DD275870A1 - Verfahren zur herstellung von in 5-position verschiedenartig substituierten 3-aminothiophen-4-carbonitrilen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 5-Position verschiedenartig substituierten 3-Aminothiophen-4-carbonitrilen (I), welche als Substituenten in 5-Position eine substituierte Oxy-, Amino- oder Cyanmethylengruppe- und in 2-Position einen Aroyl- oder Acylrest oder einen Carboxylsubstituenten aufweisen. Es ist das Ziel der Erfindung, ausser dem bereits literaturbekannten 3-Amino-5-methylaminothiophen-2,4-dicarbonitril und einigen bereits bekannten 3-Amino-2-benzoylthiphen-4-carbonitrilen mit sekundaerem Aminosubstituenten in 5-Position andere, bisher nicht bekannte Vertreter dieser Klasse herzustellen. Die Aufgabe besteht darin, einen technisch gangbaren Syntheseweg aufzufinden. Die Aufgabe wird geloest durch die Umsetzung von 5-Alkylsulfonyl-3-aminothiphen-4-carbonitrilen mit nucleophilen Reaktionspartnern. Die erhaltenen Verbindungen sind von pharmazeutischem Interesse. Formel I

Description

wobei R'und R²die oben angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter Verwendung von Hilfsbasen, wie z. B. tert.Amine oder Alkalicarbonate, -alkoholate oder -hydroxyde durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen III als Alkali- oder tert.Ammoniumsalze eingesetzt werden.

4. Verfahren nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie z. B. Alkohol, DMF, Acetonitril oder Oioxan durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß der Reaktionsansatz unter Rückfluß erhitzt wird.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die erfindungsgemäß dargestellten Verbindungen können Bedeutung als biologisch wirksame Präparate oder als Zwischenstoffe für die pharmazeutische Industrie erlangen.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

In der Literatur werden verschiedene Verfahren zur Herstellung von 5-substituierlon 3-Aminothiophen-4-carbonitrilen beschrieben. Je nach Art der Substituenten In 2- und 5-Position des S-Amlnothlophorvi-carbonitrils lassen sich folgende Methoden unterscheiden:

1. Herstellung von S-Alkylthio-S-aminothiophenM-carbonltrilon mit Carboxylfunktion in 2-Position aus Malodinitril, Schwefelkohlenstoff und Alkyllerungsmittel (R.Gomppor, E. Kutter, W.Töpfl, Liobigs Ann. Chem. 659 (1962) 90; K.A.Jenson, L.Henrlkson, Acta Chem. Scand. 22 (1968] 1107)

2. Herstellung von B-Hydroxy^-nminothlophen-'i-carbonitril mit Bonzoylsubstituont in 2-Position aus Malodinitril, Kohlenoxysulfid und Phonacylbromld (H.Schaofor, K. Gowald, J. Prakt. Chem. 317 (1975) 337)

3. Herstellung von S.S-iunsubstitularOdlamlnothlophon^-dicarhonitril aus Malodinitril und Schwefel (K.Gowald, M. Kloinort, B.Thiole, M.Hontschol, J. Prakt. Chom. 314 (1972! 303; H. Junok, P.Wibmor, Swiss 583224 [1976]) und Herstellung von 3,5-(un8ubstituiort)dieminothiophen-4-carbonitril mit Alkoxycarbonylsub»tituont in 2-Position aus Malodinitril, Cyanosslgostor und Schwofet (M. Mittelbach, H. Junok, Liobigs Ann. Chom. 1986,533)

4. Horstollung von ö-Arylamlno-S-amlnothlophon^-carbonltril mit Carboxylfunktion in 2-Position aus Malodinitril, Arylisothlocyanaten und Alkylierungamittol (R.Compper, E.Kutter, Angow. Chom. 74 (19621251)

6. Horstollung von 5-(Mothylamlno odor bonzylamlno odor)arylamino>3-aminothlophen-2,4-dicarbonitrilen durch

Ringtransformatton aus ^-Dicyanmethylenthiazolinen (K.Gewald, M.Hentschel, J. Prakt. Chem. 318 (1976) 343; K.Gewald, U.Hain, P. Härtung, Monatsh. Chem. 112 [1981] 1393)

6. Herstellung von 5-Dimethylamlno(bzw. Piperidino oder Morpholino)-3-aminothiophen-4-carbonitrilen mit Aroylsubstituenten in 2-Position durch Ringtransformation aus 1,2 Oxathloliumsalzen (K.Hirüi, K.Sugimoto, T.lshiba, J. Org. Chem. 45 [1980) und dort ref. Lit.; P. Czerny, H. Hartmann, J. Prakt. Chem. 325 (1983] 551) bzw. durch Ringtransformation aus 2-Dialkylimmonium-1,3-oxathiolen (K. Hirai, T. Ishiba, Chem. Pharm. Bull. 20 (1972] 2384)

7. Herstellung von 5-Aryl(bzw. Hetaryl)-3-aminothiophen-4-carbonitrilen mit CarboxylfunMion in 2-Position entweder nach Methode6aus1,3-Oxathioliumsalzon(H.H&rtmann,Z. Chem. 11 [1971]421; H.Hartmann, H.Schaefer, K.Gewald, J. Prakt. Chem. 316 (1973] 497; T.Tomlnaga, Y.Matsuda, G. Kebayashi, Heterocycles 1975,9) oder aus 3-Chlor-2-cyanzimtsäurenitrilen und Mercaptomethylencarbonylverbindungen (K.Gewald, U.Hain, E.Schindler, DO 146952[1979])

Alle diese Verfahren besitzen den Nachteil, daß mr 3-Amlnothiophen-4-carbonitrile mit festgelegtem Substituentenmuster

entweder in 2- oder in 5-Position bzw. mit festgelegtem Substituentenmuster in 2- und 5-Position zugänglich sind.

So sollten nach Methode 5, außer dem bereits literaturbekannten S-Methylamino-S-aminothiophen^Adicarbonitril, auch

andere S-Alkylamino-S-aminothiophen^-carbonitrüe, allerdings nur mit einer Cyangruppe in 2-Position erhalten werdenkönnen. Nach Methode β sollten, außer den bereits literaturbekannten 5-Dimethylamino(bzw. Piperidino oder Morpholino)-3-amlnothiophen-4-carbonitrilen, auch andere 5-sekundär-Amino-3-aminothiophen-4-carbonitrile zugänglich sein, allerdings nursolche Verbindungen, welche in 2-Position einen Benzoylrest aufweisen.

Demgegenüber besitzt das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil, daß S-Aminothiophen^-carbonitrile mit variablem Substituentenmuster sov/ohl in 2- wie auch in 5-Position hergestellt werden können. Ziel der Erfindung Ziel der Erfindung ist es, derartige Vorbindungen in einfacher Weise &us leicht zugänglichen Ausgangsstoffen herzustellen. Darlegung des Wesens der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist es, einen technisch gangbaren Syntheseweg zur Herstellung von in 5-Position verschiedenartig substituierten 3-Aminothiophe>v4-carbonitrilen der allgemeinen Formel I,

wobei R¹ eine Alkoxy-, Aralkoxy-, eine primäre- odor sekundäre aliphatische Aminogruppe oder einen Hydrazinorest oder eine substituierte Cyanmethylengruppe (CH(CN)R mit R = CN, CONH₂, COAryl) und R² einen Aroyl- oder Acylrest oder ein anderes Carboxylderivat, wiaz.B. CN, CO₂Alkyl, CONH₂, darstellt, aufzufinden.

Erfindung&gemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß S-Alkyl-sulfonyl-S-aminothiophen^-carbonitrile der allgemeinen Formel II,

R³- 5 O₂

wobei R¹ einen niederen Alkylrest (C,-C_e) darstellt und R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit nucleophilen Reaktionspartnern der allgemeinen Formel III,

R'-H III

wobei R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt werden. Während die Umsetzungen mit den genannten Aminen auch ohne Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden können, Ist bei den Umsetzungen mit den genannten O- bzw. C-Nucloophllen die Vorwendung sowohl eines Lösungsmittels, wie z. B. Alkohol, DMF, Acetonitril odbr Dioxan-, wie auch die Verwendung einer Hilfsbase, wie z.B. tert.Amino, Alkalicarbonate, -alkoholate odor -hydroxyde, vorteilhaft. Die bislang noch unbekannten 6-Alkylsulfonyl-3-amlnothiophen-4-carbonitrile Il wurdon nach prinzipiell bokannten Verfahren aus den entsprechenden 6-Alkylthio-3-amlnothlophon-4-carbonitrilon orhalton.

AusfOhrungtbelsplele Beispiel 1 _v Vorbindung I mit R¹ - OCH, und R^J«» COOCHj

(gomeint sind slots Gowlchtstolle)

4,6 Tolle Il (R¹« COOCI fj, R' ° CH₁) wordon mit 36 Teilon methaiiollsehor Natriummethylatlösung (0,6mol/l) versetzt. Man

erhitzt 5min unter Rückfluß, läßt erkalten und saugt den Niederschlag ab. Man erhält 3,5 Teile (92%) des farblosen Produktes, das einen Schmelzbereich von 219-223°C (Chlorbenzen) besitzt.

Veibindung Il (R² = COOCHj, R³ = CH₃) wurde wie folgt erhalten: 5 Teile 3-Amino-4<yan-5-(melhylthio)thiophen-2-carhonsäuremethylester werden In 50 Teilen Essigsäure suspendiert. Nach Zugabe von 5 Teilen 30%iger H₂O₂-Lösung wird der Ansatz 7d bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt. Man erhält 4,6 Teile (81 %) der Verbindung Il (R² = COOCH₃, R¹ = CH₃), welche einen Schmelzbereich von 237-239⁰C (Pyridin) besitzt.

Beispiel 2 Verbindung I mit R¹ = Morpholine) und R² = COOCH₃

4,6TtHeII(R² = COOCH₃, R¹ = CH₃) werden mit 15 Teilen Morpholinversotzt. Der Ansatz wirdSminunter Rückfluß erhitzt. Nachdem Erkalten wird in 100 Teile Salzsäure (3mol/l) eingegossen. Der Niederschlag wird abgesaugt. Man erhält 4,6 Teile (95%) deshellgelben Produktes, das einen Schmelzbereich von 196- 208°C (Methanol) besitzt.

BeUpIoI 3

Verbindung I mit R' = Piperidino und R² = COOC₁Ht

4,6Teils eines analog Beispiel 1 erhaltenen Zwischenstoffes Il (R² ° COOC₂Hi, R³ = CH₃) werden mit 15 Teilen Piperidin analog

Beispie! 2 umgesetzt. Man erhält 4,9 Teile (83%) des hellgelben Produktes, das einen Schmelzbereich von 179-181⁰C (Dioxan)

besitzt.

Beispiel·« Verbindur,g I mit R¹ = NHNH₂ und R² = COOCH₃

4.6TeUCiI(R² = COOCH₃, R³ = CH₃) werden mit 100 Teilen Methanol und 4,6 Teilen 70%igerHydrazinhydratlösung versetzt. Der

Ansatz wi'd45min unter Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wird abgesnugt und mit wenig Methanol gewaschen. Man erhält 3,3 Teile (89%) des farblosen Produktes, das einen Schmelzbereich von 204-209°C (Methylglycol) besitzt. Beispiels Verbindung I mit R' = CH(CN)CONH₂ und R² = COOCH₃

4,6 Teile H(R² = COOCH₃, R³ = CH₃) werden mit 90 Teilen Acetonitril und 4,6 Teilen Natrium-cyanacetamid versotzt. Der Ansatzwird über Nacht geschüttelt. Der Niederschlag wird abgesaugt und in 150 Teilen Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird filtriertund durch Zugabe von Salzsäure (3mol/l) angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit wenig Methanol gewaschen.

Man erhält 3,7 Teile (79%) des beigen Produktes, das einen Schmelzbereich von 219-222°C (Essigsäure) besitzt.

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung von in 5-Position verschiedenartig substituierten 3-Aminothiophen-4-carbonitrilen, dadurch gekennzeichnet, daß S-Alkylsulfonyl-S-aminothiophen^-carbonitrile der allgemeinen Formel II,

wobei R² einen Aroyl- oder Acylrest oder ein anderes Carboxylderivat, wie z. B. CN, CC^Alkyl, CONH₂- und R³ einen niederen Alkylrest (C₁-C₆) darstellt, mit nucleophilen Reaktionspartnern der allgemeinen Formel ill,

R'-H III,

wobei R¹ eine Alkoxy-, Aralkoxy-, eine primäre- oder sekundäre aliphatisch^ Aminogruppe oder einen Hydrazinorest oder eine substituierte Cyanmethylengruppe (CH(CN)R mit R = CN, CONH₂, CO Aryl) darstellt, zu den in 5-Position verschiedenartig substituierten 3-Aminothiophen-4-carbonitrilen der allgemeinen Formel I,