DD289893A7 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5'-CYTIDE-INDIPHOSPHAT-1-O-ALKYL-2-DESOXY-2-HALOGENGLYCEROLES AND THEIR SALTS - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * und von dessen Salzen. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie. Erfindungsgemaesz wird diese Verbindung hergestellt, indem man 1-0-Hexadecyl-2-desoxy-2-chlor-3-phosphorsaeure mit 5-Cytidinmonophosphat oder einem aktivierten Derivat dieser Verbindung kondensiert und gegebenenfalls in ein Salz ueberfuehrt.{* Hexadecyldesoxychlorglycerophosphorsaeure; Cytidinmonophosphat; Herstellungsverfahren; pharmazeutische Industrie}The invention relates to a process for the preparation of * and its salts. Field of application of the invention is the pharmaceutical industry. According to the invention, this compound is prepared by condensing 1-0-hexadecyl-2-deoxy-2-chloro-3-phosphoric acid with 5-cytidine monophosphate or an activated derivative of this compound and optionally converting it to a salt. {* Hexadecyldeoxychloroglycerophosphoric acid; cytidine; Production method; Pharmaceutical Industry}
Description
Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ö'-CytidindiphosphaM -O-hexadecyl^-desoxy^-chlorglycerol und von dessen Salzen. Die Verbindung ist neu und stellt ein Analcgon des in der Natur weitverbreiteten 5'-Cytidinphosphatdiacylglycerols dar, das als Motabolit einer Reiho von zellulären Phospholipiden Bedeutung besitzt. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die Chornische bzw. pharmazeutische Industrie.The invention relates to a process for the preparation of ö'-CytidindiphosphaM-O-hexadecyl ^ -deoxy ^ -chloroglycerol and its salts. The compound is novel and is an analogue of the naturally abundant 5'-cytidine phosphate diacylglycerol, which is important as a motor of a number of cellular phospholipids. Field of application of the invention is the chornische or pharmaceutical industry.
Charakteristik des bekannten Standes der TechnikCharacteristic of the known state of the art
Es ist bekannt, daß sich Phosphatidsäuren mit b'-Cytidinmonophosphaten in Gegenwart von Kondensationsmitteln zu 5'-Cytidindiphosphat-diacylglycerolen (CDP-DG) umsetzen lassen (M.Paulus et al., J.Biol. Chem., 235 [1960] 1 307). Auch 5'-Cytidinmonophosphatmorpholidate sind zur Synthese von CDP-DG benutzt worden (B.W. Agranoff et al., Biochem. Prep.,It is known that phosphatidic acids can be reacted with b'-cytidine monophosphates in the presence of condensing agents to give 5'-cytidine diphosphate diacylglycerols (CDP-DG) (M. Paulus et al., J. Biol. Chem., 235 [1960] 1 307). Also 5'-cytidine monophosphate morpholidates have been used for the synthesis of CDP-DG (B.W. Agranoff et al., Biochem.
Die Herstellung von Alkyldesoxyhalogenderivaten des Cytidindiphosphates ist bisher nicht bekannt.The production of Alkyldesoxyhalogenderivaten of Cytidindiphosphates is not yet known.
Ziel der ErfindungObject of the invention
Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung des 5'-Cytidindiphosphat-1-0-hexadecyl-2-desoxy-2-chlorglycorols zu entwickeln.The object of the invention is to develop a process for the preparation of the 5'-cytidine diphosphate-1-O-hexadecyl-2-deoxy-2-chloroglycorol.
Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention
Aufgabe der Erfindung ist es, eine neue Substanz mit Antitumorwirkung bereitzustellen. Erfindungsgemäß wird das 5'-Cytidindiphosphat-1-0-hexadecyl-2-desoxy-2-chlorglycerol synthetisiert, indem man die entsprechende 1-0-Hexadecyl-2-desoxy-2-chlorglycero-3-phosphorsäure meist in Form des Alkalisalzes oder des Salzes mit einer organischen Base, z. B. Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin, mit 5'-Cytidinnionophosphat in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid bei Temperaturen zwischen 5 und 65°C, vorzugsweise bei 35 bis 4O0C, zur Reaktion bringt. Eine andere Variante des Verfahrens besteht darin, daß man das l-O-Hexadecyl^-desoxy^-ch'orglycerophosphat mit 5'-Cytidinmonophospnatmorpholidat, das z. B. als 4-Morpholin-N,N-dicyclohexylcarboxamidin-Sa!z vorliegt, in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, z. B. Chloroform, im Molverhältnis von 1:0,6 bis 2 nach Zusatz von 4-Dimethylaminopyridin reagieren läßt. Als Basenzusatz läßt sich auch Pyridin verwenden, wobei sich in diesem Fall die Benutzung eines zusätzlichen Lösungsmittels erübrigt. Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen zwischen 24 Stunden und 10 Tagen. Es ist wichtig, die Reaktion in Abwesenheit von Wasser vorzunehmen und alle Reaktionskomponenten und verwendeten Lösungsmittel gut zu trocknen. Nach erfolgter Umsetzung, die zweckmäßigerweise dünnschichtclirornatographisch verfolgt wird, wird das entstandene Reaktionsprodukt übü: Ji weise isoliert. Zur Überführung des 5'-Cytidindiphosphat-1-0-hexadecyl-2-desoxy-2-chlorglycerol-Salzes in die freie Säure wird der Rückstand in einem Chloroform-Methanol-Wt.iscr-Gemisch aufgenommen und die wäßrige Phase mit Säure auf einen pH-Wert von 1 bis 4 eingestellt. Die durch Eindampfen der Chloroform-Methanol-Phase erhältliche freie Säure wird mit Ammoniak behandelt, und das entstandene Diammonium-Salz säulenchromatographisch, z. B. an Kieselgel, gereinigt.The object of the invention is to provide a new substance with antitumor effect. According to the invention, the 5'-Cytidindiphosphat-1-0-hexadecyl-2-deoxy-2-chloroglycerol is synthesized by reacting the corresponding 1-0-hexadecyl-2-deoxy-2-chloroglycero-3-phosphoric acid usually in the form of the alkali metal salt or of the salt with an organic base, e.g. As pyridine or 4-dimethylaminopyridine, with 5'-Cytidinnionophosphat in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide at temperatures between 5 and 65 ° C, preferably at 35 to 40 0 C, brings to reaction. Another variant of the method is that the lO-hexadecyl ^ -deoxy ^ -ch'orglycerophosphat with 5'-Cytidinmonophospnatmorpholidat, z. B. as 4-morpholine-N, N-dicyclohexylcarboxamidin-Sa! Z is present, in the presence of an inert solvent, for. B. chloroform, in a molar ratio of 1: 0.6 to 2 react after the addition of 4-dimethylaminopyridine. As a base addition, pyridine can be used, in which case the use of an additional solvent is unnecessary. The reaction time is generally between 24 hours and 10 days. It is important to carry out the reaction in the absence of water and to thoroughly dry all reaction components and solvents used. After the reaction, which is suitably pursued thin-layer cleavage, the resulting reaction product is übü: Ji wise isolated. To convert the 5'-Cytidindiphosphat-1-0-hexadecyl-2-deoxy-2-chloroglycerol salt into the free acid, the residue is taken up in a chloroform-methanol-Wt.iscr-mixture and the aqueous phase with acid to a pH adjusted from 1 to 4. The obtained by evaporation of the chloroform-methanol phase free acid is treated with ammonia, and the resulting diammonium salt by column chromatography, z. B. on silica gel, cleaned.
Die neue Verbindung besitzt physiologische Wirksamkeit. Das 5'-Cytidindiphosp!'at-2-chlor-2-desoxy-1 -O-hexadecylglycerol hemmt z.B. das Wachstum von Ehrlich-Ascites-Tumorzellen in vitro bereits bei rf lativ niedrigen Konzentrationen (Tabelle 1).The new compound has physiological activity. The 5'-cytidine diphosphate at-2-chloro-2-deoxy-1-O-hexadecylglycerol inhibits e.g. the growth of Ehrlich ascites tumor cells in vitro at rf relatively low concentrations (Table 1).
Hemmung der Zeilproliferation von Ehrlich-Ascites-Tumorzellen durch 5'-Cytidindiphosphat-2-chlor-2-desoxy-1 -0-hexadecylglycerolInhibition of cell proliferation of Ehrlich ascites tumor cells by 5'-cytidine diphosphate-2-chloro-2-deoxy-1-O-hexadecylglycerol
Konzentration (μΜοΙβΓ) 3 10 30 100Concentration (μΜοΙβΓ) 3 10 30 100
Hemmung (%) 16 35 63 90Inhibition (%) 16 35 63 90
Die Erfindung wird an nachstehendem Beispiel erläutert.The invention will be illustrated by the following example.
Ausführungsbeispielembodiment
B'-Cytidindlphosphat^-chlor^-desoxyglycerolB'-Cytidindlphosphat ^ ^ -chloro -desoxyglycerol
Eine Mischung, bestehend aus 664mg a-Chlor^-desoxy-VO-hexadecylglycero-S-phosphorsäure, 882mg 5'-Cytididmonüphosphatmorpholidat W-Morpholin-N.N'-dicyclohexylcarboxymidin-Salz), 770mg 4-Dimethylaminopyridin, wird unter wasserfreien Bedingungen in 10ml getrocknetem Chlorform (alkoholfrei) 5 Tage bei 350C gerührt. Nach beendeter Reaktion werden zum rieaktionsgemisch Chloroform, Methanol, 0,01 N Salzsäure (je 20ml) gegeben. Die wäßrige Phase wird mit 25%iger Saviäure auf pH 3 gebracht. Die untere Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrockrii t und i. Vak. zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 3-5 ml Chloroform/Pyridin/Ameisensäure, 50:30:7, v/v/v, gelöst und an 25g Kiosolgel 60 (Merck, 0,Q40-O,063mm) chromatographinrt. Es wird zunächst mit 200ml Chloroform/Methanol/Ameisensäure eluiert, danach mit Chloroform/Methanol (jeweils v/v) 9:1 (1,1 L), 8:2 (0,5L), 7,5:2,5 (0,7L), 6,5:3,5 (0,5L) und 6:4 (2L). Aus den Chloroform/Methanol-Fraktionen 70-96 (Frakti^nsgröße 50ml) werden 200mg der Verbindung I erhalten. Die Substanz wird anschließend mit Chloroform/Meihanol/2,5n Salzsäure, 2:2:1, v/v/v, behandelt und die wäßrige Phase auf pH 2,5 eingestellt. Nach Abtrennung der unteren Phase wird die wäßrige Phase nochmals mit Chloroform/Methanol, 2:1, v/v, behandelt. Die vereinigten unteren Phasen werden nach Zugabe von methanolischem Ammoniak einrotiert und so das Ammoniumsalz de~ Verbindung I erhalten.A mixture consisting of 664 mg of α-chloro-deoxy-VO-hexadecylglycero-S-phosphoric acid, 882 mg of 5'-Cytididmonüphosphatmorpholidat W-morpholine-N, N'-dicyclohexylcarboxymidin salt), 770 mg of 4-dimethylaminopyridine, under anhydrous conditions in 10 ml of dried chloroform (alcohol-free) for 5 days at 35 0 C stirred. After completion of the reaction, chloroform, methanol, 0.01 N hydrochloric acid (20 ml each) are added to the reaction mixture. The aqueous phase is brought to pH 3 with 25% Saviäure. The lower phase is separated, washed with water, getrockrii t and i. Vak. concentrated to dryness. The residue is dissolved in 3-5 ml of chloroform / pyridine / formic acid, 50: 30: 7, v / v / v, and chromatographed on 25 g of Kiosolgel 60 (Merck, 0, Q40-O, 063mm). It is eluted first with 200 ml of chloroform / methanol / formic acid, then with chloroform / methanol (v / v respectively) 9: 1 (1.1 L), 8: 2 (0.5 L), 7.5: 2.5 ( 0.7L), 6.5: 3.5 (0.5L) and 6: 4 (2L). From chloroform / methanol fractions 70-96 (fractions size 50 ml), 200 mg of compound I are obtained. The substance is then treated with chloroform / methanol / 2.5 N hydrochloric acid, 2: 2: 1, v / v / v, and the aqueous phase adjusted to pH 2.5. After separation of the lower phase, the aqueous phase is again treated with chloroform / methanol, 2: 1, v / v. The combined lower phases are concentrated by rotary evaporation after the addition of methanolic ammonia and the ammonium salt of Compound I is obtained.
DC (Fertigplatte Kieselgel 60 F 254, Merck): Rf 0,33 (CHCIj/MeOH, CH3COOH, H20,25:15:2:4, vAVv/v). UV-Absorption: Amlx 275,5 (neutral, H2O), Κ.χ 283,6 (sauor, 0,02 N HCI).DC (finished plate silica gel 60 F 254, Merck): Rf 0.33 (CHCIj / MeOH, CH 3 COOH, H 2 0.25: 15: 2: 4, VAVV / v). UV absorption: A mlx 275.5 (neutral, H 2 O), Κ. χ 283.6 (sauor, 0.02 N HCI).
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