DE2622456A1 - METHOD FOR PRODUCING ALPHA-CARBOXYBENZYLPENICILLIN - Google Patents
METHOD FOR PRODUCING ALPHA-CARBOXYBENZYLPENICILLINInfo
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Description
509 Leverkusen. Bayerwerk509 Leverkusen. Bayerwerk
Verfahren zur Herstellung vono^-CarboxybenzylpenicillinProcess for the preparation of o ^ -carboxybenzyl penicillin
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von öG-Carboxybenzylpenicillin, seinen Salzen, insbesondere dem Dinatriumsalz (Carbenicillin), und Estern.The subject of the present invention is a new chemically unique process for the production of ÖG-carboxybenzylpenicillin, its salts, especially the disodium salt (carbenicillin), and esters.
oO- Carboxybenzylpenicillin und seine Derivate sind als therapeutisch wertvolle Antibiotika bekannt. So findet Carbenicillin, das Dinatriumsalz von D, L-oC-Carboxylbenzylpenicillin, vielfach Anwendung zur Behandlung von Infektionen, die durch Pseudomonas-Bakterien hervorgerufen werden.oO- Carboxybenzylpenicillin and its derivatives are available as therapeutically valuable antibiotics known. So finds carbenicillin, the disodium salt of D, L-oC-carboxylbenzylpenicillin, widely used to treat infections caused by Pseudomonas bacteria will.
In der Literatur werden mehrere Verfahren zur Herstellung vono^-carboxybenzylpenicillin und seinen Derivaten beschrieben. Besondere Erwähnung verdient die Arbeitsweise gemäß der GB-PS 1004670. Ausgehend vom Benzylhalbester der Phenylmalonsäure stellt man mit Thionylchlorid das Halbesterchlorid her, das man mit 6-Aminopenicillansäure und durch Einwirkung von Natriumhydrogencarbonat zum Natriumsalz von cC~ (Benzoyloxycarbonyl)-benzylpenicillin umsetzt. Durch hydrierende Abspaltung des Benzylrestes und Behandlung des Ansatzes mit Natriumbicarbonat resultiert Carbenicillin mit einer Gesamtausbeute von 68 % und in einer Reinheit von 79 %.Several processes for the preparation of o ^ -carboxybenzylpenicillin and its derivatives are described in the literature. The procedure according to GB-PS 1004670 deserves special mention. Starting from the benzyl half-ester of phenylmalonic acid, thionyl chloride is used to prepare the half-ester chloride, which is reacted with 6-aminopenicillanic acid and by the action of sodium hydrogen carbonate to form the sodium salt of cC ~ (benzoyloxycarbonyl) benzylpenicillin. By splitting off the benzyl radical by hydrogenation and treating the batch with sodium bicarbonate, carbenicillin results in a total yield of 68% and a purity of 79%.
Le A 17 195Le A 17 195
709848/0378709848/0378
Neben der geringen Reinheit des Reaktionsproduktes ist bei diesem Verfahren nachteilig, daß die halbseitige Veresterung der Phenylmalonsäure bei der Herstellung der Ausgangsverbindung schwierig zu lenken ist. Die Hydrierungsstufe verteuert darüberhinaus das Verfahren nicht unerheblich. In addition to the low purity of the reaction product, a disadvantage of this process is that the esterification on one side is a disadvantage the phenylmalonic acid is difficult to control in the preparation of the starting compound. In addition, the hydrogenation stage makes the process considerably more expensive.
Carbonsäuren und besonders deren Salze reagieren normalerweise mit 6-Isocyanatopenicillansäuresilylestern unter Decarboxylierung zu Penicillinen (s. DT-OS 1 931 097) gemäß Gleichung a):Carboxylic acids and especially their salts normally react with 6-isocyanatopenicillanic acid silyl esters with decarboxylation to penicillins (see DT-OS 1 931 097) according to equation a):
CH3 _ ^. ,CH3 CH 3 _ ^. , CH 3
R-CH2COOH + O=C=N-J—S" ^f-CH3 ~°°2 ^ ....R-CH 2 COOH + O = C = NJ - S " ^ f - CH 3 ~ °° 2 ^ ....
(Salz) J-N V J-N-(Salt) J-N V J-N-
0 COOSi(CH3J3 0 COONa0 COOSi (CH 3 J 3 0 COONa
Ein Schutz der Carboxylgruppe der Phenylessigsäure, wie er in der DT-OS 1 931 097 beispielsweise durch Bildung des Trimethylsilylesters erfolgt, scheint daher unbedingt erforderlich, wenn man Carbenicillin erhalten will.Protection of the carboxyl group of phenylacetic acid, as described in DT-OS 1 931 097, for example, by the formation of the Trimethylsilyl ester takes place, therefore seems to be absolutely necessary if one wants to obtain carbenicillin.
Bei dem durch die DT-OS 1 931 097 bekanntgewordenen Verfahren zur Herstellung von Carbenicillin, das schematisch durch Gleichung b) wiedergegeben wird,In the process for the production of carbenicillin which has become known from DT-OS 1 931 097, which is shown schematically by Equation b) is reproduced,
Gleichung b): CH Equation b): CH
-COOSi 3 3-COOSi 3 3
COOSi(CH3)3 COOSi (CH 3 ) 3
CH3 (f vy^CH-CONH-i—T^ V~" CH3 CH 3 (f vy ^ CH-CONH-i-T ^ V ~ "CH 3
COONa >-N kCOONa> -N k
0 COONa0 COONa
Le A 17 195 - 2 -Le A 17 195 - 2 -
709848/0378709848/0378
stellt man daher zunächst aus ^-Bromphenylessigsäure oder Phenylessigsäure den Trimethylsilylester her, der dann in einem zweiten Reaktionsschritt mit äquimolaren Mengen Butyllithium umgesetzt wird. Die erhaltene metallorganische Verbindung läßt man mit ö-Isocyanantopenicillinsäure-trimethylsilylester reagieren. Nach der Aufarbeitung erhält man Carbenicillin. Die nach diesem Verfahren erzielbare Ausbeute ist gering. Sie beträgt bei Einsatz der Bromverbindung 50 %. Darüberhinaus besteht die Gefahr, daß die Carboxylgruppe während der Reaktion durch Decarboxylierung abgespalten wird und sich dadurch im Endprodukt Verunreinigungen von Benzylpenicillin finden.is therefore first made of ^ -Bromophenylacetic acid or Phenylacetic acid produces the trimethylsilyl ester, which is then used in a second Reaction step is implemented with equimolar amounts of butyllithium. The organometallic compound obtained leaves react with δ-isocyanantopenicillinic acid trimethylsilyl ester. After working up, carbenicillin is obtained. The yield that can be achieved by this process is low. she is 50% when using the bromine compound. In addition, there is a risk that the carboxyl group during the The reaction is split off by decarboxylation and this results in benzylpenicillin impurities in the end product Find.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von <£-Carboxybenzylpenicillin, seinen Salzen, vorzugsweise dem Dinatriumsalz oder Estern durch Umsetzung eines 6-Isocyanatopenicillansäurederivates der FormelThe inventive method for the preparation of <£ -carboxybenzylpenicillin, its salts, preferably the disodium salt or esters, by reacting a 6-isocyanatopenicillanic acid derivative the formula
■Ν'■ Ν '
COOECOOE
worin E eine leicht entfernbare Gruppe, die durch Wasserstoff ersetzbar ist, darstellt, mit einer lithiumorganischen Verbindung, die sich von der Phenylessigsäure ableitet in einem inerten organischen Lösungsmittelmedium bei tiefen Temperaturen ist dadurch gekennzeichnet, daß man einmolare Mengen Phenylessigsäure mit zweimolaren Mengen Butyllithium in einem inerten organischen Lösungsmittelmedium umsetzt und das Reaktionsgemisch bei Temperaturen von -10 bis -75°C mit einmolaren Mengen eines 6-Isocyanantopenicillansäurederivates der Formel I, gegebenenfalls unter Zusatz weiteren Lösungsmittelmediums, reagieren läßt und den Ansatz in an sich bekannter Weise aufarbeitet.wherein E represents an easily removable group which can be replaced by hydrogen, with an organolithium Compound derived from phenylacetic acid in an inert organic solvent medium at low temperatures is characterized in that one molar amounts of phenylacetic acid are mixed with two molar amounts Reacts amounts of butyllithium in an inert organic solvent medium and the reaction mixture at temperatures from -10 to -75 ° C with one molar amount of a 6-isocyanantopenicillanic acid derivative of the formula I, optionally with the addition of further solvent medium, can be reacted and the batch in a manner known per se worked up.
Le A 17 195 - 3 - Le A 17 195 - 3 -
7098 4 8/03787098 4 8/0378
Dieses Verfahren zeigt gegenüber den bekannten Arbeitsweisen überraschende Vorteile, von denen die Einstufigkeit und leichte Durchführbarkeit der Reaktion besonders hervorzuheben sind. Im Gegensatz zu dem Verfahren der DT-OS 1931097 entfällt der Schutz der Carboxylgruppe der Phenylessigsäure. Des weiteren läßt sich die Umsetzungsdauer zwischen dem Reaktionsprodukt aus Phenylessigsäure und Butyllithium wesentlich verkürzen. Die <sG-Carboxybenzylpenicilline fallen in sehr hoher bis quantitativer Ausbeute und mit großer Reinheit an und sind frei von Benzylpenicillin. This process shows surprising advantages over the known working methods, one of which is single-stage and easy Feasibility of the reaction should be emphasized. In contrast to the procedure of DT-OS 1931097, there is no protection the carboxyl group of phenylacetic acid. Furthermore, the reaction time between the reaction product of phenylacetic acid can be determined and butyllithium shorten significantly. The <sG-Carboxybenzylpenicillins are obtained in very high to quantitative yield and with great purity and are free from benzylpenicillin.
Die Umsetzung von Phenylessigsäure mit Butyllithium im Molverhältnis 1 : 2 wird in einem inerten organischen Lösungsmittelmedium, vorzugsweise bei Temperaturen von -10 bis -75 C, ganz besonders bevorzugt bei Temperaturen von -60*bis -70 C, durchgeführt. Als inerte organische Lösungsmittelmedien kommen solche in Frage, welche metallorganische Reaktionen begünstigen. Dazu eignen sich besonders aliphatische, cycloaliphatische, gegebenenfalls chlorierte, Kohlenwasserstoffe, von denen n-Pentanf n-Hexan, Cyclohexan, i-0ctan, Toluol und Methylenchlorid bespielhaft genannt seien. Gut geeignet sind auch Äther wie Diäthylather, Tetrahydrofuran, Dimethylather, Diisopropyläther, Diäthylenglykoldimethylather oder Dioxin. Besonders gute Ergebnisse auch im Hinblick auf den folgenden Reaktionsschritt der Umsetzung des metallorganischen Reaktionsproduktes mit dem 6-Isocyanantopenicillansäurederivat erzielt man bei Verwendung von Tetrahydrofuran, Diisopropyläther und/oder Methylenchlorid. Das Lösungsmittelmedium besteht aus einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch, in jedem Falle sollte es im üblichen Sinne wasserfrei sein.The reaction of phenylacetic acid with butyllithium in a molar ratio of 1: 2 is carried out in an inert organic solvent medium, preferably at temperatures from -10 to -75.degree. C., very particularly preferably at temperatures from -60.degree. C. to -70.degree. Suitable inert organic solvent media are those which promote organometallic reactions. For this purpose, especially aliphatic, cycloaliphatic, optionally chlorinated, hydrocarbons, of which n-pentane are f n-hexane, cyclohexane, i-0ctan, toluene and methylene chloride may be mentioned by way of recordable. Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethyl ether, diisopropyl ether, diethylene glycol dimethyl ether or dioxin are also very suitable. Particularly good results also with regard to the following reaction step, the reaction of the organometallic reaction product with the 6-isocyanantopenicillanic acid derivative, are achieved when using tetrahydrofuran, diisopropyl ether and / or methylene chloride. The solvent medium consists of a solvent or a solvent mixture, in each case it should be anhydrous in the usual sense.
Le A 17 195 - 4 - Le A 17 195 - 4 -
709848/037709848/037
In der bevorzugten Ausführungsweise legt man Butyllithium als Lösung, wobei wegen der bequemen Handhabbarkeit zweckmäßigerweise die handelsüblichen Lösungen in Paraffinkohlenwasserstoffen direkt eingesetzt werden, vor und gibt unter Kühlung portionsweise eine Lösung von Phenylessigsäure zu und läßt nach beendeter Zugabe noch einige Zeit ausreagieren. Das Reaktionsgemisch kann daraufhin direkt mit dem 6-Isocyanantopenicillansäurederivat umgesetzt werden. Die Umsetzung zwischen dem metallorganischen Reaktionsprodukt und dem 6-Isocyanatopenicillansäurederivat wird vorzugsweise bei Temperaturen von -10 bis -75°C, ganz besonders bevorzugt bei Temperaturen von -60 bis -70°C, durchgeführt, wozu man vorzugsweise eine Lösung des 6-Isocyanatopenicillansäurederivates in einem der genannten Lösungsmittel oder -gemische der Lösung des metallorganischen Reaktionsprodukt.es zusetzt und das Gemisch, vorzugsweise während 5 bis 30/ Minuten ausreagieren läßt. Besonders günstig erweisen sich Reaktionszeiten zwischen 10 und 25 Minuten.In the preferred embodiment, butyllithium is used as a solution, expediently because of its ease of handling the commercial solutions in paraffin hydrocarbons are used directly before and are with cooling A solution of phenylacetic acid is added in portions and, after the addition is complete, it is allowed to react for a while. That The reaction mixture can then be used directly with the 6-isocyanantopenicillanic acid derivative implemented. The reaction between the organometallic reaction product and the 6-isocyanatopenicillanic acid derivative is preferred at temperatures from -10 to -75 ° C, very particularly preferably at temperatures from -60 to -70 ° C, carried out, including preferably a solution of the 6-isocyanatopenicillanic acid derivative in one of the solvents or mixtures mentioned of the solution of the organometallic reaction product is added and the mixture is allowed to react to completion, preferably for 5 to 30 minutes. Turn out to be particularly favorable Response times between 10 and 25 minutes.
Die Verwendeten 6-Isocyanatopenicillansäurederivate entsprechen der allgemeinen FormelThe 6-isocyanatopenicillanic acid derivatives used correspond to the general formula
O=C=NO = C = N
Le A 17 195 - 5 -Le A 17 195 - 5 -
709848/0378709848/0378
7672456 8 7672456 8
E bezeichnet eine leicht entfernbare Gruppe, die durch Wasserstoff ersetzbar ist, vorzugsweise eine Silylgruppe der allgemeinen Formel (R)3Si- oder (R)2SiC^ , worin R einen Kohlenwasserstoffrest darstellt, wie Niedrigalkyl, Aryl, vorzugsweise Phenyl, Aralkyl oder Alkoxy mit 1-4 C-Atanen. Besonders glatt einführbar und für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet ist der Trimethylsilylester.Des weiteren kann E eine Phenacyl- oder durch Halogen substituierte Phenacylgruppe bezeichnen. E denotes an easily removable group which can be replaced by hydrogen, preferably a silyl group of the general formula (R) 3 Si or (R) 2 SiC ^, where R is a hydrocarbon radical, such as lower alkyl, aryl, preferably phenyl, aralkyl or alkoxy with 1-4 C-atanes. The trimethylsilyl ester can be introduced particularly smoothly and is suitable for the process according to the invention. Furthermore, E can denote a phenacyl group or a phenacyl group substituted by halogen.
Geeignete Ester der Formel I und Verfahren zu ihrer Herstellung sind aus der DT-OS 1931C97 bekannt.Suitable esters of the formula I and processes for their preparation are known from DT-OS 1931C97.
Bei der Umsetzung zwischen dem Reaktionsprodukt aus Phenylessigsäure und Butyllithium und dem 6-Isocyanatopenicillansäureester arbeitet man besonders vorteilhaft in einem Konzentrationsbereich von je ein bis zwei Mol der Reaktionspartner pro Liter des Lösungsmittelmediums.In the reaction between the reaction product of phenylacetic acid and butyllithium and the 6-isocyanatopenicillanic acid ester it is particularly advantageous to work in a concentration range of one to two moles each Reactants per liter of solvent medium.
Es empfiehlt sich, die Herstellung des metallorganischen Reaktionsproduktes und dessen Umsetzung mit der Isocyanatoverbindung in einer Inertatmosphäre unter Ausschluß von Luftsauerstoff, beispielsweise in einer Stickstoffatmosphäre, durchzuführen.It is advisable to carry out the preparation of the organometallic reaction product and its reaction with the isocyanato compound in an inert atmosphere with exclusion of atmospheric oxygen, for example in a nitrogen atmosphere.
Die Aufarbeitung des Reaktionsansatzes erfolgt nach herkömmlichen Verfahren und gestaltet sich unterschiedlich, je nachdem ob als Aufarbeitungsprodukt o^-Carboxybenzylpenicillin, ein (Di-)-Salz der Carbonsäure oder ein Ester resultieren soll. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The work-up of the reaction mixture takes place according to conventional methods and takes different forms, depending on whether the work-up product is o ^ -carboxybenzylpenicillin, a (di-) - salt of the carboxylic acid or an ester . The following examples illustrate the invention.
Le A 17 195 - 6 - Le A 17 195 - 6 -
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(Carbenicillin)(Carbenicillin)
COONaCOONa
Man arbeitet in einer Stickstoffatmosphäre. Zu 80 ml Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung von 0,04 Mol Butyllithium in 23 ml η-Hexan. Unter Kühlung tropft man nun 0,02 Mol Phenylessigsäure, gelöst in etwas Tetrahydrofuran so zu, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches -600C nicht übersteigt. Nach beendeter Zugabe läßt man noch 5 Minuten weiterreagieren und setzt sodann bei -60 bis -70°C eine Lösung von 0, 02 Mol 6-Isocyanatopenicillansäuretrimethylester in 50 ml Tetrahydrofuran zu und läßt 20 Minuten weiterreagieren.You work in a nitrogen atmosphere. A solution of 0.04 mol of butyllithium in 23 ml of η-hexane is added to 80 ml of tetrahydrofuran. Subcooling is now added dropwise 0.02 mol of phenyl acetic acid, dissolved in a little tetrahydrofuran at such a rate that the temperature of the reaction mixture does not exceed -60 0 C. After the addition is complete, the reaction is continued for a further 5 minutes and a solution of 0.02 mol of 6-isocyanatopenicillanic acid trimethyl ester in 50 ml of tetrahydrofuran is then added at -60 to -70 ° C. and the reaction is continued for 20 minutes.
Danach rührt man den Ansatz in Wasser ein und hält durch gleichzeitige Zugabe von verdünnter Salzsäure den pH-Wert zwischen 5,0 und 6,5. Nach beendeter Hydrolyse sollte das Reaktionsgemisch einen pH-Wert von 6,5 besitzen. Man extrahiert zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester und verwirft diese Extrukte.The mixture is then stirred into water and the pH is maintained by adding dilute hydrochloric acid at the same time between 5.0 and 6.5. After the hydrolysis has ended, the reaction mixture should have a pH of 6.5. It is extracted twice with 100 ml of ethyl acetate each time and these extracts are discarded.
Die wässrige Phase wird nach dem Ansäuern mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 mehrmals mit Essigsäureäthylester extrahiert; die vereinigten Essigsäureäthylester-Extrakte versetzt man mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung bis zu einem pH-Wert von 6,05.The aqueous phase is acidified with hydrochloric acid to a pH of 2.0 several times with ethyl acetate extracted; the combined ethyl acetate extracts are mixed with saturated sodium hydrogen carbonate solution up to a pH of 6.05.
Die wässrige Phase wird abgetrennt und gefriergetrocknet.The aqueous phase is separated off and freeze-dried.
Le A 17 195 - 7 -Le A 17 195 - 7 -
709848/0378709848/0378
Ausbeute: 7,58 g (90 % der Theorie) </j-Carboxybenzylpenicillindinatriumsalz; Gehalt 93 %.Yield: 7.58 g (90% of theory) </ j-carboxybenzylpenicillin disodium salt; Content 93%.
NMRr und IR-Spektren stimmen mit einer authentischen Probe der Verbindung überein.NMRr and IR spectra are correct with an authentic sample match the connection.
Die Umsetzung wird gemäß den Angaben von Beispiel 1 durchgeführt. Die Aufarbeitung wird wie folgt abgeändert:The reaction is carried out as described in Example 1. The work-up is modified as follows:
Man gibt die kalte Reaktionslösung in 80 ml Wasser, wobei sich ein pH-Wert von 9,2 einstellt. Durch Zugabe von verdünnter Salzsäure bringt man den pH-Wert auf 6,0 und engt die Lösung im Vakum ein. Der Rückstand wird gefriergetrocknet.The cold reaction solution is added to 80 ml of water, with a pH of 9.2 is established. By adding dilute hydrochloric acid, the pH is brought to 6.0 and the Solution in a vacuum. The residue is freeze-dried.
Ausbeute: 7,8 g (100 % der Theorie) ^/-Carboxybenzylpenicillindilithiumsalz; Reinheit ca. 88 %.Yield: 7.8 g (100% of theory) ^ / - carboxybenzylpenicillin dilithium salt; Purity approx. 88%.
Die Umsetzung wird gemäß den Angaben von Beispiel 1 durchgeführt. Die Aufarbeitung wird wie folgt abgeändert:The reaction is carried out as described in Example 1. The work-up is modified as follows:
Die kalte Reaktionslösung versetzt man mit 0,04 Mol Trimethylchlorsilan, läßt den Ansatz auf + 10°C kommen und filtriert vom ausgefallenen Niederschlag ab. Das Piltrat versetzt man anschließend unter kräftigem Rühren tropfen-The cold reaction solution is mixed with 0.04 mol of trimethylchlorosilane, the batch is allowed to come to + 10 ° C. and the precipitate which has separated out is filtered off. The piltrate is then added dropwise while stirring vigorously.
Le A 17 195 - 8 -Le A 17 195 - 8 -
709848/0378709848/0378
weise mit 0,04 Mol Kalium-2-äthylhexanoat, das in Form einer 0,1-molaren ätherischen Lösung, die im Liter 40 ml n-Butanol enthält, zugegeben wird. Den gebildeten feinen Niederschlag saugt man ab, wäscht ihn-gründlich mit trockenem Äther nach und trocknet. "':"·'" , "" .*'- wisely with 0.04 mol of potassium 2-ethylhexanoate, which is added in the form of a 0.1 molar ethereal solution containing 40 ml of n-butanol per liter. The fine precipitate formed is filtered off with suction, washed thoroughly with dry ether and dried. "':"·'","" . * '-
Ausbeute: 8,7 g (96 % der Theorie)o^-Carboxybenzylpenicillindikaliumsalz; Reinheit 90 %.Yield: 8.7 g (96% of theory) o ^ -carboxybenzylpenicillin potassium salt; Purity 90%.
Le A 17 195 - 9 -Le A 17 195 - 9 -
709848/0378709848/0378
VNSPECTSDVNSPECTSD
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