DD289530A5

DD289530A5 - PROCESS FOR PREPARING A NEW CRYSTAL FORM OF 8-CHLORO-1-METHYL-6-PHENYL-4H-1,2,4-TRIAZOLO / 4,3-A // 1,4 / BENZODIAZEPINE

Info

Publication number: DD289530A5
Application number: DD33431589A
Authority: DD
Inventors: Fritz Bahr; Karl-Friedrich Landgraf; Wolfgang Sauer; Sabine Geissler; Eberhard Schubert
Original assignee: Veb Arzneimittelwerk,De
Priority date: 1989-11-07
Filing date: 1989-11-07
Publication date: 1991-05-02
Also published as: HU206356B; PL287641A1; HU907041D0; RU2034844C1; RU2077536C1; RO106739B1; UA27032A1; DD289530B5; PL164686B1; HUT59143A; UA27026A1

Abstract

8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo(4,3-a)benzodiazepinhydrat wird als neue, tafelförmige Kristallform des Alprazolams aus der wasserfreien Verbindung durch Behandlung mit Wasser oder wasserhaltigen Lösungsmitteln enthalten. Die Herstellung dieses Hydrates kann mit einer Reinigungsoperation verbunden werden.{8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo(4,3-a)benzodiazepinhydrat; Alprazolam; 1,2,4-Triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepine; neue Kristallform; Hydrat; Reinigung}8-Chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) benzodiazepine hydrate is included as a novel tabular crystal form of the alprazolam from the anhydrous compound by treatment with water or aqueous solvents. The preparation of this hydrate can be combined with a purification operation {8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) benzodiazepine hydrate; alprazolam; 1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine; new crystal form; Hydrate; Cleaning}

Description

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Kristallform von 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl~4 H-1,2,4-triazo!o[4,3-al(1,4]benzodiazepin (Alprazolam). Die Erfindung kann in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung dieses bekannten Anxiolytikums mi; gleichzeitig antidepressiver Wirkung Verwendung finden.The invention relates to a process for preparing a novel crystal form of 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazole [4,3-al (1,4] benzodiazepine (alprazolam) The invention may be used in the pharmaceutical industry for the preparation of this known anxiolytic with simultaneous antidepressant action.

Characteristic of the known technical solutions

Für die Herstellung des kristallwasserfreien 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepins sind verschiedene Verfahren bekannt, z. B. die Herstellung gemäß DD-PS 83360 und DD-PS 115674, NL-OS 7113800 sowie entsprechend DE-OS 2203782,2242938,2402363 und 3413709. In allen Fällen wird das Endprodukt aus organischen Lösungsmitteln (hauptsächlich Eäsigsäureethylester) oder Lösungsmittelgemischen wie solchen aus Aceton und Hexan oder aus Methylenchlorid, Essigester und Ether umkristallisiert. Gemäß der NL-OS 7113800, Beispiel 32 und der DE-OS 2402363, Beispiel 1 erhält man 8-ChloM-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Form farbloser Nadeln aus Essigsäureethylester mit einem Schmelzpunkt von 228-229⁰C.For the preparation of the crystal water-free 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine various methods are known, for. For example, the preparation according to DD-PS 83360 and DD-PS 115674, NL-OS 7113800 and DE-OS 2203782,2242938,2402363 and 3413709th In all cases, the final product of organic solvents (mainly Eäsigsäureethylester) or solvent mixtures such as such Acetone and hexane or recrystallized from methylene chloride, ethyl acetate and ether. According to NL-OS 7113800, Example 32 and DE-OS 2,402,363, Example 1, 8-chloro-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo [4,3-a] [1,4 ] benzodiazepine in the form of colorless needles of ethyl acetate with a melting point of 228-229 ⁰ C.

Aus arzneimitteltechnologischer Sicht sind jedoch lange nadeiförmige Kristalle ungünstig, da sie zur Verfilzung neigen und sich schlecht dosieren lassen. Aus der US-PS 3980789 sind ferner zur pharmazeutischen Verwendung Salze des 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepins mit physiologisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren bekannt.However, from a drug-technological point of view, long needle-shaped crystals are unfavorable since they tend to entangle and can be metered poorly. US Pat. No. 3,980,789 also discloses salts of 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine with physiologically compatible ones for pharmaceutical use known inorganic and organic acids.

Ferner sind in der USPXXI und in Clarkes „Isolation and Identifikation of Drugs", 2.Ed., London, 1986, S. 331, Hinweise auf bestimmte wasserfreie polymorphe Modifikationen des 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-al(1,4|benzodiazepins enthalten. Die Bildung eines Hydrates ist jedoch bisher nicht bekannt.Further, USPXXI and Clarke's "Isolation and Identification of Drugs", 2nd Ed., London, 1986, p. 331, disclose references to certain anhydrous polymorphic modifications of 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H- 1,2,4-triazolo [4,3-al (1,4-benzodiazepines] However, the formation of a hydrate is not yet known.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Die Erfindung verfolgt das Ziel, für das bekannte Anxiolytikum 8-ChIoM -methyl-e-phenyl-4 H-1,2,4-triazolol4,3-a)[1,4]benzodiazepin eine neue ökonomisch und ohne hohen technischen Aufwand herstellbare vorteilhafte Kristallform zu entwickeln, wobei folgende Effekte angestrebt werden:The invention pursues the goal of producing a novel economically and without high technical complexity for the known anxiolytic 8-chloro-methyl-e-phenyl-4H-1,2,4-triazolol4,3-a) [1,4] benzodiazepine develop advantageous crystal form, with the following effects are sought:

- keine technologischen und apparativen Besonderheiten- no technological and technical features

- keine Verwendung toxischer und umweltschädigender Hilfsstoffe- no use of toxic and environmentally damaging adjuvants

- einfache Rückgewinnung von Lösungsmitteln- easy recovery of solvents

- gute Ökonomie des Verfahrens- good economy of the procedure

- arzneimitteltechnologisch vorteilhafte Verarbeitung- Technologically advantageous processing technology

- höhere Reinheit des Endproduktes- higher purity of the final product

Explanation of the essence of the invention

Es bestand daher die Aufgabe, eine neue Kristallform des 8-Chlor-i -methyl-e-phenyl^H-i ,2,4-trlazolo[4,3-a](1,4]benzodiazepins zu finden und ein technisch realisierbares Verfahren zu deren Herstellung anzugeben, welches die o.g. Forderungen erfüllt und gleichzeitig der Reinigung des Zielproduktes dient.It was therefore an object to find a new crystal form of 8-chloro-i-methyl-e-phenyl ^ Hi, 2,4-trlazolo [4,3-a] (1,4] benzodiazepine and a technically feasible process to indicate their production, which meets the above requirements and at the same time serves to purify the target product.

Diese Aufgabe wird gemäß der vorliegenden Erfindung dadurch gelöst, daß man kristallwasserfreies 8-Chlor-1 -methyl-6-phenyl-4 H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4)benzodiazepin mit Wasser oder wasserhaltigen Lösungsmitteln, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, zum entsprechenden Hydrat mit tafelförmiger Kristallstruktur umsetzt. Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die Reaktionsbedingungen hierbei in weiten Grenzen variieren.This object is achieved according to the present invention in that water-free 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4 H-1,2,4-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine with water or aqueous solvents, optionally at elevated temperature, to the corresponding hydrate having a tabular crystal structure. According to the present invention, the reaction conditions can vary within wide limits.

So kann die Hydratation durch einfaches Rühren des wasserfreien 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazepins mit Wasser in Suspension erzielt werden. Zur Beschleunigung dieses Vorganges ist es möglich, bei erhöhter Temperatur, etwa zwischen 40°C und 70°C, zu arbeiten. Günstig ist auch das Rühren mit einem wasserhaltigen Lösungsmittel. AId Lösungsmittel können am besten solche verwendet werdon, die in jedem Mengenverhältnis mit Wasser mischbar sind, wie Alkohole, Aceton und Acetonitril. Der Wassergehalt des Lösungsmittels kann in weiten Grenzen gewählt werden, etwa zwischen 10% und 50%, vorzugsweise zwischen 10% und 20%. Auch hier kann erhöhte Temperatur angewandt werden. Zur Verbesserung der Ausbeute ist es dann allerdings nötig, am Ende des Rührprozesses wieder abzukühlen. Man kann auch Lösungsmittel verwenden, die nur begrenzte Mengen Wasser lösen, wie z. B. Ester. In diesen fällen muß der Wassergehalt bei wenigstens 3 Vol.-% liegen, da sonst die Hydratbildung verzögert eintritt. Das Verhältnis von Festkörper zu Flüssigkeit kann in weiten Grenzen schwanken, etwa im Bereich 1:5 bis 1:100. Auf jeden Fall muß eine gute Durchmischung der Suspension gewährleistet sein.Thus, hydration can be achieved by simply stirring the anhydrous 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine with water in suspension. To accelerate this process, it is possible to work at elevated temperature, for example between 40 ° C and 70 ° C. It is also favorable to stir with a water-containing solvent. Ald solvents can best be used those which are miscible with water in any proportion, such as alcohols, acetone and acetonitrile. The water content of the solvent can be chosen within wide limits, for example between 10% and 50%, preferably between 10% and 20%. Again, elevated temperature can be applied. However, to improve the yield, it is then necessary to cool again at the end of the stirring process. It is also possible to use solvents that dissolve only limited amounts of water, such as. For example, esters. In these cases, the water content must be at least 3 vol .-%, otherwise the hydrate formation occurs delayed. The ratio of solid to liquid can vary within wide limits, for example in the range 1: 5 to 1: 100. In any case, a good mixing of the suspension must be ensured.

Es ist auch möglich, wasserfreies 8-ChIoM -methyl-6-phenyl-4 H-1,2,4-triazolo[4,3-a)[1,4)benzodiazepin - wie bei einem Umkristallisationsprozeß - in einem geeigneten wasserhaltigen Lösungsmittel unter Sieden desselben zu lösen. Beim Erkalten kristallisiert dann sofort das Hydrat aus. Als organische Lösungsmittel sind die gleichen geeignet, wie oben genannt, also Alkohole, Aceton, Acetonitril oder auch Ester, jeweils mit einem entsprechenden Gehalt an Wasser. Eine besondere Ausführungsform ist die Verwendung azeotrop siedender Lösungsmittel-Wasser-Gemische wie Isopropanol mit 10Vol.-% Wasser oder Acetonitril mit 18 Vol.-% Wasser. Dieses Umkristallisationsverfahren bietet sich besonders dann an, wenn das einzusetzende kristallwasserfreie 8-Chlor-1-methyl-ö-phenyl-4H-1,2,4-triazoloI4,3-a][1,4)benzodiazepin nicht bereits in reiner Form vorliegt. Mit der Umwandlung in das Hydrat wird auf diese Weite gleichzeitig eine Reinigung verbunden, so daß Reinigung und Hydratbildung in einem Vorgang erzielt werden können. Je nach Beschaffenheit des rohen 8-ChIoM -methyl-6-phenyl-4 H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepins kann es vorteilhaft sein, die Lösung desselben im jeweiligen wasserhaltigen Lösungsmittel einer Aktivkohlebehandlung zu unterziehen. Es kann zweckmäßig sein, mit dem erhaltenen Hydrat die Reinigungsoperation zu wiederholen, um ein besonders reines Endprodukt zu erzielen.It is also possible to use anhydrous 8-chloro-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine as in a recrystallization process in a suitable aqueous solvent to dissolve under boiling. Upon cooling, the hydrate immediately crystallizes. As organic solvents, the same are suitable, as mentioned above, ie alcohols, acetone, acetonitrile or esters, each with a corresponding content of water. A particular embodiment is the use of azeotropic boiling solvent-water mixtures such as isopropanol with 10 vol .-% water or acetonitrile with 18 vol .-% water. This recrystallization process is particularly suitable when the water-free anhydrous 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazoloI4,3-a] [1,4] benzodiazepine is not already in pure form , With the conversion into the hydrate is at the same time connected to a cleaning, so that cleaning and hydrate formation can be achieved in one operation. Depending on the nature of the crude 8-chloro-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine, it may be advantageous to dissolve it in the respective aqueous solvent to undergo an activated carbon treatment. It may be appropriate to repeat the cleaning operation with the hydrate obtained in order to obtain a particularly pure end product.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann demnach sowohl dazu verwendet werden, um ki."stallwasserfreies, gegebenenfalls bereits reines 8-ChIo '-i-methyl-e-phenyl^ H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, gegc-^nenfalls unter gleichzeitiger Reinigung, in das e-Chlor-i-methyl-e-phenyl^H-I^AtriazoloKS-aJII^jbenzodiazepinhydr^ zu überführen, also auch dazu, ein bereits als Hydrat vorliegendes 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4 H-1,2,4-triazolo[4,3-a)[1,4]benzodiazepin zu reinigen und wieder als Hydrat zu erhalten.Accordingly, the process according to the invention can be used both to prepare water-free, optionally already pure 8-chloro-1-methyl-1-phenyl-1H-1,2,4-triazolo [4,3-a] [1 , 4] benzodiazepine, with simultaneous purification if necessary, into the e-chloro-i-methyl-e-phenyl ^ HI ^ AtriazoloKS-aJII ^ jbenzodiazepinhydr ^ to convert, so also to, already present as a hydrate 8-chloro To purify 1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine and obtain it again as a hydrate.

Das Verfahren entsprechend der Erfindung ist insbesondere deshalb überraschend, weil ein 8-Chlor-i -methyl-6-phenyl-4 H-1,2,4-triazolo[4,3-a](1,4]bsnzodiazepinhydrat bisher noch nicht bekanntgeworden ist, obwohl das krista.!wasserfreie Produkt schon vor etwa 20 Jahren synthetisiert und das Präparat als wertvolles Arzneimittel (Alprazolam) vielfach untersucht und bearbeitet wurde. Überraschend ist, daß sich das wasserfreie 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin sogar in heterogener wäßriger Phase (die Löslichkeit von 8-Chlor-1-m3thy!-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Wasser bei Raumtemperatur beträgt nur 0,009%) in Abwesenheit von Lösungsmitteln in das Hydrat umwandeln läßt. Andererseits ist wasserfreies 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a)[1,4]benzodiazepin nicht hygroskopisch. Überraschend ist es daher, daß aus wasserhaltigen Lösungsmitteln (bei Essigsäureethylester genügt bereits ein Wassergehalt von ca. 3Vol.-%) das I lydrat entsteht. Die neue Hydratform des 3-ChIuM -methyl-6-phenyl-4 H-1,2,4-trinolo [4,3-a][1,4]benzodiazepins unterscheidet sich vom wasserfreien Produkt nicht nur hinsichtlich ihrer Kristallform, sondern auch bezüglich des Schmelzbereiches, der, beginnend mit ca. 12O⁰C, über 100⁰C unter dem Schmelzpunkt der kristallwasserfreien Form liegt. Das Entstehen eines Hydrates wird im IR-Spektrum nachgewiesen durch die breite OH-Bande bei 3420cm"'.The method according to the invention is particularly surprising because an 8-chloro-i-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo [4,3-a] (1,4] bsnzodiazepine hydrate has not yet been Although the krista.! anhydrous product was synthesized about 20 years ago and the preparation was extensively studied and processed as a valuable drug (alprazolam), it is surprising that the anhydrous 8-chloro-1-methyl-6-phenyl- 4H-1,2,4-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine even in a heterogeneous aqueous phase (the solubility of 8-chloro-1-m3-thyl-6-phenyl-4H-1,2, 4-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine in water at room temperature is only 0.009%) in the absence of solvents in the hydrate, on the other hand, anhydrous 8-chloro-1-methyl-6-phenyl- 4H-1,2,4-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine non-hygroscopic. It is therefore surprising that water-containing solvents (in the case of ethyl acetate, a water content of about 3% by volume already) produces the hydrate. The new hydrate form of the 3-chloro-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-trinolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine differs from the anhydrous product not only in its crystal form but also with respect to the melting range, which, starting at about 12O ⁰ C, above 100 ⁰ C below the melting point of the crystal water-free form. The formation of a hydrate is detected in the IR spectrum by the broad OH band at 3420 cm "'.

embodiments example 1

10g kristallwasserfreies 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazoio[4,3-a][1,4)benzodiazepin, weiße Kristallnadeln, werden als Suspension in 100ml Wasser 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man saugt dann das nach wie vor weiße Kristallisat ab und wäscht dreimal mit je 20ml Wasser aus. Es wird an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet. Die Ausbeute an tafelförmigen Kristallen (Rhomben) beträgt 10,9g. Fp. ab etwa 120°C teilweise Verflüssigung oder Sinterung mit anschließender Rekristallisation ab etwa 140⁰C. Die ursprünglich hellen Kristalle werden unter dem Mikroskop undurchsichtig dunkel, bleiben makroskopisch aber weiß. Ab etwa 190 bis 200"C sublimieren Nadeln aus der Kristallmasse; es setzt Tropfenbildung ein. Schmelzen der Hauptmengo bei 229 bis 232°C.10 g of anhydrous 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolio [4,3-a] [1,4] benzodiazepine, white crystal needles, are added as a suspension in 100 ml of water for 6 hours at room temperature touched. It is then sucked off the still white crystals and washed three times with 20ml of water. It is dried in air at room temperature. The yield of tabular crystals (rhombs) is 10.9 g. Fp from about 120 ° C partial liquefaction or sintering with subsequent recrystallization from about 140 ⁰ C. The initially bright crystals are opaque dark under a microscope., But macroscopically remain white. From about 190 to 200 "C, needles from the crystal mass sublime, forming droplets, melting the main group at 229 to 232 ° C.

C ₁₇ H ₁₃ CIN ₄ + 2H ₂ O calc .: H ₂ O 10.4% C 59.21 H 4.97 Cl 10.28 N 16.25

(344,80) gef.: H₂O 9,3% C 59,81 H 4,90 Cl 10,35 N 16,10(344.80) Found: H ₂ O 9.3% C 59.81 H 4.90 Cl 10.35 N 16.10

59,73 4,95 10,36 16,2459.73 4.95 10.36 16.24

In the IR spectrum, the presence of a hydrate is proved by the broad OH band at 3420 cm "'. Example 2

5g kristallwasserfreies 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin (Kristallform: Nadeln) werden in 110ml Essigsäureethylester (Wassergehalt 3,5Vol.-%) unter Sieden gelöst. Man labt unter Rühren erkalten, saugt das weiße Kristallisat nach mehrstündigem Stehen ab und wäscht mit dem Lösungsmittel nach. Man erhält 4,8g tafelförmige, großenteils durchsichtige Rhomben. Schmelzverhalten wie oben.5 g of anhydrous 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine (crystal form: needles) are dissolved in 110 ml of ethyl acetate (water content 3.5 vol .-%) dissolved under boiling. The mixture is cooled while stirring, the white crystals are suctioned off after standing for several hours and then washed with the solvent. This gives 4.8 g of tabular, largely transparent rhombs. Melting behavior as above.

C_nH₁₃CIN₄ + 2H₂O ber.: H₂O 10,4% (344,80) gef.: H₂O 9,5%C _n H ₁₃ CIN ₄ + 2H ₂ O calc .: H ₂ O 10.4% (344.80) Found: H ₂ O 9.5%

Example 3

10g wasserfreies 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo(4,3-a](1,4|benzodiazepin (in Form weißer Nadeln) rührt man 3 Stunden bei Raumtemperatur mit 100ml 90Vol.-%igem Isopropanol. Nach ca. 45 Minuten erkennt man deutlich die fortschreitende Kristallumwandlung, da sich die kristallwasserhaltigen Tafeln viel schneller als die leichten Nadeln am Gefäßboden absetzen. Nach 2 Stunden ist die Umwandlung gemäß optischer Kontrolle (Mikroskop) vollständig. Man läßt zur Sicherheit noch 1 Stunde weiterrühren, saugt dann did weißen Kristalle ab und wäscht mit dem Lösungsmittel nach. Ausbeute: 8,4g. Schmelzverhalten wio bei Beispiel 1 beschrieben.10 g of anhydrous 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a] (1,4-benzodiazepine (in the form of white needles) are stirred for 3 hours at room temperature with 100 ml After about 45 minutes, the progressive transformation of the crystals is clearly recognizable, since the plates containing water of crystallization settle much faster than the light needles at the bottom of the vessel. After 2 hours, the conversion is complete according to optical control (microscope) for further 1 hour of stirring, the white crystals were then filtered off with suction and washed with the solvent. Yield: 8.4 g, melting behavior wio described in Example 1.

C₁₇H₁₃CIN₄ HC ₁₇ H ₁₃ CIN ₄ H r 2H₂Or 2H ₂ O ber.:calc .: H₂OH ₂ O 10,4%10.4% CC 59,2159.21 HH 4,974.97 ClCl 10,2810.28 NN 16,2516.25 (344,80)(344.80) gef.:Found .: H₂OH ₂ O 9,8%9.8% CC 59,7259.72 HH 4,904.90 ClCl 10,4610.46 16,1016.10 59,6659.66 4,814.81 10,4610.46 16,2016.20

CC 59,2159.21 HH 4,974.97 Cici 10,2810.28 NN 16,2516.25 CC 59,3759.37 HH 5,035.03 Cici 10,5310.53 NN 16,2616.26 59,3959.39 4,914.91 10,6210.62 16,1416.14

Example 4

Man löst 10g wasserfreies 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo(4,3-al[1,4)benzodiazepin in 50ml 82Vol.-%igem Acetonitril unter Sieden. Beim Erkalten kristallisiert das kristallwasserhaltige Produkt aus. Ausbeute: 8,4g.Dissolve 10 g of anhydrous 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-al [1,4) benzodiazepine in 50ml 82Vol .-% acetonitrile with boiling. Upon cooling, the product containing water of crystallization crystallizes out. Yield: 8.4g.

C₁₇H₁₃CIN₄ + 2H₂O ber.: Η·,0 10,4% (344,80) gef.: H₂O 9,2%C ₁₇ H ₁₃ CIN ₄ + 2H ₂ O calc .: Η ·, 0 10.4% (344.80) Found: H ₂ O 9.2%

Example 5

unter Sieden gelöst. Beim Erkalten kristallisiert wieder das Hydrat aus. Ausbeute: 4,0g weiße, tafelförmige Kristalle.dissolved under boiling. Upon cooling, the hydrate re-crystallizes. Yield: 4.0g of white, tabular crystals.

C₁₇H₁₃CIN₄+ 2H₂O ber.: H₂O 10,4% (344,80) gef.: H₂O 10,0%C ₁₇ H ₁₃ CIN ₄ + 2H ₂ O calc .: H ₂ O 10.4% (344.80) Found: H ₂ O 10.0%

Examples

5grohes8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo(4,3-a][1,4]benzodiazepin(Fp. 222-23O⁰C, bräunliche Kristallaggregate) mit 2 kleineren Nebenflecken im DC wurden in 50ml 90Vol.-%igem Isopropanol unter Sieden gelöst. Man koc it noch weitere 10 Minuten mit 0,5g Aktivkohle und filtriert die Kohle heiß ab. Es kristallisiert beim Erkalten das weiße Hydrat aus, das abgesaugt und mit 2x 5 ml 90Vol.-%igem Isoproanol gewaschen wird. Die Ausbeute, nach 24stündigem Trocknen an der Luft bei 20 bis 25⁰C, beträgt 4,1 g. Fp. 120-132⁰C Tröpfchenbildung, Sinterung und Rekristallisation, wobei die tafelförmigen Kristalle, mikroskopisch betrachtet, undurchsichtig werden. Fp. 227-231⁰C.5grohes8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a] [1,4] benzodiazepine (mp. 222-23O ⁰ C, brownish crystal aggregates) with 2 smaller side spots The mixture was dissolved in 50 ml of 90% by volume isopropanol in boiling water, and the mixture was filtered for a further 10 minutes with 0.5 g of activated charcoal and the coal was filtered off while cooling, the white hydrate being filtered off with suction and washed with 2 × 5 ml 90 vol .-% hydrogen Isoproanol is washed. the yield after 24 hours of drying in air at 20 to 25 ⁰ C, is 4.1 g. mp. 120-132 ⁰ C droplet formation, sintering and recrystallization, wherein the tabular crystals microscopically are considered opaque. mp. 227-231 ⁰ C.

C₁₇H₁₃CIN₄+ 2H₂O ber.: H₂O 10,4% (344,80) gef.: H₂O 9,8%C ₁₇ H ₁₃ CIN ₄ + 2H ₂ O calc .: H ₂ O 10.4% (344.80) Found: H ₂ O 9.8%

Im Dünnschichtchromatogramm (Fließmittel: Chloroform, Aceton, Ethanol 60:20:20) erhält man nur 1 Fleck, identisch mit 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, R, = 0,45.The thin-layer chromatogram (eluent: chloroform, acetone, ethanol 60:20:20) gives only 1 spot, identical to 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo [4,3- a] [1,4] benzodiazepine, R, = 0.45.

Claims

A process for the preparation of a novel crystal form of 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine, characterized in that ChIoM-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine by treatment with water or aqueous solvents in crystalline, tabular 8-chloro-1-methyl-6 -phenyl-4H-1,2,4-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine hydrate.

2. The method according to claim 1, characterized in that the solvents used are those which are completely or partially miscible with water.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that are used as the solvent alcohols, acetone, acetonitrile or esters.

4. The method according to claim 1 to 3, characterized in that the water content of the solvents in alcohols, acetone and acetonitrile is 10 to 50VoI .-%, preferably 10-20VoI .-%, and in esters at least 3 vol .-%.

5. The method according to claim 1 to 4, characterized in that the treatment of the 8-chloro-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine with water or aqueous solvents in suspension, gegebnenfalls at elevated temperature of 40-70 ⁰ C, takes place.

6. The method according to claim 1 to 5, characterized in that the treatment of the 8-chloro-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine with the aqueous solvents with complete dissolution by heating and exclusion crystallization is carried out as a hydrate by cooling the solution.

7. The method according to claim 1 to 6, characterized in that the solutions of a crude 8-chloro-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo [4,3-a] [1,4jbenzodiazepine in the aqueous Solvents are treated with activated charcoal before cooling.

8. The method according to claim 1 to 7, characterized in that an already present 8-chloro-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine hydrate boiling dissolved, optionally treated with activated charcoal and recovered by cooling the solution.