DD284241A5

DD284241A5 - PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF NOVEL, MODIFIED DERIVATIVES OF POLYOXYALKYLENE GLYCOLS AND THEIR MONOALKOXY DERIVATIVES

Info

Publication number: DD284241A5
Application number: DD32884489A
Authority: DD
Inventors: Manfred Kuehn
Original assignee: Akademie Der Wissenschaften Der Ddr,Dd
Priority date: 1989-05-24
Filing date: 1989-05-24
Publication date: 1990-11-07

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese neuartiger, modifizierter Derivate von Polyoxyalkylenglykolen und ihren Monoalkoxyderivaten. Mit Thiolgruppen modifizierte, in waeszrigen Loesungen und organischen Loesungsmitteln loesliche Polymere werden synthetisiert durch nukleophile Substitutionsreaktionen aktivierter Polyoxyalkylenglykole beziehungsweise ihrer Monoalkoxyderivate mit schwefelhaltigen, nukleophilen Reagentien. Die als Zwischenprodukte entstandenen Thiolkarbonsaeureester, Thiuroniumsalze, substituierten Thiosulfate, Xanthogenate oder Dithiourethane der Polyoxyalkylenglykole beziehungsweise ihrer Monoalkoxyderivate werden hydrolytisch gespalten, und nach Ansaeuern der Reaktionsloesungen werden die thiolgruppenhaltigen Polymeren mit einem in Wasser nicht loeslichen oder mischbaren, organischen Loesungsmittel extrahiert und aus diesen organischen Loesungsmitteln isoliert.{Verfahren; nukleophile Substitution; aktivierte Derivate von Polyoxyalkylenglykolen; Thiolgruppen}The invention relates to a process for the synthesis of novel, modified derivatives of polyoxyalkylene glycols and their monoalkoxy derivatives. Thiol-modified polymers soluble in aqueous solutions and organic solvents are synthesized by nucleophilic substitution reactions of activated polyoxyalkylene glycols or their monoalkoxy derivatives with sulfur-containing, nucleophilic reagents. The intermediate thiolcarboxylic acid esters, thiuronium salts, substituted thiosulphates, xanthates or dithiourethanes of the polyoxyalkylene glycols or their monoalkoxy derivatives are hydrolytically cleaved and, after the reaction solutions have been acidified, the thiol group-containing polymers are extracted with an organic solvent which is insoluble or miscible in water and isolated from these organic solvents .{Method; nucleophilic substitution; activated derivatives of polyoxyalkylene glycols; thiol groups}

Description

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese modifizierter Derivate von Polyoxyalkylenglykolen und ihren Monoalkoxyverbindungen. Als Anwendungsgebiete für diese Polymeren kommen die Chemie, Pharmazie und Biotechnologie in Frage.The invention relates to a process for the synthesis of modified derivatives of polyoxyalkylene glycols and their monoalkoxy compounds. Areas of application for these polymers are the chemistry, pharmacy and biotechnology in question.

Characteristic of the known state of the art

Kommerziell zugängliche, wasserlösliche Polymere mit biotechnologischem Interesse wie die Dextrane, einige Cellulosederivate, Polyvinylalkohol, Polyoxyalkylenglykole oder Polyaminosäuren enthalten in der Regel Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen und in einigen Fällen, wie den Polyaminosäuren, auch Aminogruppen als funktioneile Gruppen. Diese funktionellen Gruppen dienen im allgemeinen als Verknüpfungsgruppen für die kovalente Bindung von biologisch aktiven Verbindungen. Solcherart modifizierte, wasserlösliche Polymere besitzen erhebliche Bedeutung in der Chemie, Biochemie, Biotechnologie und Pharmazie für zum Beispiel Stoffwandlungsreaktionen, Isolierungs- und Reinigungsaufgaben von Biomakromolekülen und analytische Aufgabenstellungen. Die oftmals erforderlichen, weiteren Modifizierungsmogiichkeiten der genannten funktionellen Gruppen-vor allem ihre Aktivierungen-sind aber beschränkt, oft umständlich ausfuhrbar und erfordern in manchen Fällen toxische Chemikalien.Commercially available, water-soluble polymers of biotechnological interest, such as the dextrans, some cellulose derivatives, polyvinyl alcohol, polyoxyalkylene glycols or polyamino acids generally contain hydroxyl groups, carboxyl groups and, in some cases, such as the polyamino acids, also amino groups as functional groups. These functional groups generally serve as linking groups for the covalent attachment of biologically active compounds. Such modified water-soluble polymers are of considerable importance in chemistry, biochemistry, biotechnology and pharmacy for, for example, metabolic reactions, isolation and purification tasks of biomacromolecules and analytical tasks. The often required, further Modifizierungsmogiichikeiten said functional groups-especially their activations-but are limited, often cumbersome ausfuhrbar and in some cases require toxic chemicals.

Eine weitere, zur chemischen Modifizierung geeignete, funktioneile Gruppe ist die Thiolgruppe. Ihre wegen ihrer großen Reaktivität leichte Derivatisierbarkeit, besonders unter den Bedingungen einer nukleophilen Substitutionsreaktion oder Additionsreaktion, läßt sie als ausgezeichnete Funktionalisierungsgruppe erscheinen. Unter Verwendung einfacher Reaktanden und bei überwiegend milden Reaktionsbedingungen können Thiolgruppen in Thioether überführt werden, die sich durch eine gute chemische Stabilität auszeichnen. Für die Synthese von Verbindungen, die Thiolgruppen als funktionell Gruppen enthalten, stehen eine Reihe von chemischen Reaktionen und Synthesemethoden zur Verfügung (D.Martin, in „Org. Chem. Experimentierkunst, 1970, 618-714, J.A.Barth, Leipzig, Hrsg. G.Hilgetag). Ihre Anwendung auf wasserlösliche Polymere zur Synthese solcher Polymere mit Thiolgruppen ist bisher nicht beschrieben.Another functional group suitable for chemical modification is the thiol group. Their ease of derivatization because of their high reactivity, especially under the conditions of a nucleophilic substitution reaction or addition reaction, makes them appear as an excellent functionalization group. Using simple reactants and under mild reaction conditions, thiol groups can be converted to thioethers, which are characterized by good chemical stability. For the synthesis of compounds containing thiol groups as functional groups, a number of chemical reactions and synthetic methods are available (D. Martin, in "Org. Chem. Experimental Art, 1970, 618-714, JABarth, Leipzig, ed. G .Hilgetag). Their application to water-soluble polymers for the synthesis of such polymers with thiol groups has not previously been described.

Object of the invention

Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Synthese neuartiger, modifizierter Derivate von wasserlöslichen Polyoxyalkylenglykolen oder ihren Monoalkoxyverbindungen zu entwickeln, die Thiolgruppen kovalent gebunden enthalten und die damit zur weiteren, einfachen Funktionalisierung mit biologisch aktiven Verbindungen geeignet sind.The aim of the invention is to develop a process for the synthesis of novel, modified derivatives of water-soluble polyoxyalkylene glycols or their monoalkoxy compounds which contain covalently bound thiol groups and which are thus suitable for further simple functionalization with biologically active compounds.

Explanation of the essence of the invention

Aufgabe der Erfindung ist die Synthese thiolgruppenhaltiger Derivate wasserlöslicher Polymere vom Typ der Polyoxyalkylenglykole beziehungsweise ihrer Monoalkoxydenvate Das erfmdungsgemaße Verfahren besteht dann, daß Ha logen verbindung en, Schwefel säureester, Salpetersäureester, Al ky I- oder substituierte Alkyl-, Aryl- oder Het aryl-, substituierte Aryl- oder Hetaryl-, kondensierte und/oder substituierte Aryl- oder Hetarylsulfonsaureester als aktivierte Verbindungen mit elektronenanziehenden Gruppen von Polyoxyalkylenglykolen beziehungsweise ihren Monoalkoxyverbindungen in wäßrigen Losungen, organischen Losungsmitteln oder Gemischen beider im Verlaufe von 1 Stunde bis 8 Stunde bei 20⁰C bis 150⁰C, vorteilhafterweise von 50°C bis 100⁰C mit schwefelhaltigen, nukleophilen Reagenzien wie Alkalihydrogensulfiden, Thioessigsaure,Thiobenzoesaure, Thioharnstoff, Alkalithiosulfaten, Alkalialkylxanthogenaten mit Alkyl von C, bis C₄ oder Alkalidithiocarbamaten, wobei Alkali bevorzugt Natrium oder Kalium bedeuten, umgesetzt werden und die dabei entstandenen Thiolate der Polyoxyalkylenglykole beziehungsweise ihrer Monoalkoxyverbindungen - gegebenenfalls erst nach vorheriger alkalischer Hydrolyse, vorteilhafterweise in Gegenwart eines Reduktionsmittels, der als Zwischenprodukte entstandenen Thiocarbonsäureester, Thiuroniumsalze, substituierten Thiosulfate, Xanthogenate oder Dithiourethane- durch Versetzen der Reaktionslosungen mit Mineralsauren bis zu ihrer sauren Reaktion in die Thiolverbindungen überfuhrt werden, die durch Extraktion mit einem in Wasser nicht löslichen oder mischbaren organischen Losungsmittel abgetrennt und aus diesen Losungsmitteln durch Ausfallen isoliert werdenThe object of the invention is the synthesis of thiol-containing derivatives of water-soluble polymers of the polyoxyalkylene glycol type or their monoalkoxydenvates. The process according to the invention then comprises halogen compounds, sulfuric acid esters, nitric esters, alkyl or substituted alkyl, aryl or heteroaryl halides. substituted aryl or hetaryl, fused and / or substituted aryl or Hetarylsulfonsaureester as activated compounds with electron-attracting groups of Polyoxyalkylenglykolen or their monoalkoxy compounds in aqueous solutions, organic solvents or mixtures of both in the course of 1 hour to 8 hours at 20 ⁰ C to 150 ⁰ C, advantageously from 50 ° C to 100 ⁰ C with sulfur-containing, nucleophilic reagents such as alkali hydrogen sulfides, thioacetic acid, thiobenzoic acid, thiourea, Alkalithiosulfaten, Alkalialkylxanthogenaten with alkyl of C, to C ₄ or Alkalidithiocarbamaten, wherein alkali vorzu gt sodium or potassium, are reacted and the resulting thiolates of the polyoxyalkylene glycols or their monoalkoxy - optionally only after previous alkaline hydrolysis, advantageously in the presence of a reducing agent, thiocarboxylic acid esters, thiouronium salts, substituted thiosulfates, xanthates or Dithiourethane- by displacing the Reactions are reacted with mineral acids to their acidic reaction in the thiol compounds, which are separated by extraction with a water-insoluble or miscible organic solvent and isolated from these solvents by precipitation

Im allgemeinen wird bei der Synthese der erfindungsgemaßen Verbindungen so vorgegangen, daß die aktivierten Derivate der Polyoxyalkylenglykole beziehungsweise ihrer Monoalkoxyverbindungen ι η Wasser oder einem organischen Losungs mittel oder einem Gemisch aus organischen Losungsmitteln gelost werden und danach ein Alkalihydrogensulfid oder eine Thiolkarbonsaure oder eines der Thiokarbonsaurederivate, die gegebenenfalls in einer wäßrigen oder einer waßrig/alkoholischen Losung oder einem organischen Losungsmittel allein aufgelost wurden, zur gerührten Reaktionslosung addiert werden Die Reaktionsgemische werden dann 1 Stunde bis 8 Stunden gerührt Die Reaktionstemperaturen sollen dabei vorteilhafterweise 80⁰C nicht überschreiten Die bei den Umsetzungen mit Alkalihydrogensulfiden erhaltenen Losungen werden zur Isolierung derthiolgruppenhaltigen Polymeren zunächst mit einer Mineralsaure angesäuert und danach wie weiter unten beschrieben aufgearbeitetIn general, in the synthesis of the compounds according to the invention, the activated derivatives of the polyoxyalkylene glycols or their monoalkoxy compounds are dissolved in water or an organic solvent or a mixture of organic solvents and then an alkali metal hydrogen sulfide or a thiolcarboxylic acid or one of the thiocarboxylic acid derivatives The reaction mixtures are then stirred for 1 hour to 8 hours The reaction temperatures should thereby advantageously not exceed 80 ⁰ C obtained in the reactions with alkali metal bisulfides Solutions are first acidified to isolate the thiol-containing polymers with a mineral acid and then worked up as described below

Alle anderen Reaktionslosungen werden zur Freisetzung derthiolgruppenhaltigen Polymeren mit einer La ugebiszuralkalischen Reaktion der Reaktionslosung versetzt und unter Ruhren 1 Stunde bis 5 Stunden bei 80°C gehalten Vorteilhafterweise wird diese Hydrolysereaktion unter reduzierenden Bedingungen ausgeführt, zum Beispiel in Gegenwart von Natriumsulfit oder Natnumdithionit Die Reaktionslosungen werden danach abgekühlt und ebenfalls mit einer Mineralsaure angesäuert Aus den Reaktionslosungen werden diethiolgruppenhaltigen Polymeren durch Extraktion mit einem in Wasser nicht löslichen oder mischbaren, organischen Losungsmittel wie zum Beispiel Chloroform, Methylenchlond, Benzen oder ToIuen extrahiert und durch Ausfallen mit Ether oder Petrolether oder durch Umkristallisieren aus Gemischen der halogenierten oder aromatischen Kohlenwasserstoffe mit Methanol oder Ethanol in reiner Form erhaltenAll other reaction solutions are added to the release of thiolgruppenhaltigen polymers with a Ügebiszuralkalischen reaction of the reaction solution and kept under stirring for 1 hour to 5 hours at 80 ° C. Advantageously, this hydrolysis reaction is carried out under reducing conditions, for example in the presence of sodium sulfite or Natnumdithionit the reaction solutions are thereafter The reaction solutions are used to extract the dihydrogen-containing polymers by extraction with a water-insoluble or miscible organic solvent such as, for example, chloroform, methylene chloride, benzene or toluene and by precipitation with ether or petroleum ether or by recrystallization from mixtures of halogenated or aromatic hydrocarbons with methanol or ethanol in pure form

Die erfmdungsgemaß hergestellten, neuartigen, thiolgruppenhaltigen Derivate der Polyoxyalkylenglykole und ihrer Monoalkoxyverbindungen sind sehr reaktionsfähig und sind fur die Immobilisierung von verschiedenartigsten, reaktiven Verbindungen geeignet, einschließlich biologisch aktiver VerbindungenThe erfmdungsgemaß prepared, novel, thiol-containing derivatives of polyoxyalkylene glycols and their monoalkoxy compounds are very reactive and are suitable for the immobilization of diverse, reactive compounds, including biologically active compounds

AusfuhrungsbeispieleExemplary embodiments

example 1

3g w^'-Dichlor-polyethylenglykol (MG 6000) werden in 20ml destilliertem Wasser gelost Zu dieser gerührten Losung werden eine Natriumhydrogensulfid enthaltende Losung, die hergestellt wird durch Einleiten von Schwefelwasserstoff in 15ml 0,1 normale Natnumhydroxidlosung und 1 g Natriumsulfit addiert Die Losung wird 5 Stunden bei 80°C gerührt, abgekühlt und mit verdünnter Salzsaure bis zur sauren Reaktion der Reaktionslosung versetzt Aus dieser Reaktionslosung wird das thiolgruppenhaltigePolyethylenglykol zweimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert, durch Einengen der Chloroformlosung auf etwa 5 ml nach Versetzen dieser eingeengten Losung mit 5 ml Ethanol bei4°Causkristallisiertund danach bei Zimmertemperatur getrocknet Ausbeute 2,7 g3 g of W ^ '- dichloro-polyethylene glycol (MW 6000) are dissolved in 20 ml of distilled water. To this stirred solution is added a solution containing sodium hydrogensulfide which is prepared by introducing hydrogen sulfide into 15 ml of 0.1 normal sodium hydroxide solution and 1 g of sodium sulfite Stirred for 5 hours at 80 ° C, cooled and treated with dilute hydrochloric acid until acid reaction of the reaction solution from the reaction solution, the thiolgruppenhaltige polyethylene glycol is extracted twice with 20 ml of chloroform, by concentration of the chloroform solution to about 5 ml after this concentrated solution with 5 ml Ethanol crystallized at 4 ° C and then dried at room temperature. Yield 2.7 g

Example 2

3g mit Cyanurchlorid modifiziertes Monomethoxypolyethylenglykol (MG 5000) werden in einem Losungsmittelgemisch aus 15ml destilliertem Wasser und 15 ml Ethanol gelost Zu der gerührten Losung wird 1 g Thioharnstoff addiert Das Reaktionsgemisch wird auf 80⁰C erwärmt und bei dieser Temperatur 3 Stunden weiter gerührt Zur Losung werden danach 10 ml 5normale Natronlauge zugetropft, und unter Einleiten von Stickstoff wird sie weiter bei 80⁰C am Ruckfluß gekocht Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit verdünnter Salzsaure angesäuert und danach das thiolgruppenhaltige Polymere mit Chloroform, Methylenchlond, Benzen oder Toluen extrahiert Die organischen Losungsmittel werden eingeengt und mit dem gleichen Volumen Ethanol versetzt Beim Abkühlen auf 4 ⁰C fallt das Poly mere aus Es wird abfiltriert und bei Zimmertemperatur getrocknet Ausbeute 2,7 g3 g of cyanuric chloride-modified monomethoxypolyethylene glycol (MW 5000) are dissolved in a solvent mixture of 15 ml of distilled water and 15 ml of ethanol. To the stirred solution is added 1 g of thiourea. The reaction mixture is heated to 80 ^° C. and stirred further at this temperature for 3 hours then added dropwise 10 ml 5normale sodium hydroxide solution, and under bubbling with nitrogen it is further boiled at 80 ⁰ C at reflux for the cooled reaction mixture is acidified with dilute hydrochloric acid and then the thiol group-containing polymers with chloroform, methylene chloride, benzene or toluene extracted the organic solvents are concentrated and with the same volume of ethanol upon cooling to 4 ⁰ C falls from the poly mers It is filtered and dried at room temperature yields 2.7 g of

Example 3

3g des Dischwefelsaureesters des Polyethylenglykols (MG 6000) werden in 10ml frisch destilliertem Dimethylformamid gelost Zur Losung werden 1,5g des Kaliumsalzes der Thioessigsaure, aufgelost in 10ml Ethanol, addiert Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei 30⁰C bis 40⁰C gerührt Nach dem Abkühlen der Losung werden 100ml destilliertes Wasser und danach 25ml Chloroform addiert Die wäßrige Phase wird ausgeschüttelt und die organische Phase abgetrennt Dieser Extraktionsvorgang3 g of the Dischwefelsaureesters of polyethylene glycol (MW 6000) are dissolved in 10ml of freshly distilled dimethylformamide to the solution 1.5g of the potassium salt of thioacetic acid, dissolved in 10ml of ethanol, added The reaction mixture is stirred for 6 hours at 30 ⁰ C to 40 ⁰ C After cooling 100 ml of distilled water and then 25 ml of chloroform are added to the solution. The aqueous phase is extracted by shaking and the organic phase is separated off. This extraction process

wird noch einmal wiederholt. Das Chloroform wird dann abgedampft und der Ruckstand wird in 25ml 5normaler Natronlauge aufgelost. Diese Losung wird 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, danach mit verdünnter Salzsaure angesäuert und das thiolgruppen halt ige Polymere durch Extraktion in Toluen überfuhrt Nach dem Einengen des Toluols auf etwa 5 ml wird das Polymere aus der Losung mit Petrolether ausgefallt, abfiltnert und bei Umgebungstemperatur getrocknet. Ausbeute: 2,1 gis repeated again. The chloroform is then evaporated and the residue is dissolved in 25 ml of 5N sodium hydroxide solution. This solution is stirred for 2 hours at ambient temperature, then acidified with dilute hydrochloric acid and the thiolgruppen haltige polymers by extraction in toluene überfuhrt After concentration of the toluene to about 5 ml of the polymer is precipitated from the solution with petroleum ether, filtered off and dried at ambient temperature. Yield: 2.1 g

Example 4

3g Bis-Toluensulfonsaureester des Polyethylenglykols (MG 6000) werden in 30ml destilliertem Wasser gelost. Danach werden 2g Natriumthiosulfat zur Losung addiert, und das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 80°C gerührt. Zu der Reaktionslosung werden unter Eiskuhlung soviel Milliliter konzentrierte Salzsaure zugetropft, daß eine etwa 20%ige salzsaure Losung entsteht. Das Reaktionsgemisch wird unter Einleiten von Stickstoff noch 2 Stunden bei 60°C gerührt. 30 ml Chloroform werden zur Losung addiert, um nach Ausschütteln das thiolgruppenhaltige Polymere aus der wäßrigen Phase zu extrahieren. Der Extraktionsvorgang wird noch einmal mit 20ml Chloroform wiederholt. Das Chloroform wird verdampft und der Ruckstand ist das thiolgruppenhaltige Polymere in einer Ausbeute von 2,2 g.3 g of bis-toluenesulfonic acid ester of polyethylene glycol (MW 6000) are dissolved in 30 ml of distilled water. Thereafter, 2 g of sodium thiosulfate are added to the solution, and the reaction mixture is stirred at 80 ° C for 3 hours. To the reaction solution are added dropwise under ice cooling so much milliliters of concentrated hydrochloric acid that an approximately 20% hydrochloric acid solution is formed. The reaction mixture is stirred while introducing nitrogen for 2 hours at 60 ° C. 30 ml of chloroform are added to the solution to extract, after shaking, the thiol group-containing polymer from the aqueous phase. The extraction procedure is repeated once more with 20 ml of chloroform. The chloroform is evaporated and the residue is the thiol group-containing polymer in a yield of 2.2 g.

Example 5

3g mitTresylsulfochlorid modifiziertes Monomethoxypolyethylenglykol (MG 5000) werden in 20ml frisch destilliertem Acetonitril gelost, und 1 g Ammonium- oder Natriumdithiocarbamat werden zur Losung addiert. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden bei 25°C gerührt. Danach werden zur Losung 20 ml 1norm ale N at ronlauge und 2g Natriumsulfit addiert und 2 Stunden wird bei Umgebungstemperatur die Hydrolyse ausgeführt. Die Losung wird mit verdünnter Salzsaure angesäuert und dreimal mit jeweils 15ml Chloroform extrahiert. Durch Ausfallen mit Ether aus der engeengten Chloroformlosung wird das thiolgruppenhaltige Polymere in einer Menge von 2,3g isoliert.3 g of tresylsulfochloride-modified monomethoxypolyethylene glycol (MW 5000) are dissolved in 20 ml of freshly distilled acetonitrile, and 1 g of ammonium or sodium dithiocarbamate is added to the solution. The reaction mixture is stirred for 8 hours at 25 ° C. Thereafter, 20 ml of 1 standard aqueous sodium hydroxide solution and 2 g of sodium sulfite are added to the solution and the hydrolysis is carried out for 2 hours at ambient temperature. The solution is acidified with dilute hydrochloric acid and extracted three times with 15 ml of chloroform each time. Upon precipitation with ether from the concentrated chloroform solution, the thiol group-containing polymer is isolated in an amount of 2.3 g.

Claims

1. A process for the synthesis of novel, modified derivatives of polyoxyalkylene glycols and their monoalkoxy compounds, characterized in that activated compounds of polyoxyalkylene glycols or their monoalkoxy with electron-attracting groups in aqueous solutions, organic solvents or in mixtures of both in the course of 1 hour to 8 hours at 20 ° C are converted to 150 ⁰ C with sulfur-containing nucleophilic reagents and the thereby resulting thiolates of polyoxyalkylene glycols or their Monoalkoxyverbindungen, optionally prior hydrolysis, which is optionally carried out in the presence of reducing agents, the resulting intermediates Thiolkarbonsäureester, thiuronium salts substituted thiosulfates, xanthates or Dithiourethane be transferred by addition of the reaction solutions with mineral acids in the Th iol compounds which by extraction with a water-insoluble o the miscible organic solvent such as a halogenated hydrocarbon or an aromatic hydrocarbon are separated from the reaction solutions and isolated from the organic solvents by evaporation or by precipitation therefrom with ether or petroleum ether.

2. The method according to claim 1, characterized in that as activated compounds of polyoxyalkylene glycols and their monoalkoxy with electron-attracting groups halogen compounds, sulfuric acid esters, nitric acid esters, alkyl or substituted alkyl, aryl or hetaryl, substituted aryl or hetaryl, fused and / or substituted aryl or Hetarylsulfonsäureester be used.

3. The method according to claim 1, characterized in that are used as sulfur-containing, nucleophilic reagents alkali metal hydrogen sulfides, thioacetic or thiobenzoic acid, thiourea, Akalithiosulfate, Alkalialkylxanthogenate or Alkalidithiocarbamate.

4. The method according to claim 1 to 3, characterized in that one carries out the reactions at 50 ⁰ C to 100 ⁰ C, preferably less than or equal to 80 ⁰ C.