DD288752A5 - Process for the preparation of an enantiomeric form of the kidney function diagnostic technetium-99m-mercaptoacetyltriglycine99mTc-MAG-3 - Google Patents
Process for the preparation of an enantiomeric form of the kidney function diagnostic technetium-99m-mercaptoacetyltriglycine99mTc-MAG-3Info
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Herstellung einer stabilen enantiomeren Form des Nierenfunktionsdiagnostikums Technetium-99m-Mercaptoacetyltriglycin * das bei der Passage der Niere durch aktive Sekretion eleminiert und das als Diagnostikum fuer nuklearmedizinische Untersuchungen der Nierenfunktion eingesetzt wird. Das erfindungsgemaesze Verfahren besteht darin, dasz Benzoyl-MAG-3 mit NaOCH3 in methanolischer Loesung verseift und der so gewonnene Ligand Mercaptoacetyltriglycin mit in ungeschuetzter Form vorliegender Mercaptogruppe mit 99mTc-Generatoreluat und Reduktionsmittel in Gegenwart eines die Oxidationsstufe 5 des Tc stabilisierenden Koliganden bei p H ohne Erwaermung der Reaktionsmischung zu einer stabilen nierengaengigen 99mTc-MAG-3-Komplexverbindung umgesetzt wird. Nach einer Reaktionszeit von etwa 15 min wird die Praeparation durch Zugabe einer sterilen Pufferloesung beendet. Der pH-Wert der so hergestellten radiopharmazeutischen Zubereitung betraegt 7,1.{radiodiagnostisches Praeparat; Herstellungsverfahren; 99mTc-Komplex; 99mTc-Mercaptoacetyltriglycin; enantiomere Form; Nierenfunktionsdiagnostikum; Benzoylmercaptoacetyltriglycin; Verseifung}The invention relates to the production of a stable enantiomeric form of the renal function diagnostic technetium-99m-mercaptoacetyltriglycine *, which is eliminated by the passage of the kidney through active secretion and which is used as a diagnostic agent for nuclear medicine examinations of renal function. The process according to the invention consists in saponifying the benzoyl-MAG-3 with NaOCH3 in methanolic solution and the ligand mercaptoacetyltriglycine with unsupported mercapto group with 99mTc generator eluate and reducing agent in the presence of a coligand stabilizing the oxidation state 5 of the Tc without p Warming the reaction mixture is converted to a stable kidney 99mTc-MAG-3 complex compound. After a reaction time of about 15 minutes, the preparation is terminated by adding a sterile buffer solution. The pH of the radiopharmaceutical preparation thus prepared is 7.1 (radiodiagnostic preparation; Production method; 99mTc-complex; 99mTc-mercaptoacetyltriglycine; enantiomeric form; Nierenfunktionsdiagnostikum; Benzoylmercaptoacetyltriglycin; saponification}
Description
Die Erfindung betrifft die Herstellung einer stabilen enantiomoren Form des Nlerenfunktlonsdlagnostikums Technetium-99m-Mercaptoacetyltrlglycln (MmTc-MAQ-3), das bei der Passage der Niere durch aktive Sekretion elominlort und das als Diagnostikum für nuklearmedizinische Untersuchungen der Nierenfunktion eingesetzt wird.The invention relates to the preparation of a stable enantiomeric form of the nuclear func tional diagnostic technetium-99m-mercaptoacetyl-triglycine ( Mm Tc-MAQ-3), which is expressed by the passage of the kidney through active secretion and which is used as a diagnostic for nuclear medical examinations of renal function.
Voraussetzung für eine breite klinische Nutzung des Niorenfunktionsdlagnostikums Technetlum-9£i m-Mercaptoacetyltriglycln (MmTc-MAG-3) auf der Basis eines Kits ist ein Verfahren, das die Bildung einer stabilen Komplexverbindung des Mercaptoacetyltriglycins mit dem Technetium auf der Oxidationsstufo +5 ermöglicht. Die Markierung soll nach Möglichkeit ohne Einschränkungen hinsichtlich der spez. Aktivität, des Alters und Volumens des Generatoreluats bei Raumtemperatur in einem Schritt durchführbar sein. Das gewünschte Präparat muß ohne anschließende präparative Trennoperation in der klinischen Routineanwendung einsetzbar sein. Diese Bedingungen werden von den aus dor Literatur bekannten Verfahren nur zum Teil erfüllt.A prerequisite for widespread clinical use of the kit-based niorecium functional drug technetlum-m mercaptoacetyl triglycln ( Mm Tc-MAG-3) is a method that allows the formation of a stable complex of mercaptoacetyl triglycine with the technetium on the +5 oxidation state , The marking should, where possible, without any restrictions regarding the spec. Activity, the age and volume of Generatoreluats be carried out at room temperature in one step. The desired preparation must be usable without subsequent preparative separation operation in routine clinical use. These conditions are only partially met by the methods known from the literature.
Bei dem von Fritzberg (US-PS 4,670,545) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von i^-bis-fMercaptoacetamidolothan-Derivaten muß aufgrund der Bildung von Isomeren, die in vivo ein unterschiedliches Verhalten zeigen, eine Trennoperation mittels HPLC angeschlossen werden.In the process described by Fritzberg (U.S. Patent No. 4,670,545) using i ^ -bis-f-mercaptoacetamidolothane derivatives, a separation operation must be connected by HPLC due to the formation of isomers which exhibit different behavior in vivo.
Bei der Herstellung dos nierenaffinen 99mTc-Mercaptoacetyltriglycin (MAG-3) unter Verwendung des S-benzoyl-geschützten Liganden Benzoyl-MAG-3 (EP-PS 0173424/Produkt „TechneScan MAG3" der Fa. Mailinckrodt) werden Einschränkungen hinsichtlich der Eluatmenge und der Art der Zubereitung derart angegeben, daß nur frisches Eluat von maximal 1 ml in einer 1:3-Verdünnung eingesetzt werden kann. Die Reaktionsmischung muß 10min im kochenden Wasserbad erhitzt und anschließend durch Kühlung wieder auf Zimmertemperatur gebracht werden. Aufgrund einer durch die Erhitzung bewirkten Weiterführung der Reduktion des Tc(V)-MAG-3 zum Tc(IV)-MAG-3 im pH-Bereich dieser pharmazeutischen Zubereitung infolge überschüssigen Zinn(ll)chlorids wi.· I nach neuesten Berichten (D. L. Nosco et al. (Mailinckrodt Medical) auf „Third International Symposium On Technetium In Chemistry And Nuclear Medicine", Padir 1989) das Durchblasen von mindestens 2ml steriler Luft gefordert, um den Tc(IV)MAG-3 Komplex wieder zum Tc(V)MAG-3-Komplex zu oxidieren. Die Handhabung dieses Verfahrens ist damit für den klinischen Routinebetrieb sowohl vom Strahlenschutz als auch der chemischen Reaktionsführung her relativ aufwendig, und weist zahlreiche potentielle Fehlerquellen auf.In the production of kidney affine 99m Tc-mercaptoacetyltriglycine (MAG-3) using the S-benzoyl-protected ligand benzoyl-MAG-3 (EP-PS 0173424 / product "TechneScan MAG3" from Mailinckrodt) are restrictions on the amount of eluate and the type of preparation specified such that only fresh eluate of a maximum of 1 ml can be used in a 1: 3 dilution.The reaction mixture must be heated for 10 min in a boiling water bath and then brought back to room temperature by cooling due to a caused by the heating Continuation of the reduction of Tc (V) -MAG-3 to Tc (IV) -MAG-3 in the pH range of this pharmaceutical preparation due to excess tin (II) chloride wi.I according to recent reports (DL Nosco et al., (Mailinckrodt Medical) at "Third International Symposium On Technetium In Chemistry And Nuclear Medicine", Padir 1989) required at least 2ml of sterile air to re-circulate the Tc (IV) MAG-3 complex to oxidize to the Tc (V) MAG-3 complex. The handling of this method is thus relatively complex for routine clinical operation, both from radiation protection and chemical reaction guidance, and has numerous potential sources of error.
Darüber hinaus wird durch von Verbrüggen in (Nuclear Medicine, Trends and Possibilities in Nuclear Medicine, Stuttgart - New York 1989, S.436-439) die Existenz von zwei enantiomeren Formen des 99m-MAG-3 in dem nach dem genannten Verfahren hergestellten Produkt nachgewiesen. Diese beiden stereoisomeren Formen lassen sich nicht auf chemischem Wege trennen, können aber möglicherweise unterschiedliches Bioverhalten zeigen.In addition, by Verbrüggen in (Nuclear Medicine, Trends and Possibilities in Nuclear Medicine, Stuttgart - New York 1989, p.436-439), the existence of two enantiomeric forms of 99m -MAG-3 in the product prepared by the said method demonstrated. These two stereoisomeric forms can not be separated chemically, but may show different bio behaviors.
In der Gebrauchsinformation zu dem auf dem o. g. Verfahren basierenden Kit „TechneScan MAG 3" (DRN 4334) wird für das frisch hergestellte Produkt eine Markierungsausbeute ä 95% angegeben und diese nur für eine Stunde garantiert. Die in frischem Markierungsansatz enthaltene und mit der Zeit zunehmende Verunreinigung wird in dep Leber gespeichert und über die Gallenblase ausgeschieden, und kann so die späte Phase (nach 30rr,in) einer dynamischen Nierenuntersuchung beeinflussen.In the package leaflet for the "TechneScan MAG 3" kit (DRN 4334) based on the above-mentioned method, a labeling yield of ~ 95% is given for the freshly prepared product and guaranteed for only one hour, which is contained in the fresh labeling approach and increases over time impurity is stored in de p liver and excreted via the gall bladder, and so can the late phase (after 30rr, in) affect a dynamic examination of the kidneys.
Das Ziel der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens mit dem unkompliziert eine für längere Zeit stabile, injektionsfertige 99mTc-MAG-3-Lösung hoher Organaffinität hergestellt werden kann.The object of the invention is to provide a method which can be used to easily prepare a long-term stable, injectable 99m Tc-MAG-3 solution of high organ affinity.
-2- 288 7Ö2 Darlegung dos Wesens der Erfindung -2- 288 7Ö2 Presentation of the essence of the invention
enantiomere MmTc-Mercc;ptoacetyltriglycinverbindung mit dem erforderlichen Biovorhalten durch olnfache Zugabe vonEnantiomeric Mm Tc-Mercc; ptoacetyltriglycin compound with the requisite bioavailability by olefin addition of
so gewonnene Llgand Mercaptoacetyltrlglycln mti in ungeschützter Form vorliegender Mercaptogruppe mitthus won Llgand mercaptoacetyltrlglycln mti in unprotected form of present mercapto group
pH > 11 ohne Erwärmung der Roaktlonsmlschung zu olner stabilen nlorengänglgen "Tc-MAG-S-Komploxvorblndung umgesetzt wird.pH> 11 without warming the Roaktlonsmlschung to olner stable nlorengänglgen "Tc-MAG-S-Komploxvorblndung is implemented.
eingesetzt. Das Verseifen des Benzoyl-MAG-3 mit NaOCH1 erfolgt vorteilhaft mit NaOCH1 in metanolischer Lösung.used. The saponification of benzoyl-MAG-3 with NaOCH 1 is advantageously carried out with NaOCH 1 in metanolic solution.
einsetzbaren Aktivitätsmenge gemacht werden müssen. Das hat zur Folge, daß die Anzahl der mit einem Ansatz zu untersuchenden Patienten keiner so engen Begrenzung unterliegt. Die Reinheit des nach der Erfindung hergestellten Präparates beträgt > 98% und Ist in dem gesamten, nur durch das Abklingverhalten des MmTc begrenzton Zeltraums stabil.usable amount of activity must be made. As a result, the number of patients to be examined with one approach is not so limited. The purity of the preparation prepared according to the invention is> 98% and is stable in the total, limited only by the decay behavior of the Mm Tc Zelttons.
bekanntermaßen entsprechend der Vorschrift nach (Fritzberg, A. R. et al.; J. Nucl. Med. 27 (1986] 111-116). Um daraus durchas is known in accordance with the instructions of (Fritzberg, A.R., et al., J. Nucl. Med. 27 (1986) 111-116)
wasserfreiem Methanol versetzt und unter Rühren und Einloiten von Argon werden ca. 2mol Natriummethylat/mol Benzoyl-anhydrous methanol are added, and with stirring and argon leaching, about 2 moles of sodium methylate / mole of benzoyl
sofortige Filtration über einen Faltenfilter unter Schutzgas wird vom Austauscherharz abgetrennt. Diese Lösung wird lyophilislert und durch Umkristallistion aus wäßriger Löcung gereinigt. Dassoerhaltene Produkt ist bei Zimmertemperatur über 1 Jahr stabil, der Gehalt an Mercaptoverbindung beträgt >95%.immediate filtration through a pleated filter under protective gas is separated from the exchange resin. This solution is lyophilized and purified by recrystallization from aqueous solution. The product obtained is stable at room temperature for 1 year, the content of mercapto compound is> 95%.
inaktiver Kit als unter klinischen Bedingungen handhabbares Zwischenprodukt hergestellt, bestehend aus einer Flasche mit dominactive kit manufactured as a clinically manageable intermediate consisting of a bottle with dom
sterilen Bedingungen folgendermaßen hergestellt:sterile conditions are prepared as follows:
150 Flachen und einer eluatmenge von ca. 2ml pro Kit ausgelegt sind, eingesetzt:150 surfaces and an eluatmenge of approx. 2ml per kit are designed, used:
verschlossen.locked.
gemischt, mit 2ml 1 η HCI versetzt und sterilisiert. Anschließend werden davon pro Flasche 2ml abgefüllt.mixed, mixed with 2 ml of 1 η HCl and sterilized. Subsequently, 2ml bottles per bottle are filled.
letzten Schrittes des erfindungsgemäßen Verfahrens zur lyophylisiert<m Komponente 1 des Kits je nach Bedarflast step of the process according to the invention for the lyophilized <m Component 1 of the kit as needed
1 -4 ml Tc-Generatoreluat mit Hilfe einer Injektionsspritze zugegeben. Nach einer Reaktionszeit von 15 min werden die gesamtenAdd 1 -4 ml of Tc generator eluate using a syringe. After a reaction time of 15 min, the entire
2 ml der sterilen isotonischen Phosphatpufferlösung zugesetzt. Die erhaltene Lösung kann se fort zur Injektion eingesetzt werden und bleibt über den gesamten, nur durch das Abklingverhalten des 89111TC begrenzten Zeitraum stabil.2 ml of the sterile isotonic phosphate buffer solution added. The resulting solution can be used for injection and remains stable over the entire time limited only by the decay behavior of the 89111 TC.
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