DD279689A5 - PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE (-) OXALICYCLO (3.3O) OCTANOLONES - Google Patents
PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE (-) OXALICYCLO (3.3O) OCTANOLONES Download PDFInfo
- Publication number
- DD279689A5 DD279689A5 DD87308937A DD30893787A DD279689A5 DD 279689 A5 DD279689 A5 DD 279689A5 DD 87308937 A DD87308937 A DD 87308937A DD 30893787 A DD30893787 A DD 30893787A DD 279689 A5 DD279689 A5 DD 279689A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- optically active
- formula
- oxabicyclo
- acyloxy
- hydroxymethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Description
OCOOCO
worin R1 die oben angegeben Bedeutung hat, enzymatisch einer stereospezifischen Acylat-Hydrolyse unterwirft und das (-)-l (R =wherein R 1 has the meaning given above, subjected to enzymatic stereospecific acylate hydrolysis and the (-) - l (R =
-COCO
vom verseiften (+)-l (R = H abtrennt oder das verseifte (-)-l (R = H) vom unverseiften (+)-ll abtrennt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Enzym Subtilisin aus Bacillus subtilis, Lipase Sclerotinia, Alkaline Proteinase, Protease aus Bacillus subtilis oder Alcalase T verwendet.separated from the saponified (+) - l (R = H or the saponified (-) - l (R = H) separated from the non-soaped (+) - II.) 2. The method according to claim 1, characterized in that subtilisin is used as the enzyme Bacillus subtilis, lipase Sclerotinia, alkaline proteinase, protease from Bacillus subtilis or Alcalase T used.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven (-l-Oxabicycloß.S.Oloctanolonen der Formel (-)-l. Insbesondere- betrifft die Erfindung ein Verfahren zur stereospezifischen Acylat-Hydrolyse racemischer 7a-Acyloxy-6ßhydroxymethyl^-oxabicycloß.a.Oloctan-a-onen zu den entsprechenden optisch aktiven Alkoholen mit Hilfe von Enzymen. Die Verbindung der Formel (-)-l sirrJ wertvolle Zwischenprodukte bei der Synthese pharmakologisch wertvoller Prostaglandin- und Prostacyclin-Analoga (Ubersich.vjn z. B. von I. Bindra, R. Bindra, Prostaglandin Synthesis, Academic Press, New York 1977 und von C.Szantay, L.Novak, Synthesis of Prostaglandins, Akademiai Kiado, Budapest, 1978). Zur Synthese der zu den Naturprodukten analogen Strukturen werden die Ester dieser Enantiomeren-Reihe benötigt.The invention relates to a process for the preparation of optically active (-l-oxabicyclodiene.O-octanolones of the formula (-) - 1. In particular, the invention relates to a process for the stereospecific acylate hydrolysis of racemic 7a-acyloxy-6β-hydroxymethyl-oxabicyclo ring.a .Oloctan-a-ones to the corresponding optically active alcohols with the aid of enzymes, the compound of formula. (-) - l sirr J valuable intermediates in the synthesis of pharmacologically valuable prostaglandin and prostacyclin analogs (e.g., from Ubersich.vjn. I. Bindra, R. Bindra, Prostaglandin Synthesis, Academic Press, New York 1977, and C.Szantay, L.Novak, Synthesis of Prostaglandins, Akademiai Kiado, Budapest, 1978.) For the synthesis of structures analogous to natural products, the esters this enantiomeric series is needed.
Obwohl asymmetrische Synthesen bekannt sind, wird bei der technischen Herstellung die Einführung der optischen Aktivität auf dem Weg einer Racemattrennung bei der Zwischenstufe (±)-3 bevorzugtAlthough asymmetric syntheses are known, in the industrial production the introduction of the optical activity by way of a racemate separation at the intermediate (±) -3 is preferred
Hierbei sind folgende Verfahrensschritte nötig: The following process steps are necessary here:
1. Verseifung des Lactone zur Hydroxysäure.1. Saponification of the lactone to the hydroxy acid.
2. Überführung in das Gemisch diastereomerer Salze, z. B. mit d- -Phenylethylamin.2. conversion into the mixture of diastereomeric salts, for. B. with d-phenylethylamine.
3. Kristallisation zur Gewinnung des diastereomeren reinen Salzes.3. crystallization to obtain the diastereomeric pure salt.
4. Überführung des Salzes in das optisch aktive Lacton (-1-3.4. Transfer of the salt into the optically active lactone (-1-3.
5. Weitere Umsetzung zur optisch aktiven Vorstufe (-)-!.5. Further conversion to the optically active precursor (-) - !.
Durch die Neigung der Hydruxysäure, das Lacton wieder zurückzubilden, bevor eine optische Auf reinigung erfolgen konnte, sowie durch Ausbeuteverluste beim Kristallisieren, hat sich das nachstehende Verfahren nicht bewährt.Due to the tendency of the Hydruxysäure to rebuild the lactone before an optical cleaning could take place on, as well as by yield losses during crystallization, the following method has not been proven.
Racemattrennungracemate
mehrere Schritteseveral steps
H2OHH 2 OH
OCOROCOR
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von optisch aktiven (-l-Oxabicycloß.S.Oloctanolonen, mit dem diese Verbindungen auf einfache und wirtschaftliche Weise gewonnen werden können.The object of the invention is to provide an improved process for the preparation of optically active (-l-Oxabicycloß.S.Octonylones, with which these compounds can be obtained in a simple and economical manner.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neue einfache Technologie für die Herstellung von optisch aktiven (-l-Oxabicycloß.S.Oloctanolonen aufzufinden.The invention has for its object to find a new simple technology for the preparation of optically active (-l-Oxabicycloß.S.Oloctanolonen.
Erfindungsgemäß wird eine Racematspaltung von 7a-Acyloxy-6ß-hydroxymethyl-2-oxabicyclo(3.3.0)octan-3-onen durch stereospezifisch enzymatische Acylat-Hydrolyse ausgeführt. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren werden optisch aktive (-l-OxabicycloO.S.Oloctanolonen der Formel (-)-l,According to the invention, a racemate resolution of 7a-acyloxy-6β-hydroxymethyl-2-oxabicyclo (3.3.0) octan-3-one is carried out by stereospecific enzymatic acylate hydrolysis. With the method according to the invention, optically active (-l-oxabicycloO.S.Oloctanolonen the formula (-) - l,
CH2OHCH 2 OH
OROR
hergestellt, worin R Wasserstoff oder den Restwherein R is hydrogen or the radical
-CO-CO-
mit R, in der Bedeutung eines Wasserstoffs, Alkyls mit 1-7 C-Atomen oder Phenyls bedec' ->n kann.with R, in the meaning of a hydrogen, alkyl having 1-7 C atoms or phenylsbedec '-> n can.
Es ist dadurch gekennzeichnet, daß man racemischs Oxabicyclo(3.3.0)octanolon-acylate der Formel (±)-ll,It is characterized in that racemic oxabicyclo (3.3.0) octanolone acylates of the formula (±) - II,
-H2OH-H 2 OH
OCOOCO
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, enzymatisch einer stereospezifischen Acylat-Hydrolyse unterwirft und das (-)-lwherein R 1 has the meaning given above, subjected to enzymatic stereospecific acylate hydrolysis and the (-) - l
vom verseiften (+)-l (R = H) abtrennt oder das verseifte (-)-l (R = H) vom unverseiften (+1-11 abtrennt.separated from the saponified (+) - l (R = H) or the saponified (-) - l (R = H) from the unsaponified (+ 1-11 separates.
Wenn Ri einen Alkylrest mit 1-7 C-Atomen darstellt, sind damit die Reste Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, Isohexyl, n-Heptyl, Isoheptyl usw. gemeint.When R 1 represents an alkyl radical having 1-7 C atoms, the radicals are therefore methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, η-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, sec Pentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, etc. meant.
Bei der vorliegenden Erfindung wird die Trennung auf der Stufe der racemischen 7 a-Acyloxy-6 ß-hydroxymethyl-2-oxabicyclo(3.3.0)octan-3-one der Formel (±)-ll durch enzymatische Verseifung vorgenommen, die zu einem Produktgemisch führt, aus dem die gewünschten Verbindungen der Formel (-)-l entweder durch Extraktion oder aus aer wäßrigen Phase erhalten werden können.In the present invention, the separation at the stage of racemic 7 a-acyloxy-6 ß-hydroxymethyl-2-oxabicyclo (3.3.0) octan-3-one of the formula (±) -ll is carried out by enzymatic saponification, which leads to a A mixture of products from which the desired compounds of formula (-) - l can be obtained either by extraction or from aer aqueous phase.
Die Ausgangsverbindungen lassen sich nach GB-PS 1579464 herstellen.The starting compounds can be prepared according to GB-PS 1579464.
Die Verwendung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen optisch aktiven Ester der Formel (-)-lThe use of the optically active esters of the formula (-) - I obtained by the process according to the invention
(R(R
als Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmakologisch wertvolle Prostaglandin- und Prostacyclin-Analoga geht aus den bereits genannten Übersichtsartikeln hervor.as intermediates for the production of pharmacologically valuable prostaglandin and prostacyclin analogues is evident from the reviews already mentioned.
Das ebenfalls erhältliche optisch aktive Diol der Formel (-)-l (R = H) kann besonders dann Verwendung finden, wenn bei der Folgesynthese zunächst die primäre Hydroxylgruppe geschützt werden muß und die sekundäre Hydroxylgruppe freibleiben kann. Dies ist z. B. b«ji der Synthese von Ca'bacyclin-Zwischenprodukten der Fall, wie sie in EP-PS 41661 beschrieben wird.The optically active diol of the formula (-) - I (R =H), which is also obtainable, can be used especially when the primary hydroxyl group first has to be protected during the subsequent synthesis and the secondary hydroxyl group can be left free. This is z. B. b "ji the synthesis of Ca'bacyclin intermediates of the case, as described in EP-PS 41661.
Als Enzyme eignen sich für das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweiseEnzymes are preferably suitable for the process according to the invention
Subtilisin aus Bacillus subtilis Lipase „Sclerotinia" Alkaline Proteinase Protease aus Bacillus subtilis Alcalase TSubtilisin from Bacillus subtilis lipase "Sclerotinia" Alkaline proteinase protease from Bacillus subtilis Alcalase T
Die Enzyme können sowohl in gelöster, suspendierter oder immobilisierter Form (z. B. an BrCN-aktivierter Sepharose oder an Oxiranacrylperlen oder in irgendeiner anderen immobilisierten Form) eingesetzt werden.The enzymes can be used in either dissolved, suspended or immobilized form (eg BrCN-activated Sepharose or oxirane acrylic beads or in any other immobilized form).
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren optisch aktiven Oxabicyclooctanolon-Derivate der Formel (-)-l sind wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese pharmakologisch wirksamer Prostaglandine und Prostacycline. Es zeigte sich, daß der größere Teil der stereospezifisch hydrolysierenden Enzyme die racemischen Verbindungen der Formel (±)-ll zum optisch aktiven Diol der Formel (+)-l (R = H) verseift, wobei die in ihrer absoluten Konfiguration dem natürlichen Prostacydin PGJ2 entsprechende Komponente des eingesetzten Racemats (±)-ll unverseift liegen bleibtThe optically active oxabicyclooctanolone derivatives of the formula (-) - 1 which can be prepared by the process according to the invention are valuable intermediates for the synthesis of pharmacologically active prostaglandins and prostacyclins. It has been found that the major part of the stereospecific hydrolyzing enzymes saponify the racemic compounds of the formula (±) -II to the optically active diol of the formula (+) - l (R = H), which in their absolute configuration corresponds to the natural prostacydin PGJ 2 corresponding component of the racemate (±) -ll remains undissolved
und nach Abtrennung vom Diol zur Synthese natürlich konfigurierter Prostacyclin-Analoga eingesetzt werden kann.and, after separation from the diol, can be used to synthesize naturally-configured prostacyclin analogs.
Andere Enzyme wiederum verseifen von den beiden Komponenten des eingesetzten Racemats (±)-ll die natürlich konfigurierte Formel zum Diol (-)-l (R = H), während das „falsche", unnatürlich konfigurierte Enantiomere unverseift bleibt. In diesem Fall wird das Diol für die Synthese PGJ2-analoger Prostacycline herangezogen.Other enzymes in turn saponify the naturally-configured formula from the two components of the racemate (±) -ll to diol (-) - l (R = H), while leaving the "wrong", unnaturally configured enantiomer unsaponified Diol used for the synthesis of PGJ 2 analog prostacyclin.
Das erfindungsgemäße Verfahren arbeitet ansonsten unter an sich bekannten Bedingungen, die für enzymatische Reaktionen bekannt sind. Der Ablauf der enzymatischen Umwandlung wird durch Analyse laufend entnommener Proben verfolgt. Als Analysenmethoden eignen sich HPLC oder dünnschichtchromatographische Schnellanalysen (Kieselgelplatten von Merck/ Darmstadt, Entwicklung mittels Methylenchlorid/Aceton 1:1 und Anfärben mit Schwefelsäure).Otherwise, the method according to the invention operates under conditions known per se which are known for enzymatic reactions. The course of the enzymatic conversion is monitored by analysis of samples taken continuously. Suitable analytical methods are HPLC or rapid-chromatographic rapid analyzes (silica gel plates from Merck / Darmstadt, development by means of methylene chloride / acetone 1: 1 and staining with sulfuric acid).
Die Reaktion wird abgebrochen und der Ansatz aufgearbeitet, sowie 50% des eingesetzten racemischen Substrates umgesetztThe reaction is stopped and worked up the approach, and implemented 50% of the racemic substrate used
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich besonders zur stereospezifischen Verseifung folgender Prostaglandin-Zwischenstufen:The process according to the invention is particularly suitable for stereospecific saponification of the following prostaglandin intermediates:
H2OH ^T CH2OHH 2 OH ^ T CH 2 OH
Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.The following exemplary embodiments serve to explain the method according to the invention.
300mg (±)-7a-Acyloxy-6ß-hydroxymethyl-2-oxabicyclo(3.3.0)octan-3-on werden in 9ml Ethanol gelöst und mit einer Lösung von 750mg Alkaline Proteinase (Fa.Nagase) in 100ml 0,1 M Phosphatpuffer pH7 vereinigt. Die Lösung wird bei 28°C auf einem Rotationsschüttler geschüttelt, wobei der Ablauf der Reaktion durch Analyse laufend entommener Proben verfolgt wird. Nach 19 Stunden Reaktionszeit sind 50% des eingesetzten Substrats umgewandelt. Der Ansatz wird nun 3mal mit je 50ml Methylisobutylketon extrahiert, wobei das unuingesetzte Benzoat in die MiBK-Phase wandert, während die verseifte Verbindung ander wäßrigen Phase verbleibt.300 mg of (±) -7a-acyloxy-6β-hydroxymethyl-2-oxabicyclo (3.3.0) octan-3-one are dissolved in 9 ml of ethanol and mixed with a solution of 750 mg of alkaline proteinase (Nagase) in 100 ml of 0.1 M Phosphate buffer pH7 combined. The solution is shaken at 28 ° C. on a rotary shaker, whereby the course of the reaction is monitored by analyzing continuously taken samples. After 19 hours reaction time 50% of the substrate used are converted. The mixture is then extracted 3 times with 50 ml of methyl isobutyl ketone, wherein the unubstituted benzoate migrates into the MiBK phase, while the saponified compound remains on the aqueous phase.
Die MiBK-Extrakte werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 135mg (-)-7a-Acyloxy-6ß-hydroxymetnyl-2-oxabicyclo(3.3.0)octan-3-on vom Schmelzpunkt 116-117°C und einem Drehwert von (α)έ°-80,5° (c = 1,050 in HCCI3).The MiBK extracts are combined and concentrated to dryness in vacuo. The remaining residue is recrystallized from acetone. This gives 135 mg of (-) - 7a-acyloxy-6β-hydroxymethyl-2-oxabicyclo (3.3.0) octan-3-one of melting point 116-117 ° C. and with a rotation of (α) έ ° -80.5 ° ( c = 1.050 in HCCI 3 ).
300mg (±)-7a-Acyloxy-6ß-hydroxymethyl-2-oxabicyclo(3.3.0)octan-3-on werden in 100ml 0,1 M Phosphatpuffer pH7 suspendiert, 750mg Subtilisin aus Bacillus subtilis (Fa.Boehringer, Mannheim) zugefügt und die Mischung mit einem Ultra-Turrax homogenisiert. Die Suspension wird anschließend 16 Stunden bei 28CC auf einem Rotationsschüttler geschüttelt, wonach 50% des eingesetzten racemischen Substrates verseift sind. Der Ansatz wird nun im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingeengt, der verbliebene Rückstand 3mal mit Methanol eluiert, die vereinigten Methanol-Eluate wiederum zur Trockne gebracht und über eine Kieselgelsäure Chromatographien (Elutionsmischung Methylenchlorid-Aceton 66 + 33). Die zuerst eluierte Fraktion 1 enthält 122mg (-l^a-Acyloxy-eß-hydroxymethyl^-oxabicycloß.S.Oloctan-S-on vom Schmelzpunkt 114 bis 116°C und einem Drehwert von (a)D-82,3° (c = 1,015 in Methanol).300 mg of (±) -7a-acyloxy-6β-hydroxymethyl-2-oxabicyclo (3.3.0) octan-3-one are suspended in 100 ml of 0.1 M phosphate buffer pH7, 750 mg of subtilisin are added from Bacillus subtilis (Boehringer, Mannheim) and the mixture is homogenized with an Ultra-Turrax. The suspension is then shaken for 16 hours at 28 C on a rotary shaker, after which 50% of the racemic substrate used are saponified. The mixture is then concentrated to dryness in a water-jet vacuum, the remaining residue is eluted 3 times with methanol, the combined methanol eluates again brought to dryness and chromatographies over a silica gel column (elution mixture methylene chloride-acetone 66 + 33). The first eluted fraction 1 contains 122 mg of (-l ^ a-acyloxy-eß-hydroxymethyl-oxabicyclodyl.O-octane-S-on of melting point 114 to 116 ° C and a rotation of (a) D -82.3 ° ( c = 1.015 in methanol).
Unter den Bedingungen des Beispiels 2 werden 300mg (±)-7a-Acyloxy-6ß-hydroxymethyl-2-oxabicyclo(3.3.0)octan-3-on in Phosphatpuffer pH 7 mit 750mg Lipase Sclerotina (Fa.Nagase) 64 Stunden bei 28°C behandelt. Nach säulenchromatographischer Abtrennung des verseiften unnatürlich konfigurierten Enantiomeren erhält man 115mg (-)-7a-Acyloxy-6ß-hydroxymethyl-2-oxabicyclo(3.3.0)octan-3-on vom Schmelzpunkt 115-116° und einem Drehwert von (a)D-79,8° (c = 1,02 in Methanol).Under the conditions of Example 2, 300 mg of (±) -7a-acyloxy-6β-hydroxymethyl-2-oxabicyclo (3.3.0) octan-3-one in phosphate buffer pH 7 with 750 mg lipase sclerotina (Nagase Co.) 64 hours at 28 ° C treated. After separation by column chromatography of the saponified, unnaturally configured enantiomer, 115 mg of (-) - 7a-acyloxy-6β-hydroxymethyl-2-oxabicyclo (3.3.0) octan-3-one of melting point 115-116 ° and a rotation of (a) D are obtained -79.8 ° (c = 1.02 in methanol).
Unter den Bedingungen des Beispiels 2 werden 300mg (±)-7a-Acyloxy-6ß-hydroxymethyl-2-oxabicyclo(3.3.0)octan-3-on in Phosphatpuffer pH7 mit 750mg Alcalase T (Fa. NOVO) 40 Stunden bei 280C hydrolysiert. Nach säulenchromatographischer Auftrennung des Reaktionsgemisches erhält man 142mg (-)-7a-Acyloxy-6ß-hydroxymethyl'2-oxabicyclo(3.3.0)octan-3-on vom Schmelzpunkt 112-114° und einem Drehwert von (c0d-77,1°(c = 1.005 in Methanol).Under the conditions of Example 2, 300 mg (±) -7a-acyloxy-6ß-hydroxymethyl-2-oxabicyclo (3.3.0) octan-3-one in phosphate buffer pH7 with 750mg Alcalase T (Fa. Novo) for 40 hours at 28 0 C hydrolyzed. After separation by column chromatography of the reaction mixture is obtained 142mg (-) - 7a-acyloxy-6ß-hydroxymethyl'2-oxabicyclo (3.3.0) octan-3-one of melting point 112-114 ° and a rotation of (c0d -77.1 ° (c = 1,005 in methanol).
Unter den Bedingungen des Beispiels 2 werden 300mg (±)-7a-Acyloxy-6ß-hydroxymethyl-2-ox »bicyclo(3.3.0)octan-3-on in Phosphatpuffer pH 7 mit 750mg Protease aus Pacillus subtilis 15 Stunden bei 280C behandelt. N ich säulenchromatographischer Auftrennung des Reaktionsgemisches erhält man 119mg (-)-7a-Acyloxy-6ß-hydroxymethy'.-2-oxabicyclo(3.3.0)octan-3-on vom Schmelzpunkt 113-1150C und einem Drehwert von (a)D-78,9° (c = 1,025 in Methanol).Under the conditions of Example 2, 300 mg (±) -7a-acyloxy-6ß-hydroxymethyl-2-ox "bicyclo (3.3.0) octan-3-one in phosphate buffer pH 7 with protease from 750mg Pacillus subtilis for 15 hours at 28 0 C treated. N I is obtained by column chromatography separation of the reaction mixture 119 mg (-) - 7-acyloxy-6ß-hydroxymethyl '.- 2-oxabicyclo (3.3.0) octan-3-one of melting point 113-115 0 C and an optical rotation of (a) D -78.9 ° (c = 1.025 in methanol).
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863638762 DE3638762A1 (en) | 1986-11-13 | 1986-11-13 | RACEMAT CLEAVAGE OF 7 (ALPHA) -ACYLOXY-6SS-HYDROXY-METHYL-2-OXABICYCLO (3.3.0) OCTAN-3-ONES BY STEREO-SPECIFIC ENZYMATIC ACYLATE HYDROLYSIS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD279689A5 true DD279689A5 (en) | 1990-06-13 |
Family
ID=6313862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD87308937A DD279689A5 (en) | 1986-11-13 | 1987-11-11 | PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE (-) OXALICYCLO (3.3O) OCTANOLONES |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0271433B1 (en) |
| JP (1) | JPH01501360A (en) |
| AT (1) | ATE85084T1 (en) |
| BG (1) | BG48098A3 (en) |
| CS (1) | CS268841B2 (en) |
| DD (1) | DD279689A5 (en) |
| DE (2) | DE3638762A1 (en) |
| ES (1) | ES2053577T3 (en) |
| GR (1) | GR3007127T3 (en) |
| HU (1) | HU202289B (en) |
| WO (1) | WO1988003570A1 (en) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9108376D0 (en) * | 1991-04-19 | 1991-06-05 | Enzymatix Ltd | Cyclopentenes |
| US5840923A (en) * | 1992-04-21 | 1998-11-24 | Chiroscience Limited | Chiral cyclopentene derivatives and their preparation |
| JPH08505835A (en) * | 1992-04-21 | 1996-06-25 | カイロサイエンス・リミテッド | Chiral cyclopentene derivatives and their production |
| US5215918A (en) * | 1992-06-19 | 1993-06-01 | Bend Research, Inc. | Enantiomeric enrichment of (R,S)-3-quinuclidinol |
| DE4435242A1 (en) * | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Hoechst Ag | Process for the enzymatic separation of enantiomers of rac-2-oxotricyclo 2,2,1,0 · 3 ·, · 5 · -heptan-7-carboxylic acid or the -carboxylic acid ester |
| ATE346159T1 (en) | 2000-05-08 | 2006-12-15 | Pfizer Prod Inc | ENZYMATIC CLEAVAGE OF SELECTIVE MODULATORS OF THE ESTROGEN RECEPTOR |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE431750B (en) * | 1977-05-26 | 1984-02-27 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF BICYCLIC LACTON DIODE DERIVATIVES |
| DE3021895A1 (en) * | 1980-06-06 | 1981-12-24 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | NEW METHOD FOR PRODUCING CARBACYCLIN INTERMEDIATE PRODUCTS |
| DE3465185D1 (en) * | 1983-05-25 | 1987-09-10 | Sumitomo Chemical Co | Process for producing optically active cyclopentenolones |
| JPS61280294A (en) * | 1985-06-04 | 1986-12-10 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | Optically active carbacycline intermediate and production thereof |
-
1986
- 1986-11-13 DE DE19863638762 patent/DE3638762A1/en not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-11-11 DD DD87308937A patent/DD279689A5/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-12 DE DE8787730148T patent/DE3783885D1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-12 WO PCT/DE1987/000520 patent/WO1988003570A1/en unknown
- 1987-11-12 AT AT87730148T patent/ATE85084T1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-12 ES ES87730148T patent/ES2053577T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-12 EP EP87730148A patent/EP0271433B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-12 JP JP62506741A patent/JPH01501360A/en active Pending
- 1987-11-12 HU HU875796A patent/HU202289B/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-13 CS CS878150A patent/CS268841B2/en unknown
-
1988
- 1988-07-12 BG BG84850A patent/BG48098A3/en unknown
-
1993
- 1993-02-23 GR GR930400363T patent/GR3007127T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0271433B1 (en) | 1993-01-27 |
| DE3783885D1 (en) | 1993-03-11 |
| GR3007127T3 (en) | 1993-07-30 |
| JPH01501360A (en) | 1989-05-18 |
| CS268841B2 (en) | 1990-04-11 |
| CS815087A2 (en) | 1989-08-14 |
| EP0271433A1 (en) | 1988-06-15 |
| WO1988003570A1 (en) | 1988-05-19 |
| DE3638762A1 (en) | 1988-05-26 |
| HUT47155A (en) | 1989-01-30 |
| BG48098A3 (en) | 1990-11-15 |
| HU202289B (en) | 1991-02-28 |
| ES2053577T3 (en) | 1994-08-01 |
| ATE85084T1 (en) | 1993-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0812819B1 (en) | Enantiomer-enriched tertiary hydrocarbonrest-substituted malonic acid ester and the preparation | |
| DD258625A1 (en) | METHOD FOR SEPARATING RACEMIC MIXTURES OF 2-HALOGEN PROPIONE ACIDS | |
| DE3424440A1 (en) | METHOD FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE CARBONIC ACIDS AND THEIR ESTERS IN THE FORM OF THE OPTICAL ANTIPODES | |
| DE2011969A1 (en) | New prostaglandin derivatives and processes for their preparation | |
| DE4115697C2 (en) | Process for the preparation of intermediate compounds which can be used in the synthesis of benzothiazepines | |
| DD279689A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE (-) OXALICYCLO (3.3O) OCTANOLONES | |
| EP0271432B1 (en) | Racemate cleavage of 3-acyloxy-bicyclo[3.3.0]octan-7-on-2-carboxylic-acid esters by stereospecific enzymatic or microbiological acylate hydrolysis | |
| EP0272201B1 (en) | Stereospecific ketoreduction of bicyclooctanedione-carboxylic-acid esters by microorganisms | |
| AT398579B (en) | ENZYMATIC METHOD FOR SEPARATING RACEMIC MIXTURES FROM DELTA VALEROLACTONES | |
| EP0511526A1 (en) | Process for enzymatic hydrolysis of a carboxylic acid derivate | |
| US5248609A (en) | Racemic separation of 7α-acyloxy-6β-hydroxymethyl-2-oxabicyclo[3.]-octan-3-ones by stereospecific enzymatic acylate hydrolysis | |
| EP0012710B1 (en) | Microbiological reduction of 15-keto-prostaglandine intermediates | |
| DE60010013T2 (en) | Process for the preparation of optically active 1,2,4-butanetriol and optically active 3-hydroxy-gamma-butyrolactone by means of microorganisms | |
| EP0262126B1 (en) | Microbiological reduction of intermediary products of prostacyclin with a 15-ketonic group | |
| EP0254243A2 (en) | Chiral synthesis intermediates from prochiral glycerine | |
| EP0249859A2 (en) | Process for the preparation of (1R,4S)-4-hydroxy-2-cyclopentenyl esters | |
| DE3740165A1 (en) | Process for the preparation of hydroxycyclopentenones | |
| DE102006025695A1 (en) | Selective enzymatic esterification and solvolysis of an epimeric vitamin D analog and separation and epimerization of the epimers | |
| EP0272202B1 (en) | Process for the preparation of optically active bicyclo[3.3.0]octanedione-carboxylic-acid esters | |
| DE4418474A1 (en) | Process for the preparation of arabinonucleosides | |
| EP1108053A1 (en) | Method for preparing (2r)-piperidine derivatives | |
| DE2166630A1 (en) | OPTICALLY ACTIVE TRIMETHYLSILYL ETHERS OF PROSTANIC ACID DERIVATIVES AND A PROCESS FOR THEIR PRODUCTION | |
| DE4225817A1 (en) | Sepn. of racemic mixt. of delta valerolactone derivs. - by reacting a soln. of the racemic cpd. with a hydrolase, opt. in the presence of an esterifying agent to convert (2R,3R,5S) enantiomer to the (2S,3S,5R) enantiomer | |
| DD247465A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING 15 ALPHA-HYDROXY-PROSTAGLAND INTERMEDIATE PRODUCTS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| VZ | Disclaimer of patent (art. 11 and 12 extension act) |