DD268865A1

DD268865A1 - PROCESS FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL PREPARATORY

Info

Publication number: DD268865A1
Application number: DD29928087A
Authority: DD
Inventors: Erwin Walzel; Manfred Kujawa; Rainer Macholz; Rudolf Kohn; Willy Bock
Original assignee: Adw Ddr
Priority date: 1987-01-16
Filing date: 1987-01-16
Publication date: 1989-06-14

Abstract

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Praeparate zur Prophylaxe in der Human- und Veterinaermedizin bei Exposition mit Metallen, insbesondere Schwermetallen. Das Praeparat ist besonders geeignet zur Prophylaxe bei mit toxischen Schwermetallen exponierten Berufsgruppen. Erfindungsgemaess werden als Wirkstoffe gesaettigte Oligogalakturonate (n2 bis 9) einzeln oder im Gemisch in Form ihrer loeslichen Salze mit essentiellen Kationen, vorzugsweise Natrium, Kalium oder Magnesium, in applizierbare Loesungsmittel geloest oder mit Fuellstoffen gemischt.This invention relates to a process for the preparation of pharmaceutical preparations for prophylaxis in human and veterinary medicine when exposed to metals, especially heavy metals. The preparation is particularly suitable for the prophylaxis of occupational groups exposed to toxic heavy metals. According to the invention, oligo-galacturonates (n2 to 9) saturated as active ingredients are dissolved individually or in a mixture in the form of their soluble salts with essential cations, preferably sodium, potassium or magnesium, in applicable solvents or mixed with fillers.

Description

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates zur Prophylaxe bei Exposition mit Schwermetallen, vorzugsweise Blei, und anderen toxischen Metallkationen (z. 8. Aluminium) in der Human- und Veterinärmedizin.The invention relates to a process for the preparation of a pharmaceutical preparation for the prophylaxis of exposure to heavy metals, preferably lead, and other toxic metal cations (eg aluminum) in human and veterinary medicine.

Characteristic of the known technical solutions

Im internationalen Schrifttum wird zur Dekorporation von Radionukliden und zur Behandlung von Schwermetallvergiftungen die Anwendung einer Reihe chelatbildender Antidote beschrieben, deren Wirksamkeit auf einer Inaktivierung der toxischen Metalle durch Bildung wasserlöslicher gut bilär bzw. hauptsächlich renal ausscheidbarer Komplexe, die weniger toxisch sind als die entsprechenden freien Metallionen, beruht. Bedeutsam sind vor allem das Dinatriumsalz der Ethylendiaminessigsäure (Na₂EDTA) und die SH-gruppenhaltigen Chelatbildner D-Penicillamin bzw. Dimercaprol.Internationally, the use of a number of chelating antidotes is described for the decoration of radionuclides and for the treatment of heavy metal poisoning, their effectiveness on inactivation of the toxic metals by formation of water-soluble well biliar or mainly renally excretable complexes that are less toxic than the corresponding free metal ions , based. Particularly important are the disodium salt of ethylenediamine acid (Na ₂ EDTA) and the SH-containing chelating agents D-penicillamine or dimercaprol.

Das am häufigsten bei Mocallintoxikationen eingesetzte Na₂CaEDTA ist bei Vergiftungen mit Pb-, Co-, V-, Cu-, Mn- und Be-Ionen indiziert, nicht aber bei einwertigen TI- und Ag-Ionen sowie bei Chromaten. Bei Vergiftungen mit Cd, Cu und Se ist Vorsicht geboten (Bildung toxischer Komplexe).The Na ₂ CaEDTA most commonly used in mocotintoxications is indicated for poisoning with Pb, Co, V, Cu, Mn and Be ions, but not for monovalent TI and Ag ions and chromates. Caution should be exercised when poisoning with Cd, Cu and Se (formation of toxic complexes).

Nachteilig sind bei einer Na₂CaEDTA-Therapie vor allem die Gefahr der Nierenfunktionsstörung (Nierentubulusschädigung) und die erhöhte Ausscheidung essentieller Mineralstoffe, wie Kalium und Zink.A disadvantage of a Na ₂ CaEDTA therapy, above all the risk of renal dysfunction (kidney tubule damage) and the increased excretion of essential minerals, such as potassium and zinc.

Bekannt ist aber auch die Fähigkeit der Pektine bzw. Pektate, toxische Metsüc *u binden und verstärkt über die Nieren auszuscheiden. Allerdings bewirken sie eine weitaus geringere Ausscheidungsrate toxischer Metalle als Na₂CaEDTA. Eine bedeutend stärkere Eliminierung toxischer Schwermetalle als Pektin zeigt die parenteral Applikation von A4,5-ungesättigten Oligogalakturonaten (Pektinabbauprodukte).However, it is also known that pectins or pectates are able to bind toxic substances and to excrete them more intensively via the kidneys. However, they cause a much lower excretion rate of toxic metals than Na ₂ CaEDTA. A significantly greater elimination of toxic heavy metals than pectin shows the parenteral application of A4.5-unsaturated oligogalacturonates (Pektinabbauprodukte).

Gesättigte Oligogalakturonate zeigen diese Wirkung im Gegensatz zu A4,5-ungesättigten Oligogalakturonaten erst dann, wenn sie erUeral verarbeitet werden. Die Verwendung von gesättigten Oligogalakturonaten zur Mineralstoffsubstitution essentieller Metalle ist bereits bekannt.Saturated oligogalacturonates show this effect in contrast to A4.5-unsaturated oligogalacturonates only when they are processed erUeral. The use of saturated oligogalacturonates for the mineral substitution of essential metals is already known.

Object of the invention

Ziel der Erfindung ist es, der pharmazeutischen Industrie ein Präparat auf der Basis von oligomeren gesättigten Pektinabbauprodukten in die Hand zu geben, das in der Lage ist, eine verstärkte renale bzw. biliäre Ausscheidung inkorporierter toxischer Metalle aus dem menschlichen oder tierischen Organismus zu bewirken, und dat zudem die Nebenwirkungen der bisher eingesetzten chelatbildenden Antidotmittel nicht aufweist.The aim of the invention is to provide the pharmaceutical industry with a preparation based on oligomeric saturated pectin degradation products, which is capable of effecting enhanced renal or biliary excretion of incorporated toxic metals from the human or animal organism, and dat also does not have the side effects of the previously used chelating antidote agents.

Explanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die vorzugsweise zur P'ophylaktischen Behandlung von Metallintoxikationen beim Menschen bzw. Tier, insbesondere Schwermetallintoxikationen, eingesetzt werden und die als Wirkstoff leicht zugängliche Pektinabbauprodukte enthalten, zu entwickeln. Außerdem sollen die Präparate eine gute Verträglichkeit und geringe Nebenwirkung aufweisen.The invention has for its object to provide a process for the preparation of pharmaceutical preparations which are preferably used for the P'ophylaktischen treatment of metal intoxications in humans or animals, especially heavy metal intoxications, and containing the readily available as active ingredient pectin degradation products to develop. In addition, the preparations should have a good tolerability and low side effect.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß bei der Herstellung der Präparate als Wirkstoffe Pektinabbauprodukte gesättigter Oligogalakturonate (n = 2...9, vgl. Abb. 1) einzeln oder im Gemisch in Form ihrer Salze mit essentieller Kationen, vorzugsweiseThis object is achieved in that in the preparation of the preparations as active ingredients pectin degradation products of saturated Oligogalakturonate (n = 2 ... 9, see Fig. 1) individually or in admixture in the form of their salts with essential cations, preferably

von Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumionen, in applizierbare Lösungsmittel, vorzugsweise in physiologische Kochsalz- oder Glukoselösung, gelöst oder mit Füllmittel, vorzugsweise Stärke, Laktose, Glukose Natriumchlorid oder Gelatine, vermischt werden.of sodium, potassium, calcium or magnesium ions, in administrable solvents, preferably in physiological saline or glucose solution, dissolved or with filler, preferably starch, lactose, glucose sodium chloride or gelatin, are mixed.

coocoo

LIe⁺= Na⁺, K⁺, i/2I,Iß⁺⁺, 1/2Cu⁺⁺, 1/2Zn^LIe ⁺ = Na ⁺ , K ⁺ , i / 2I, Iβ ⁺⁺ , 1 / 2Cu ⁺⁺ , 1 / 2Zn ^

Abb. 1: Oligogalakturonate (n = 2 bis 9)Fig. 1: Oligogalacturonates (n = 2 to 9)

Die gesättigten Oligogalakturonate werden zweckmäßigerweise aus den in der Regel bei der an sich bekannten PräparierungThe saturated Oligogalakturonate be expediently from the usually in the known preparation

anfallenden Salzen der Pektinabbauprodukte durch Überprüfung mit einem Kationenaustauscher (KT-Form) zunächst in dieresulting salts of Pektinabbauprodukte by checking with a cation exchanger (KT-form) first in the

freien gesättigten Oligogaltikturonsäuren und nachfolgend durch Neutralisation dieser mit den Hydroxiden, vorzugsweise des Natriums, Kaliums oder Calciums, oder mit den Oxiden, vorzugsweise des Magnesiums oder Zinks, hergestellt.free saturated oligogaltonic acids and subsequently by neutralization of these with the hydroxides, preferably of sodium, potassium or calcium, or with the oxides, preferably of magnesium or zinc.

Die durchgeführten tierexperimentellen Untersuchungen an der bleiexponierten Ratte zeigten, daß oral verabreichte gesättigte Oligogalakturonate über das Futter die renale Bleiausscheidung um das Mehrfache erhöhten, während der Spurenelementstatus essentieller Mineralstoffe (Cu, Zn und Mg) unbeeinflußt blieb.Animal studies on the lead-exposed rat showed that orally administered saturated oligogalacturonates increased feed renal lead excretion many fold while leaving the trace mineral essentials (Cu, Zn and Mg) unaffected.

Die Anwendung bzw. Wirksamkeit soll anhand von zwei Ausführungsbeispielen näher erläutert wc Jen.The application or effectiveness will be explained in more detail with reference to two embodiments wc Jen.

Ausführungsbeispielembodiment

example 1

Bleibelasteten {20(tyg Pb/ml Trinkwasser) männlichen Wistar-Ratten wird nach einer Adaptationszeit von 3 Wochen an 10 aufeinanderfolgenden Tagen ein Gemisch gesättigter Oligogalakturonate (Na/K-Salze: 1:1) folgender Zusammensetzung (Monomer: 25%, Dimer: 40%; Trimer: 35%) über das Futter (10% Zulage) ad libitum verabreicht. Die renale Blei-Ausscheidung wird um das etwa 4fache im Vergleich zur Kontrolle erhöht, während die Ausscheidung der essentiellen Mineralstoffe Cu, Zn und Mg unbeeinflußt bleibt.Lead-exposed {20 (tyg Pb / ml drinking water) male Wistar rats, after an adaptation period of 3 weeks on 10 consecutive days, a mixture of saturated oligogalacturonates (Na / K salts: 1: 1) of the following composition (monomer: 25%, dimer: 40%, trimer: 35%) via the diet (10% supplement) ad libitum. The renal lead excretion is increased approximately 4-fold compared to the control, while the excretion of the essential minerals Cu, Zn and Mg remains unaffected.

Example 2

Bleibelasteten (200pg Pb/ml Trinkwasser) männlichen Wistar-Ratten wurden nach einer dreiwöchigen Adaptationszeit an vier aufeinanderfolgenden Tagen jeweils 2 mg in physiologischer Kochsalzlösung gelöste gesättigte Oligogalakturonate (Na/K-Salz:Lead-exposed (200pg Pb / ml drinking water) male Wistar rats were treated with saturated oligo-lactononates (Na / K salt: 2 mg each) dissolved in physiological saline for four consecutive days after three weeks of adaptation.

1:1) pro 200g Ratte intravenös in die Schwanzvene appliziert.1: 1) per 200g rat intravenously into the tail vein.

Die renale Pb-Ausscheidung blieb im Vergleich zur Kontrolle unbeeinflußt, ebenso die essentiellen Mineralstoffe Cu, Zn und Mg.The renal excretion of Pb remained unaffected compared to the control, as did the essential minerals Cu, Zn and Mg.

Claims

1. A process for the preparation of pharmaceutical preparations of active substances based on pectin degradation products having preferably metal ion-secreting action, in particular of toxic heavy metals, from the human or animal organism, and solvents or fillers, characterized in that saturated oligogalacturonotes (n = 2 to 9) individually or in admixture in the form of their soluble salts with essential cations, preferably sodium, potassium, calcium or magnesium ions, in administrable solvents, preferably in physiological saline or glucose solution, or with fillers, preferably starch, lactose, glucose, sodium chloride or gelatin.

2. The method according to claim 1, characterized in that the desired salts of the saturated oligomers from the obtained in the known preparation Salza of saturated oligogalacturonic acid by checking with a cation exchanger first in free unsaturated oligogalacturonic acids and subsequently by neutralization of these with the hydroxides, preferably of sodium , Potassium, calcium, or with the oxides, preferably of magnesium or zinc.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that the potassium / sodium ratio in the Oligogalakturonat Ss is 1.