⁰ C and + 60 ⁰ C, works.