DD294252A5 - PROCESS FOR PRODUCING NEW ESTERS - Google Patents
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Abstract
Es wird die Herstellung von neuen Estern der Formel I in der X fuer ein Sauerstoffatom oder fuer eine CH2-Gruppe steht, beschrieben. Diese kann durch Veresterungsreaktionen der den pharmakologisch wirksamen Estern der Formel I zugrunde liegenden Saeuren oder in Analogie zu den in den europaeischen Patenten Nr. 45 842 bzw. Nr. 80 061 beschriebenen Verfahrensweisen erfolgen. Formel I{Ester, neu; Herstellung, pharmazeutisch wirksam}The preparation of novel esters of the formula I in which X represents an oxygen atom or a CH 2 group is described. This can be done by esterification reactions of the pharmacologically active esters of the formula I underlying acids or in analogy to the procedures described in European patents No. 45 842 and No. 80 061 procedures. Formula I {ester, new; Preparation, pharmaceutically effective}
Description
Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention
Die vorliegende Erfindung wird auf dem Gebiet der pharmazeutischen Industrie angewendet.The present invention is applied in the field of the pharmaceutical industry.
Charakteristik des bekannten Standes der TechnikCharacteristic of the known state of the art
Aus der europäischen Potentschrift 45842 und entsprechenden Schutzrechten in anderen Ländern sind z. B. Verbindungen der folgenden Formel AFrom the European Potentier 45842 and corresponding property rights in other countries are z. B. Compounds of the following formula A.
HO --HO -
(A)(A)
cOcO
H OHOH
und aus der europäischen Patentschrift 80061 und weiteren Schutzrechten Verbindungen der Formel Band from European Patent 80061 and other intellectual property compounds of the formula B
HO --HO -
* ··./ \— * ··. / \ -
H OHOH
bekannt. In diesen Formeln A und B bedeutet Ri ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch verträgliches Kation oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 bzw. 1-4 Kohlenstoffatomen.known. In these formulas A and B, R 1 represents a hydrogen atom, a pharmaceutically acceptable cation or a straight-chain or branched alkyl radical having 1-6 or 1-4 carbon atoms.
Über die pharmakologischen Effekte der Verbindungen der Formel A (als Natriumsalz) und B (als freie Säure) wurde u. a. in Arzneimittelforschung/Drug Res. 33 (II) 1240-1248 (1983) berichtet. Über die biologische Wirkung von Estern dieser Verbindungen ist bisher nichts bekannt geworden.About the pharmacological effects of the compounds of formula A (as the sodium salt) and B (as the free acid) u. a. in Arzneimittelforschung / Drug Res. 33 (II) 1240-1248 (1983). About the biological effect of esters of these compounds is not yet known.
In den meisten Literaturstellen, die sich auf pharmakologische Wirkungen von ProStacyclin- oder Carbacyclinderivaten beziehen, wurden die Verbindungen als freie Säuren bzw. deron Salze eingesetzt. Es finden sich nur relativ wenige Angaben über die biologische Aktivität von Estern. Während für bestimmte Prostaglandine bereits Acetoxymethyl- bzw. Acetoxyethylester beschrieben wurden, für die eine verbesserte Durchdringung von Zellmembranen angegeben wurde-vgl. EP 310409 A2-wurden diese oder vergleichbare Ester von Prostacyclinen oder Carbacyclinen noch nicht beschrieben. Aus den Angaben über Ester der letztgenannten Verbindungen ergibt skn, daß z.B. die Methylester der in Betracht gezogenen Prostacyclin- bzw. Carbacyclinderivate im Vergleich zu den entsprechenden freien Säuren ähnlich bzw. nur etwas weniger wirksam sind. Beispielsweise berichteten Fied und Barton in f'roc. Natl. Acad. Sei. USA 74 (1977) 2199 -2203 über die Synthese des 13,14-Dehydroprostacyclinmethylesters und wiesen darauf hin, daß diesr Ester sich hinsichtlich der durch verschiedene Agentien bewirkten Aggregationshemmung von menschlichen Blutplättchen als ähnlich wirksam erwies wie natürliches Prostacyclin. In der britischen Patentanmeldung 2017 699 A sind eine Anzahl von Carbacyclinderivaten beschrieben worden, von denen einige auchalsEsteru.a. auf ihre Wirkung auf den Blutdruck von Hunden untersucht wurden. Dabei zeigte sich, daß der Methylester der (5EZ,13E)-(9,11,15)-6,9-methano-11,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure etwa halb (ca. 50-60%) so wirksam wie die freie Säure ist, während er hinsichtlich der Hemmung der durch ADP induzierten Rlutplättchenaggregation in Rattenplasma etwa 80% der Wirkung der freien Säure aufweist.In most references relating to the pharmacological effects of prostacyclin or carbacyclin derivatives, the compounds have been used as free acids and salts, respectively. There is relatively little information about the biological activity of esters. While for certain prostaglandins acetoxymethyl or acetoxyethyl esters have already been described, for which an improved penetration of cell membranes has been stated - cf. EP 310409 A2 have not yet described these or comparable esters of prostacyclins or carbacyclines. From the data on esters of the latter compounds, skn indicates that e.g. the methyl esters of the considered prostacyclin or carbacyclin derivatives are similar or only slightly less effective compared to the corresponding free acids. For example, Fied and Barton reported in F'roc. Natl. Acad. Be. USA 74 (1977) 2199-2203 for the synthesis of the 13,14-dehydroprostacyclin methyl ester and indicated that this ester proved to be as effective as natural prostacyclin for the multi-agent aggregation inhibition of human platelets. British Patent Application 2017 699 A has described a number of carbacyclindivatives, some of which are also known as Esteru. were examined for their effect on the blood pressure of dogs. It was found that the methyl ester of (5EZ, 13E) - (9,11,15) -6,9-methano-11,15-dihydroxyprosta-5,13-dienoic acid about half (about 50-60%) so as effective as the free acid, while having about 80% of the free acid activity in inhibiting the ADP-induced platelet aggregation in rat plasma.
Gegenüber diesem Stand der Technik unerwartet zeigte z.B. der Methylester der Verbindung der Formel A bei intravenöser Verabreichung an Ratten erst in einer Dosis von mehr als dem lOOfachen der von der freien Säure benötigten Dosis eine blutdrucksenkende Wirkung, und auch für die Hemmung der durch ADP oder Arachidonsäure induzierten Plättchenaggregation war vom Methylester mehr als das lOOfache der von der freien Säure benötigten Konzentration zur Erreichung der 50%igen Hemmung erforderlich.Compared to this prior art unexpectedly showed e.g. the methyl ester of the compound of formula A when administered intravenously to rats at a dose of more than 100 times the dose required by the free acid hypotensive action, and also for the inhibition of ADP or arachidonic acid-induced platelet aggregation of the methyl ester was more than that 100 times the concentration required by the free acid required to achieve 50% inhibition.
Diese Befunde zeigen, daß die Verbindungen der Formeln A und B1 in denen R| nicht für ein Wasserstoffatom oder ein Kation steht, als pharmakologisch praktisch unwirksam (weniger als 1 % der Wirkung der freien Säure aufweisend) anzusehen sind.These findings show that the compounds of formulas A and B 1 in which R | is not a hydrogen atom or a cation, as pharmacologically practically ineffective (less than 1% of the action of the free acid having) are to be regarded.
Ziel der ErfindungObject of the invention
Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden pharmazeutisch wertvolle neue Ester zur Verfügung gestellt.By the method according to the invention pharmaceutically valuable new esters are provided.
Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen mit blutdrucksenkder Wirkung sowie der Fähigkeit, die durch ADP induzierte Blutplättchenaggregation zu hemmen, zur Verfugung zu stellen. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die neuen erfindungsgemäß erhältlichen Ester der Formel IIt is an object of the present invention to provide methods of producing novel compounds having antihypertensive activity and the ability to inhibit ADP-induced platelet aggregation. It has now surprisingly been found that the novel esters of the formula I available
3C-C00-CHo-00C 3 C-C00-CH o -00C
in der X für ein Sauerstoffatom oder für eino CH2-Gruppe steht, sowohl in-vitro als auch in-vivo vergleichbare pharmakologische Wirkungen wie die freien Säuren aufweisen, gegenüber diesen aber eine verbesserte orale Absorption zeigen und sich insbesondere als lipidlösliche Komponenten zur Einarbeitung in Liposomen oder in injizierbare Lipidemulsionen eignen. Unter der Einwirkung von körpereigenen Enzymen werden die Ester der Formel I leicht zu den Verbindungen der Formel A bzw. Formel B hydrolysiert, Diese Hydrolyse ist ein wesentliches Merkmal der erfindungsgemäß erhältlichen Ester. Es wird dazu angenommen, daß unspezifische Esterasen in einer ersten Stufe eine Hydrolyse zum entsprechenden Hydroxymethylester bewirken, der sich dann unmittelbar anschließend zu der freien Säureform (Formel A bzw. B) zersetzt.in which X stands for an oxygen atom or for a CH 2 group, both in vitro and in vivo have comparable pharmacological effects as the free acids, but compared to these show improved oral absorption and in particular as lipid-soluble components for incorporation in Liposomes or in injectable lipid emulsions are suitable. Under the action of endogenous enzymes, the esters of the formula I are easily hydrolyzed to give the compounds of the formula A or formula B. This hydrolysis is an essential feature of the esters obtainable according to the invention. It is believed that unspecific esterases in a first stage cause hydrolysis to the corresponding hydroxymethyl ester, which then decomposes immediately thereafter to the free acid form (formula A or B).
Bei der oralen Verabreichung der Ester der Formel I resultiert außerdem eine Verminderung von lokalen Unverträglichkeiten im Gastrointestinaltrakt, während bei der Verabreichung in Lipidform weniger systemische Nebenwirkungen auftreten als nach Verabreichung der freien Säuren bzw. deren Salzen durch (zumeist mehrstündige) intravenöse Infusion. Darüber hinaus zeigte sich sowohl bei parenteraler als auch bei oraler Gabe der Ester der Formel I eine ausgeprägt länger anhaltende Wirkung als bei analoger Verabreichung der freien Säuren.Oral administration of the esters of formula I also results in a reduction in local intolerances in the gastrointestinal tract, while less systemic side effects occur when administered in lipid form than after administration of the free acids or their salts by (mostly several hours) intravenous infusion. In addition, both the parenteral and the oral administration of the ester of formula I showed a pronounced longer-lasting effect than with analogous administration of the free acids.
So wurde an durch intraperitoneale Injektion von 60mg/kg Natriumpentobarbital narkotisierten Ratten über einen Carotis-Katheter mit Hilfe eines Druckübermittlers der Blutdruck überwacht. Den Tieren (in Gruppen von je 4 Tieren) wurden dann für jeweils 10 Minuten über einen in die rechte vena femoralis eingesetzten KatheterThus, rats anesthetized by intraperitoneal injection of 60 mg / kg sodium pentobarbital were monitored for blood pressure via a carotid catheter using a pressure transmitter. The animals (in groups of 4 animals each) were then admitted for 10 minutes each via a catheter inserted into the right femoral vein
1) 10^g/min der Verbindung A (R, = H)1) 10 ^ g / min of compound A (R, = H)
2) 9,6pg/kg/min der Verbindung B(R, = H)2) 9,6pg / kg / min of compound B (R, = H)
3) 6,2 Mg/kg/min des Esters der Formel 1(X = O) bzw.3) 6.2 mg / kg / min of the ester of formula 1 (X = O) or
4) 10,5pg/kg/min des Esters der Formel I (X = CH2)4) 10.5 pg / kg / min of the ester of formula I (X = CH 2 )
injiziert, wobei diese Verbindungen in Form einer Lipidemulsion (vgl. Mizushima et al., J. Pharm. Pharmacol. 34 [1982149-50 und Ann. Rheum. Dis. 41 [1982] 263-267) zur Anwendung kamen. Dabei ergaben sich folgende Werte des mittleren arteriellen Blutdrucks (in % des Ausgangswertes; jeweils als Mittelwert für die Tiere einer Gruppe):These compounds were used in the form of a lipid emulsion (see Mizushima et al., J. Pharm. Pharmacol. 34 [1982149-50 and Ann. Rheum. Dis. 41 [1982] 263-267). The mean arterial blood pressure (% of baseline, mean for the animals in each group) was as follows:
Daraus ergibt sich, daß die den Tieren der Gruppen 3 und 4 verabreichten erfindungsgeTiäß erhaltenen Ester stärker und länger andauernd den Blutdruck senkten als die jeweiligen ihnen zugrundeliegenden freien Säuren.It follows that the esters obtained according to the invention, administered to the animals of groups 3 and 4, lowered the blood pressure more strongly and for a longer time than the respective free acids on which they were based.
Zur Bestimmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation an der Urethan-narkotisierten Ratte nach oraler Gabe der Vergleichssubstanzen wurde den Tieren ein Carotis-Katheter eingesetzt und über diesen kontinuierlich Blut entnommen. Nach Zumischen von Natriumzitrat wurde in einem Technicon-Thrombocounter die Thrombozytenzahl bestimmt. 15 Minuten und unmittelbar vor der Gabe der Prüfsubstanz sowie 15,30,45 und 60 min nach der Prüfsubstanzgabe wurden über die vena jugularis jeweils lOOpg/kg ADP als Bolus injiziert und der Thrombozytenabfall unter der ADP-Injektion bestimmt. Der Mittelwert der beiden Werte vor der Prüfsubstanzgabe wurde als Ausgangs-Kontrollwert genommen und die Werte nach Prüfsubstanzgabe als %-Änderung gegenüber diesem Wert bestimmt.To determine the ADP-induced platelet aggregation in the urethane-anesthetized rat after oral administration of the reference substances, the animals were a carotid catheter used and continuously taken from this blood. After admixing sodium citrate, the platelet count was determined in a Technicon thrombocounter. 15 minutes and immediately before the administration of the test substance, and 15, 30, 45 and 60 minutes after the test substance administration, lOOpg / kg of ADP were injected as bolus via the jugular vein and the platelet waste was determined under the ADP injection. The mean value of the two values before the test substance administration was taken as the starting control value and the values after test substance administration were determined as a% change compared to this value.
Während also der Effekt bei beiden Dosen des Esters der Formel I (X = CH2) über die Versuchszeit anhielt bzw. sich leicht verstärkte, ging der Effekt der Substanz B(R1 = H) über die Versuchszeit, insbesondere aber ab der 45. Versuchsminute, deutlich zurück.Thus, while the effect at both doses of the ester of formula I (X = CH 2 ) persisted or increased slightly over the experimental period, the effect of substance B (R 1 = H) was over the experimental period, but especially from the 45th Trial minute, significantly behind.
Wie bereits gesagt, weisen die Ester der Formel I auch bei Verabreichung an den Menschen bei guter Wirkung im Vergleich zu den freien Säuren verbesserte Eigenschaften auf. Sie können daher zur Herstellung von Arzneimitteln dienen, die als Wirkstoff einen der erfindungsgemäß herstellbaren Ester enthalten. Der Wirkstoffgehalt pro Einzeldosis beträgt dabei etwa 0,01-50mg, und zwar bei Zubereitungsformen für die parenteral Applikation atwa 0,01-10mg und bei Zubereitungen für die orale Applikation etwa 0,1-50mg. Bei den Arzneimittelformen für die parenterale Anwendung handelt es sich bevorzugt umAs already stated, the esters of the formula I, even when administered to humans with good activity compared to the free acids improved properties. They can therefore be used for the preparation of medicaments which contain as active ingredient one of the esters which can be prepared according to the invention. The active ingredient content per single dose is about 0.01-50 mg, specifically for preparations for parenteral administration, atwa 0.01-10 mg, and for preparations for oral administration, about 0.1-50 mg. The drug forms for parenteral use are preferably
Mikrokapseln bzw. Liposomen, die einen Ester der Formel I in gelöster Form, z.B. in einem geeigneten Öl, enthalten, od. r um Lipidemulsionen dieser Ester, wie z. B. die obengenannten.Microcapsules or liposomes containing an ester of formula I in dissolved form, e.g. in a suitable oil, od. r to lipid emulsions of these esters, such. B. the above.
Für die orale Verabreichung kommen vorzugsweise Kapseln in Betracht, die die Wirkstoffe gelöst in einem geeigneten, insbesondere einem verdaulichen Öl enthalten.For oral administration are preferably capsules which contain the active ingredients dissolved in a suitable, especially a digestible oil.
Für viele prophylaktische oder therapeutische Anwendungen kommen zweckmäßig auch perkutane Applikationszubereitungen (wie z. B. die Wirkstoffe in einem Depot in gelöster Form, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hauptpenetration fördernden Mitteln enthaltende Pflaster oder dergleichen) in Betracht.For many prophylactic or therapeutic applications, percutaneous application preparations (such as, for example, the active substances in a depot in dissolved form, optionally with the addition of pesticides containing the main penetration promoting agent or the like) are also suitable.
Vorteilhaft werden die oral oder perkutan anwendbaren Zubereitungsformen so hergestellt, daß daraus der Wirkstoff verzögert freigesetzt wird, um so über einen längeren Zeitraum (beispielsweise 24 Stunden) eine gleichförmige Versorgung des Patienten mit dem Wirkstoff zu gewährleisten.The orally or percutaneously applicable preparation forms are advantageously prepared in such a way that the active ingredient is released from it in a delayed manner so as to ensure a uniform supply of the active substance to the patient over a relatively long period of time (for example 24 hours).
Als Indikationen kommen für die Ester der Formel I die gleichen in Betracht, wie die für die Verbindungen der Formeln A bzw. BAs indications for the esters of formula I are the same as those for the compounds of formulas A and B, respectively
z. B. in den einleitend zitierten Patenten genannten, d. h. sie eignen sich sowohl bei parenteraler als auch bei oraler Verabreichung zur Hemmung der Thrombozytenaggregation am Menschen, und zwar zur Vorbeugung und Behandlung von Krankhejtszuständen, bei denen die Thrombozytenaggregation und/oder eine Hyperaggregabilität pathogenetisch von Bedeutung sind. Solche Krankheitsbilder sind z. B. arterielle Thrombosen bei Endothelläsionen, Atherosklerose, hämostatische arterielle und venöse Thrombosen sowie der Myokardinfarkt. Aufgrund ihror Wirkung auf den Blutdruck kommen die Ester der Formel I auch zur Behandlung von pulmonalem sowie systemischem Hochdruck in Betracht. Vorteilhaft sind die erfindungsgemäß erhältlichen Ester auch zur Verminderung der Aggregabilität bei extrakorporalen Blutkreisläufen (künstliche Niere, Herz-Lungen-Maschine etc.) einsetzbar, wobei man die Substanzen in mikromolaren Konzentrationen dem Patientenblut zusetzt.z. In the introductory cited patents, d. H. Both in parenteral and oral administration, they are useful for inhibiting platelet aggregation in humans for the prevention and treatment of disease states in which platelet aggregation and / or hyperaggregability are pathogenetically important. Such diseases are z. B. arterial thrombosis in endothelial lesions, atherosclerosis, hemostatic arterial and venous thrombosis and myocardial infarction. Due to their effect on the blood pressure, the esters of the formula I are also suitable for the treatment of pulmonary and systemic hypertension. Advantageously, the esters obtainable according to the invention can also be used to reduce the aggregability in extracorporeal blood circulations (artificial kidney, heart-lung machine, etc.), the substances being added to the patient's blood in micromolar concentrations.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Ester bewirken ferner eine Verminderung der Magensäuresekretion. Sie kommen daher auch zur Behandlung von Erkrankungen mit erhöhter Magensäuresekretion wie z,'. Magen- und Darmulcera, außerdem aber auch zur Therapie von Ulcuserkrankungen anderer Genese, wie z. B. Antiphlogistica-ulcera, in Betracht.The esters which can be prepared according to the invention furthermore bring about a reduction in gastric acid secretion. They therefore also come to treat diseases with increased gastric acid secretion such as, ' . Gastric and intestinal ulcers, but also for the treatment of ulcer diseases of other genesis, such. As antiphlogistic ulcers, into consideration.
Die Herstellung dieser Arzneimittelformen erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei selbstverständlich bei der Herstellung derThe preparation of these forms of medicaments takes place in a manner known per se, it being understood that in the production of the
parenteral anzuwendenden Zubereitungen auf Sterilität zu achten ist. -Parenteral preparations to be observed for sterility. -
Zur erfindungsgemäßen Herstellung der neuen Ester der Formel I kann man von einer Verbindung der Formel A oder B oder einem Salz einer solchen Verbindung ausgehen. Diese Ausgangsmaterialien werden zusammengefaßt nachstehend durch die Formel Il wiedergegeben.For the preparation according to the invention of the new esters of the formula I, it is possible to start from a compound of the formula A or B or a salt of such a compound. These starting materials are summarized below represented by the formula II.
KatOOCKatOOC
OH OHOH OH
Darin bedeutet Kat ein Wasserstoff ion oder ein Kation, vorzugsweise ein Alkalimetallion, und X hat die gleiche Bedeutung wie in Formel I. Kat kann ein anorganisches oder ein organisches Kation, wie z. B. das Triethylammoniumion, sein. Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Il mit einem Pivalinsäuremethylesterderivat der Formel III,Therein, cat represents a hydrogen ion or a cation, preferably an alkali metal ion, and X has the same meaning as in formula I. Cat may be an inorganic or an organic cation, such as. As the Triethylammoniumion be. By reacting a compound of the formula II with a methyl pivalate derivative of the formula III,
(CH3I3C-COO-CH2-Y III(CH 3 I 3 C-COO-CH 2 -Y III
worin Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Acyloxy-, Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe, insbesondere eine Methylsulfonyloxy- oder eine p-Tolylsulfonyloxygruppe ist, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Stoffes, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat und/oder unter Zusatz eines Alkalijodids, lassen sich die Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise herstellen.wherein Y is a chlorine, bromine or iodine atom, preferably a chlorine or bromine atom, or an acyloxy, alkylsulfonyloxy or Arylsulfonyloxygruppe, in particular a Methylsulfonyloxy- or a p-Tolylsulfonyloxygruppe, optionally with the addition of an acid-binding substance, such as. As sodium or potassium carbonate and / or with the addition of an alkali metal iodide, the compounds of formula I can be prepared in a conventional manner.
Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dichlormethan und bei Raumtemperatur oder auch bei erhöhten Temperaturen (bis etwa 750C) durchgeführt. Gegebenenfalls können zuvor die Hydroxygruppen in der Verbindung der Formel Il durch leicht - ohne Zerstörung der Estergruppierung in der angestrebten Verbindung der Formel I -wieder abspalibare Gruppen intermediär geschützt werden. Solche Gruppen sind beispielsweise die Trimethylsilyl- oder die Dimethyl- oder Diphenyl-tert.butylsilylgruppe, die durch Hydrolyse unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen selektiv nach der Veresterungsreaktion entfernbar sind.The reaction is carried out in an inert organic solvent such as acetone, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide or dichloromethane and at room temperature or at elevated temperatures (up to about 75 ° C.). If appropriate, the hydroxy groups in the compound of the formula II can be protected intermediately by intermediates - without destroying the ester grouping in the desired compound of the formula I - again abspalibare groups. Such groups include, for example, the trimethylsilyl or the dimethyl or diphenyl-tert.-butylsilyl group, which are selectively removable by hydrolysis under neutral or weakly acidic conditions after the esterification reaction.
Alternativ kann man auch so vorgehen, daß man eine Verbindung der Formel II, in der in diesam Fall Kat vorzugsweise ein Alkalimetallkation bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IVAlternatively, it is also possible to proceed by reacting a compound of the formula II in which, in this case, Kat is preferably an alkali metal cation, with a compound of the formula IV
Ct-CHr-Z (IV)Ct-CHr-Z (IV)
in der Z Brom, Jod oder einen Alkylsulfonyloxy- oder einen Arylsulfonyloxyrest, insbesondere einen Methylsulfonyloxy- oder p-Tolylsulfonyloxyrest, bedeutet, unter den gleichen Bedingungen, wie sie für die Umsetzung der Verbindungen der Formeln Il und III genannt wurden, umsetzt und dann das so erhaltene Zwischenprodukt der Formel Vin which Z is bromine, iodine or an alkylsulfonyloxy or an arylsulfonyloxy radical, in particular a methylsulfonyloxy or p-tolylsulfonyloxy radical, is reacted under the same conditions as have been mentioned for the reaction of the compounds of the formulas II and III, and then the obtained intermediate of the formula V
CI-CH2-OOCCI-CH 2 -OOC
OHOH
worin X die gleiche Bedeutung wie oben hat, mit einem Salz der Pivalinsäure unter Bildung der Verbindung der Formel I zur Reaktion bringt. Die bei diesem letztgenannten Reaktionsschritt angewendeten Bedingungen entsprechen den für die Reaktion der Verbindungen der Formeln Il und III vorstehend geschilderten.wherein X has the same meaning as above, with a salt of pivalic acid to form the compound of formula I to the reaction. The conditions used in this latter reaction step correspond to those described above for the reaction of the compounds of the formulas II and III.
Schließlich kann man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I auch entsprechend den in den obengenannten europäischen Patenten Nr.45842 bzw. Nr.80061 genannten Verfahrensweisen vorgehen. So kann man z. B. ausgehend von 3-Methylbenzoesäure deren Pivaloyloxymethylester herstellen, darin die 3-Mefhylgruppe halogenieren und durch Behandlung mitTriphenylphosphin in das entsprechende Phosphoniumsalz überführen. Das daraus durch Behandeln mit einer starken Base, insbesondere Natrium-bis(trimethylsilyl)-amid, erhaltene Phosphinalkylenderivat wird dann mit 6-ß-(3'S-Hydroxy-3'-cyclohexyl-1'E-propenyl)-7a-hydroxy-cis-bicyclo[3.3.0]octan-3-on umgesetzt und schließlich aufgearbeitet, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel I erhält.Finally, for the preparation of a compound of the formula I, it is also possible to proceed according to the procedures mentioned in the abovementioned European patents Nos. 45842 and 80061, respectively. So you can z. For example, starting from 3-methylbenzoic acid, prepare its pivaloyloxymethyl ester, halogenate therein the 3-methyl group and convert it into the corresponding phosphonium salt by treatment with triphenylphosphine. The phosphinalkylene derivative obtained therefrom by treatment with a strong base, especially sodium bis (trimethylsilyl) amide, is then treated with 6-.beta .- (3'-hydroxy-3'-cyclohexyl-1'E-propenyl) -7a-hydroxy-cis -bicyclo [3.3.0] octan-3-one and finally worked up to obtain the corresponding compound of formula I.
Ausführungsbeispieleembodiments
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturangaben darin sind unkorrigiert.The following examples serve to further illustrate the invention. All temperatures in it are uncorrected.
Bei der Durchführung der Beispiele wurde auf die Erzielung maximaler Ausbeuten kein Wert gelegt.In carrying out the examples, no emphasis was placed on achieving maximum yields.
Die 'H-NMR-Spektren wurden bei 300,13 MHz mit einem handelsüblichen Gerät aufgenommen. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm angegeben. Die in Anführungszeichen gesetzten Multiplizitäten zeigen bei höherer Auflösung weitere Aufspaltungen.The 'H NMR spectra were recorded at 300.13 MHz using a commercially available instrument. The chemical shifts are indicated in ppm. The multipliers set in quotation marks show further splits at higher resolution.
2-Oxa-3Z-(m-pivaloyloxymethyloxycarbonyl-benzyliden)-6ß-(3'S-hydroxy-3'-cyclohexyl-1'E-propenyl)-7a-hydroxy-cisbicyclo[3.3.0]octan (= Verbindung der Formel I, in der X für ein Sauerstoffatom steht).2-Oxa-3Z- (m-pivaloyloxymethyloxycarbonyl-benzylidene) -6β- (3'S-hydroxy-3'-cyclohexyl-1'E-propenyl) -7a-hydroxy-cisbicyclo [3.3.0] octane (= compound of formula I in which X stands for an oxygen atom).
Zu 500mg des Natriumsalzes von 2-Oxa-3Z-(m-carboxybenzyliden)-6ß-(3'-S-hydroxy-3'cyclohexyl-1'E-propenyl)-7a-hydroxycis-bicyclo[3.3.0]octan in 10 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß 0,5ml Pivalinsäurechlormethylester gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden gerührt, anschließend zu 30ml Wasser gegeben und dreimal mit je 30 ml Essigester ausgeschüttelt, Die vereinigten Essigesterauszüge werden mit 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei 40°C/10mbar eingeengt. Das Rohprodukt (900mg) wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester 1:4 gereinigt, wobei man nach Abdampfen der Lösungsmittel 500 mg der Titanverbindung erhält.To 500 mg of the sodium salt of 2-oxa-3Z- (m-carboxybenzylidene) -6β- (3'-S-hydroxy-3'cyclohexyl-1'E-propenyl) -7a-hydroxycis-bicyclo [3.3.0] octane in 10 ml of dry Ν, Ν-dimethylformamide are added at room temperature with exclusion of moisture 0.5 ml pivaloyl chloromethyl ester. The reaction mixture is stirred for 18 hours, then added to 30 ml of water and shaken three times with 30 ml of ethyl acetate, the combined Essigesterauszüge are washed with 10 ml of saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator at 40 ° C / 10mbar. The crude product (900 mg) is purified by column chromatography on silica gel with hexane-ethyl acetate 1: 4 to give after evaporation of the solvent 500 mg of the titanium compound.
Zur weiteren Reinigung wird das Produkt in Essigester aufgenommen und durch Zugabe von Hexan ausgefällt. Ausbeute 330 mg (=53% der Theorie). Schmelzpunkt: 68-70°C.For further purification, the product is taken up in ethyl acetate and precipitated by addition of hexane. Yield 330 mg (= 53% of theory). Melting point: 68-70 ° C.
SE-fm-Pivaloyloxymethyloxycarbonyl-benzylidenJ-eß-O'S-hydroxy-S'-cyclohexyl-i'E-propenyD^a-hydroxy-cisbicyclo[3.3.0]octan (= Verbindung der Formel I, in der X für eine CHrGruppe steht).SE-fm-pivaloyloxymethyloxycarbonyl-benzylidene J-eβ-O-S-hydroxy-S'-cyclohexyl-i'E-propenyl-D-α-hydroxy-cisbicyclo [3.3.0] octane (= compound of formula I in which X is a CHr group ).
Zu einer Lösung von 1,98 g 3E-(m-Carboxybenzyliden)-6ß-(3'S-hydroxy-3'-cyclohexyl-1 'E-propenyO^a-hydroxy-cis-bicyclo-[3.3.0]octan in 50 ml wasserfreiem Aceton gibt man 1,04g getrocknetes Kaliumcarbonat und rührt das Gemich 1 Stunde bei Raumtemperatur. Danach gibt man eine Lösung von 0,8 ml Pivalinsäurechlormethylester in 10 ml wasserfreiem Aceton langsam tropfenweise zu und erhitzt die Mischung anschließend drei Tage unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man vom Niederschlag ab, wäscht mit Aceton nach und engt das Filtrat am Rotationsverdampfer ein. Das zurückbleibende ölige Produkt wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigsäureethylester gereinigt. Ausbeute:To a solution of 1.98 g of 3E- (m-carboxybenzylidene) -6β- (3'S-hydroxy-3'-cyclohexyl-1'-E-propenyl-O-α-hydroxy-cis-bicyclo [3.3.0] octane in 50 1.04 g of dried potassium carbonate are added to anhydrous acetone and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour, then a solution of 0.8 ml of methyl pivalate in 10 ml of anhydrous acetone is slowly added dropwise and the mixture is subsequently heated for 3 days with stirring and exclusion of moisture After cooling, the mixture is filtered off from the precipitate, washed with acetone and the filtrate is concentrated on a rotary evaporator, The residual oily product is purified by column chromatography on silica gel with ethyl acetate.
1,4g (= 54,8% d.Th.) der Titelverbindung.1.4 g (= 54.8% of theory) of the title compound.
Das bei Raumtemperatur langsam kristallisierende Produkt läßt sich aus Diisopropylether umkristaliisieren. Es zeigt dann einen Schmelzpunkt von 102-105,50C.The product, which crystallizes slowly at room temperature, can be recrystallised from diisopropyl ether. It then shows a melting point of 102-105.5 0 C.
a) 3-MQthyl-bonzoesäure-plvaloyloxymethylestGra) 3-Mylethylbenzoic acid plvaloyloxymethyl ester Gr
Zu einer Lösung von 6,81 g 3-Methyl-benzoesäure in 500ml wasserfreiem Aceton gibt man 10,37g gepulvertes trockenes Kaliumcarbonat und rührt das Gemisch unter Feuchtigkeitsausschluß 1 Stunde bei Raumtemperatur. Danach gibt man tropfenweise die Lösung von 7,93ml Pivalinsäurochlormethylester in 10ml wasserfreiem Aceton langsam zu und erhitzt anschließend unter weiterem Rühren 30 Stunden zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen saugt man vom festen Anteil ab, wäscht mit Aceton nach und engt das Filtrat am Rotationsverdampfer ein. Der ölige Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Diisopropylether gereinigt. Ausbeute: 10,15g (= 81%d.Th.).To a solution of 6.81 g of 3-methylbenzoic acid in 500 ml of anhydrous acetone is added 10.37 g of powdered dry potassium carbonate and the mixture is stirred under exclusion of moisture for 1 hour at room temperature. Thereafter, the solution of 7.93ml Pivalinsäurochlormethylester in 10 ml of anhydrous acetone is added dropwise and then heated under further stirring for 30 hours to reflux. After cooling, the mixture is filtered off with suction from the solid portion, washed with acetone and the filtrate is concentrated on a rotary evaporator. The oily residue is purified by chromatography on silica gel with diisopropyl ether. Yield: 10.15 g (= 81% of theory).
b) 3-Bromniethyl-benzoes8ure-plvaloyloxymethylesterb) 3-Bromoniethyl-benzoic acid plvaloyloxymethyl ester
Zu einer Lösunq von 6,41 g 3-Methyl-benzoesäure-pivaloyloxymethylester (erhalten in Beispiel 3a) in 50 ml Tetrachlork^nlenstoff gibt man 5,07g N-Bromsuccinimid sowie 0,3g Dibenzoylperoxid und erwärmt das Gemisch unter intensivem Rühren. Bei ca. 90°C Badtemperatur setzt die Reaktion unter Schäumen und Gasentwicklung ein. Man erhöht die Temperatur des Heizbades auf 1000C und erhitzt das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde zum Rückfluß.To a solution of 6.41 g of pivaloyloxymethyl 3-methylbenzoate (obtained in Example 3a) in 50 ml of tetrachlorofluorine, 5.07 g of N-bromosuccinimide and 0.3 g of dibenzoyl peroxide are added and the mixture is heated with vigorous stirring. At about 90 ° C bath temperature, the reaction begins with foaming and gas evolution. Increasing the temperature of the heating bath to 100 0 C and the reaction mixture heated to reflux for 1 hour.
Nach dem Abkühlen filtriert man das gebildete Succinimid ab, wäscht mit Tetrachlorkohlenstoff nach und engt das Filtrat am Rotationsverdampfer ein. Der ölige Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Diisopropylether/Petrolether 1 -.20 gereinigt. Ausbeute: 6,38g (= 76% d.Th.).After cooling, the formed succinimide is filtered off, washed with carbon tetrachloride and the filtrate is concentrated on a rotary evaporator. The oily residue is purified by chromatography on silica gel with diisopropyl ether / petroleum ether 1-.20. Yield: 6.38 g (= 76% of theory).
c) 3-Tr!phenylphosphonlumm6thyl-benzoesäure-pivaloyloxymethylesterbromldc) 3-Trphenylphosphonylmethylbenzoic acid pivaloyloxymethyl ester bromide
Eine Lösung von 10,71 g 3-Brommethyl-benzoesäure-pivaloyloxymethylester (erhalten gemäß Beispiel 3b) und 8,53g Triphenylphosphin in 200 ml wasserfreiem Aceton wird unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß 4 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, wobei das sich bildende Phosphoniumsalz bereits auszufallen beginnt. Man läßt das Gemisch abkühlen, verdünnt mit 100 ml Ether, saugt das Reaktionsprodukt ab und wäscht mit Ether nach. Das Phosphoniumsalz wird bei 60°C im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Das Produkt schmilzt bei 219°C bis 2200C unter Zersetzung. Ausbeute: 17,16g (= 89% d.Th.).A solution of 10.71 g of pivaloyloxymethyl 3-bromomethylbenzoate (obtained according to Example 3b) and 8.53 g of triphenylphosphine in 200 ml of anhydrous acetone is heated to reflux with stirring and exclusion of moisture for 4 hours, during which the phosphonium salt which has formed begins to precipitate , The mixture is allowed to cool, diluted with 100 ml of ether, the reaction product is filtered off with suction and washed with ether. The phosphonium salt is dried at 60 ° C in vacuo over phosphorus pentoxide. The product melts at 219 ° C to 220 0 C with decomposition. Yield: 17.16 g (= 89% of theory).
1H-NMR(CDCI3): 1 H-NMR (CDCl 3 ):
7,91-7,62 m17H 5,62; 5,57 d2H7.91-7.62 m17H 5.62; 5.57 d2H
7,37-7,30 m 2 H 1,22 s 9 H7.37-7.30 m 2 H 1.22 s 9 H
5,86 s 2H5.86 s 2H
d) 3E-(m-Plvaloyloxymethyloxycarbonyl-benzyliden)-6ß-(3'S-hydroxy-3'-cyclohexyl-1'E-propenyl)-7a-hydroxy-cisbicyclo[3.3.0]octand) 3E- (m-Plvaloyloxymethyloxycarbonylbenzylidene) -6β- (3'S-hydroxy-3'-cyclohexyl-1'E-propenyl) -7a-hydroxy-cisbicyclo [3.3.0] octane
Zu einer Suspension von 9,17g Natrium-bis-(trimethylsilyl)-amid in 300ml Toluol in einem 500 ml Einhalskolben gibt man in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur unter Rühren rasch 29,58g 3-Triphenylphosphoniummethyl-benzoesäurepivaloyloxymethylester-bromid (hergestellt wie in Beispiel 3c beschrieben). Das Reaktionsgemisch nimmt sofort eine orangerote Färbung an. Man rührt zunächst 1 Stunde bei Raumtemperatur, erhitzt dann das Bad auf 80-90°C und hält 1 Stunde bei dieser Temperatur. Nach dem Abkühlen auf ca. 4O0C fügt man 6,96g 6ß-(3'S-Hydroxy-3'-cyclohexyl-1 'E-propenyl)-7o> hydroxy-cis-bicyclo-(3.3.0]octan-3-on hinzu und gibt noch soviel Toluol nach, daß der Flüssigkeitsspiegel bis zum Kolbenhals reicht. Das Gemisch wird zunächst einen Tag bei Raumtemperatur und dann weitere sechs Tage bei einer Badtemperatur von ca. 600C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man das Gemisch in ca. 200ml Wasser, schüttelt gut durch und trennt die organische Phase ab. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit je 100 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit 40ml Aceton versetzt, zum Abtrennen des gebildeten Triphenylphosphinoxids filtriert, und dann wird das Filtrat wieder eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Essigsäureethylester/Diethylether 1:4 chromatographiert. Aus dem erhaltenen EZ-Gemisch wird mittels präparativer „reversed phase" HPLC mit Methanol/Wasser 9:1 als Laufmittel die Titelverbindung isoliert, die mit dem Produkt des Beispiels 2 identisch ist. Ausbeute: 2,99g (= 47% d.Th.).29.58 g of 3-triphenylphosphonium methylbenzoic acid pivaloyloxymethyl ester bromide (prepared as in Example 3c) are added rapidly to a suspension of 9.17 g of sodium bis (trimethylsilyl) amide in 300 ml of toluene in a 500 ml one-necked flask in a nitrogen atmosphere at room temperature with stirring described). The reaction mixture immediately assumes an orange-red color. The mixture is first stirred for 1 hour at room temperature, then the bath is heated to 80-90 ° C and kept for 1 hour at this temperature. After cooling to about 4O 0 C is added 6,96g 6ß- (3'S hydroxy-3'-cyclohexyl-1 'E-propenyl) -7o> hydroxy-cis-bicyclo (3.3.0] octan-3- The mixture is stirred for a day at room temperature and then for a further six days at a bath temperature of about 60 ° C. After cooling, the mixture is poured into ca 200 ml of water, shaking well and separating the organic phase The aqueous layer is extracted twice with 100 ml of diethyl ether.The combined organic phases are dried with sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator.The residue is mixed with 40 ml of acetone, to separate the The residue is then chromatographed on silica gel with ethyl acetate / diethyl ether 1: 4. The resulting EZ mixture is purified by preparative reversed phase. HPLC with methanol / water 9: 1 as the eluent, the title compound which is identical to the product of Example 2. Yield: 2.99 g (= 47% of theory).
Claims (3)
eingeführten Hydroxy-Schutzgruppen abspaltet, oderwherein X has the same meaning as above, and then reacting under the conditions mentioned under a) with a salt of pivalic acid, and optionally
released hydroxy protecting groups, or
Ε-Isomere aus dem angefallenen EZ-Gemisch in an sich bekannter Weise isoliert.c) with the proviso that a compound of formula I in which X is a CH 2 group treated with a strong base 3-Triphenylphosphoniummethyl-benzoic acid pivaloyloxymethylesterbromid, the thereby obtained Phosphinalkylenderivat with 6ß- (3'S-hydroxy-3 '-cyclohexyl-1'E-propenyl) -7a-hydroxy-cis-bicyclo [3.3.0] octan-3-one and optionally the
Ε isomers isolated from the resulting EZ mixture in a conventional manner.
bzw. in der Verbindung der Formel IV Z eine Methylsulfonyloxy- oder eine
p-Tolylsulfonyloxygruppe ist.3. The method according to claim 1, characterized in that in the compound of formula III Y
or in the compound of formula IV Z a Methylsulfonyloxy- or a
p-tolylsulfonyloxy group.
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