DD259351A1

DD259351A1 - METHOD FOR THE PRODUCTION OF A MEDICAMENT FOR THE THERMAL TREATMENT OF TUMOROESEM TISSUE

Info

Publication number: DD259351A1
Application number: DD30138787A
Authority: DD
Inventors: Karsten Koenig; Wieland Dietel
Original assignee: Univ Schiller Jena
Priority date: 1987-04-02
Filing date: 1987-04-02
Publication date: 1988-08-24

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels fuer die Bestrahlung von mit dem Mittel angereichertem tumoroesem Gewebe mit einer im optischen Fenster von biologischem Gewebe liegenden Strahlung, vorzugsweise Laserstrahlung. Das Mittel enthaelt eine im Gewebe selektiv ablagerbare, im roten und/oder nahen infraroten Spektralbereich stark absorbierende Substanz. Diese Forderung erfuellen z. B. Methylenblau, reduzierte Porphyrine oder deren Aggregate oder Phtalocyanin.The invention relates to a process for the preparation of a medicament for the irradiation of tumor-tissue enriched with the agent with a radiation lying in the optical window of biological tissue, preferably laser radiation. The agent contains a substance which can be selectively deposited in the tissue and strongly absorbs in the red and / or near infrared spectral range. This requirement meet z. As methylene blue, reduced porphyrins or their aggregates or phthalocyanine.

Description

Field of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels für die thermische Behandlung von tumorösem Gewebe durch Bestrahlung mit einer im optischen Fenster von biologischem Gewebe liegenden Strahlung, vorzugsweise Laserstrahlung. Anwendungsgebiet ist die Medizin, insbesondere die Therapie von Tumoren. Es sind aber auch Hautkrankheiten, beispielsweise die Psoriasis (Schuppenflechten) damit zu behandeln.The invention relates to a method for the production of a medicament for the thermal treatment of tumorous tissue by irradiation with a radiation lying in the optical window of biological tissue, preferably laser radiation. Field of application is medicine, in particular the therapy of tumors. But there are also skin diseases, such as psoriasis (psoriasis) to treat it.

Characteristic of the known state of the art

Die thermische Behandlung von tumorösem Gewebe unter Verwendung elektromagnetischer Strahlung ist bekannt. Im allgemeinen wird ein leistungsstarker Laser eingesetzt, man spricht von einem sogenannten Laserskalpell. Durch Absorption der Laserstrahlung durch das Gewebe erfolgt hier eine thermische Wirkung, dabei kann mit dem Laser beispielsweise das Gewebe geschnitten werden, verdampft werden oder es kann eine Koagulation erfolgen. Diese Behandlung ist jedoch nicht selektiv. Man nutzt die Absorption des Gewebes aus. Die Absorption von tumorösem und gesundem Gewebe unterscheidet sich nicht wesentlich. Damit entsteht der Nachteil der mangelnden Unterscheidung von tumorösem und gesundem'Gewebe und die Gefahr der Schädigung des gesunden Gewebes in einem nicht genau feststellbaren Umfang. Es ist auch bekannt, zur besseren Unterscheidung von tumorösem und gesundem Gewebe ein im tumorösen Gewebe selektiv ablagerbares Mittel, z. B. Hämatoporphyrinderivat in das Gewebe einzubringen. Dieses Mittel fluoresziert im Laserlicht und läßt eine bessere Unterscheidung der beiden Gewebe zu. Es bleibt der Nachteil, daß an den Grenzen, d. h. beim Übergang vom tumorösen zum gesunden Gewebe die vergleichsweise energiereiche Laserstrahlung auch große Teile des gesunden Gewebes schädigt (DE 2910760).The thermal treatment of tumorous tissue using electromagnetic radiation is known. In general, a powerful laser is used, one speaks of a so-called laser scalpel. By absorption of the laser radiation through the tissue takes place here a thermal effect, it can be cut with the laser, for example, the tissue to be evaporated or it can be done coagulation. However, this treatment is not selective. One uses the absorption of the tissue. The absorption of tumorous and healthy tissue is not significantly different. This creates the disadvantage of a lack of distinction between tumorous and healthy tissue and the risk of damage to the healthy tissue to an extent that can not be precisely determined. It is also known, for better differentiation of tumorous and healthy tissue, a selectively deposited in the tumor tissue tissue agent, for. B. introduce Hematoporphyrinderivat in the tissue. This agent fluoresces in the laser light and allows a better differentiation of the two tissues. There remains the disadvantage that at the borders, d. H. In the transition from the tumorous to the healthy tissue, the comparatively high-energy laser radiation also damages large parts of the healthy tissue (DE 2910760).

Entscheidend für die therapeutische Wirkung ist die Größe der thermischen Wirkung. Therapeutische Effekte an tumorösem Gewebe können bei Gewebetemperaturen ab 41⁰C erzielt werden (Svaasand LO, Med. Phys. 1 [1983] 10). Es gibt verschiedene bekannte Verfahren, diese thermischen Effekte zu erhöhen. Als Beispiel sei die DD 156417 genannt, die Lichtleitkabel, durch die das Laserlicht geleitet wird, an ihrem Ende mit einem die Laserstrahlung absorbierenden Element versieht. Dieses Element bewirkt dann eine verstärkte Wärmeentwicklung, die für die therapeutischen Zwecke ausgenutzt wird. Es kann direkt an das tumoröse Gewebe herangeführt werden. Ein versehentliches Auftreffen auf gesundes Gewebe schädigt dann dieses genauso.Decisive for the therapeutic effect is the size of the thermal effect. Therapeutic effects of tumorous tissue can be achieved (Svaasand LO, Med. Phys. 1 [1983] 10) in tissue temperatures from 41 ⁰ C. There are several known methods to increase these thermal effects. As an example, the DD 156417 called, the light guide cable through which the laser light is passed, at its end with a laser radiation absorbing element provides. This element then causes an increased heat development, which is exploited for therapeutic purposes. It can be brought directly to the tumorous tissue. Accidental impact on healthy tissue will damage it as well.

Es existiert bereits eine Form der selektiven Therapie. Sie ist durch die Applikation von photodynamisch wirksamen, und sich selektiv an tumorösem Gewebe anlagernden Stoffen gegeben. Diese Photosensibilisatoren müssen sich durch eine hohe Intersystem-Crossing-Rate (ISC) auszeichnen. Bei dieser Therapie werden die Bestrahlungsleistungsdichten so gering gewählt, daß keine thermische Nekrosegefahr auftritt. Die Wirkung der Therapie beruht lediglich auf photochemischen Effekten (Doiron DR, GomerCJ [1983] Porpyrin Localization and Treatment of Tumours, Alan R. Liss., N. Y.).There is already a form of selective therapy. It is given by the application of photodynamically active, and selectively attaching to tumor tissue tissue. These photosensitizers must be characterized by a high intersystem crossing rate (ISC). In this therapy, the irradiation power densities are chosen so low that no thermal Nekrosegefahr occurs. The effect of the therapy relies solely on photochemical effects (Doiron DR, GomerCJ [1983] Porpyrin Localization and Treatment of Tumors, Alan R. Liss., N.Y.).

Object of the invention

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Mittels für die Verbesserung der thermischen Behandlung von tumorösem Gewebe, wobei die genannten Nachteile des Standes der Technik vermieden werden sollen.The aim of the invention is to provide a means for improving the thermal treatment of tumorous tissue, wherein said disadvantages of the prior art are to be avoided.

Explanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels für die thermische Behandlung von tumorösem Gewebe anzugeben, das sowohl eine selektive Anlagerung im kranken tumorösem Gewebe gewährleistet, als auch eine gezielte thermische Behandlung (Therapie) ermöglicht.The invention has for its object to provide a method for producing a medicament for the thermal treatment of tumorous tissue, which ensures both a selective attachment in the diseased tumor tissue, as well as a targeted thermal treatment (therapy) allows.

Die Lösung dieser Aufgabe gelingt mit einem Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels für die thermische Behandlung von tumorösem Gewebe durch Bestrahlung mit einer im optischen Fenster von biologischem Gewebe liegenden Strahlung, vorzugsweise Laserstrahlung, erfindungsgemäß dadurch, daß pharmazeutische Zusammensetzungen in eine geeignete Applikationsform überführt werden, die eine im tumorösem Gewebe selektiv ablagerbare, im roten und/oder nahen infraroten Spektralbereich stark absorbierende Substanz enthalten.The solution of this object is achieved with a method for producing a medicament for the thermal treatment of tumorous tissue by irradiation with a lying in the optical window of biological tissue radiation, preferably laser radiation, according to the invention in that pharmaceutical compositions are converted into a suitable application form, the in the tumor tissue selectively depositable, strongly absorbing in the red and / or near infrared spectral region substance.

Aus der Anzahl der absorbierenden Stoffe kommen Methylenblau. Ein reduziertes Porphyrin oder dessen Aggregate oder Phtalocyanin in Frage, andere sind ebenso möglich.The number of absorbent substances is methylene blue. A reduced porphyrin or its aggregates or phthalocyanine in question, others are also possible.

Eine Fluoreszenzfähigkeit und hohe ISC-Rate der Stoffeist nicht notwendig Sollten diese Stoffe jedoch auch photodynamisch wirksam sein, kann die beabsichtigte thermische Behandlung durch eine photochemische verstärkt werden.However, if these substances are also photodynamically effective, the intended thermal treatment may be enhanced by a photochemical one.

Die Substanzen können unter Verwendung nicht-toxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe und Verdünnungsmittel in ein oral verabreichbares oder in eine injizierbare oder in eine instillierbare Formulierung übergeführt werden und entsprechend der jeweiligen Applikationsform in Mengen von 0,01 bis99Gew.-% in der erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten sein.The substances may be converted to an orally administrable or injectable or instillable formulation using non-toxic pharmaceutically acceptable carriers and diluents and may be included in the pharmaceutical composition prepared according to the invention in amounts of 0.01 to 99% by weight according to the particular form of application his.

Vorteil der Erfindung ist es, daß ein Arzneimittel geschaffen wurde, das eine mögliche Therapieform ohne chirurgischen Eingriff, d.h. unter Verwendung von Lichtleitern ermöglicht, zum anderen kann die Gefahr einer Schädigung von gesundem Gewebe vermieden werden und durch die selektive Anlagerung der Substanz. Das Charakteristische ist, daß die verwendete Strahlung für das gesunde Gewebe ohne Wirkung bleibt und die Ansammlung der Energie durch die Absorption des selektiv angelagerten Mittels für die Zerstörung dieses Gewebes sorgt.Advantage of the invention is that a drug has been created, which is a possible form of therapy without surgical intervention, i. on the other hand, the risk of damage to healthy tissue can be avoided and by the selective attachment of the substance. The characteristic feature is that the radiation used has no effect on the healthy tissue and the accumulation of energy by the absorption of the selectively attached agent destroys this tissue.

embodiment

Das Wesen der Erfindung soll an einem im folgenden beschriebenen Äusführungsbeispiel näher erläutert werden.The essence of the invention will be explained in more detail in an exemplary embodiment described below.

Für die Behandlung von Patienten mit Harnblasenkarzinom ist die selektive Thermotherapie in Verbindung mit dem Farbstoff Methylenblau möglich. Es ist bekannt, daß Methylenblau im Bereich zwischen 600 und 700 nm eine starke Absorption zeigt. Das Maximum der Absorptionsbande der Monomere liegt bei etwa 670 nm.For the treatment of patients with bladder cancer selective thermotherapy in conjunction with the dye methylene blue is possible. It is known that methylene blue shows strong absorption in the range between 600 and 700 nm. The maximum of the absorption band of the monomers is about 670 nm.

Zudem zeigten Untersuchungen, daß eine Korrelation zwischen dem Grad der Färbung von Tumorgeweben und dem Grading besteht.In addition, studies have shown that there is a correlation between the degree of tumor tissue staining and grading.

Für die Durchführung der selektiven Thermotherapie wird erfindungsgemäß eine Lösung hergestellt, die als wirksame Substanz Methylenblau in einer Konzentration von 0,1 bis 0,5 Gew.-% in einem nicht-toxischen, in der Medizin üblicherweise verwendeten Lösungsmittel enthält. Diese Methylenblaulösung wird in die Blase gefüllt, nach etwa einer halben Stunde, die Blase entleert und mit destilliertem Wasser gespült. Tumoröses Gewebe zeigt jetzt eine bläuliche Färbung. Die Laserstrahlung eines Kryptonionenlasers, der bei 647 nm und 676 nm emittiert, wird über einen Lichtleiter in die Blase gefüllt und diese breitflächig bestrahlt. Die Leistungsdichte für die Durchführung der Thermotherapie soll mindestens 200mW/cm² betragen.To carry out the selective thermotherapy, a solution is prepared according to the invention which contains as active substance methylene blue in a concentration of 0.1 to 0.5 wt .-% in a non-toxic, commonly used in medicine solvents. This methylene blue solution is filled into the bladder, after about half an hour, the bladder is emptied and rinsed with distilled water. Tumorous tissue now shows a bluish color. The laser radiation of a krypton ion laser, which emits at 647 nm and 676 nm, is filled into the bubble via a light guide and irradiated over a wide area. The power density for the implementation of thermotherapy should be at least 200mW / cm ² .

Claims

claims:

1. A process for the preparation of a medicament for the thermal treatment of tumorous tissue by irradiation with a lying in the optical window of biological tissue radiation, preferably laser radiation, characterized in that pharmaceutical compositions are converted into a suitable administration form, which selectively deposited in the tissue, contained in the red and / or near infrared spectral strongly absorbing substance.

2. The method according to claim 1, characterized in that methylene blue is introduced as the absorbing substance.

3. The method according to claim 1, characterized in that a reduced porphyrin or its aggregates are used as the absorbing substance.

4. The method according to claim 1, characterized in that a phthalocyanine is used as the absorbing substance.