DD258987A1 - PROCESS FOR PREPARING THE NEW CRYSTALLINE HALBYDRATE OF 3-METHOXY-4- (4-AMINOBENZENESULFONAMIDO) -1,2,5-THIADIAZOL - Google Patents
PROCESS FOR PREPARING THE NEW CRYSTALLINE HALBYDRATE OF 3-METHOXY-4- (4-AMINOBENZENESULFONAMIDO) -1,2,5-THIADIAZOL Download PDFInfo
- Publication number
- DD258987A1 DD258987A1 DD86294949A DD29494986A DD258987A1 DD 258987 A1 DD258987 A1 DD 258987A1 DD 86294949 A DD86294949 A DD 86294949A DD 29494986 A DD29494986 A DD 29494986A DD 258987 A1 DD258987 A1 DD 258987A1
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- hemihydrate
- sulfametrole
- water
- methoxy
- aminobenzenesulfonamido
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Description
Hierzu 2 Seiten Zeichnungen Hierzu 1 Seite FormelnFor this purpose 2 pages Drawings For this 1 page Formulas
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen kristallinen Halbhydrats des 3-Methoxy-4-(4-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazols.The invention relates to a process for the preparation of the novel crystalline hemihydrate of 3-methoxy-4- (4-aminobenzenesulfonamido) -1,2,5-thiadiazole.
3-MethDxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol (Sulfametrol) ist ein Chemotherapeutikum mit ausgeprägten antibakteriellen Eigenschaften, welches allein oder in Kombination mit 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin .3-methoxy-4- (4'-aminobenzenesulfonamido) -1,2,5-thiadiazole (sulfametrole) is a chemotherapeutic agent with pronounced antibacterial properties, used alone or in combination with 2,4-diamino-5- (3,4, 5-trimethoxybenzyl) -pyrimidine.
(Trimethoprim) gegenüber einem breiten Spektrum von bakteriellen Erregern gute Wirksamkeit zeigt.(Trimethoprim) shows good activity against a broad spectrum of bacterial pathogens.
Sulfametrol und dessen Herstellung ist in der DE-B-1175683 und DE-B-2701632 beschrieben. Bakteriologische Untersuchungen zur therapeutischen Wirksamkeit von Sulfametrol und dessen Kombination mit Trimethoprim wurden in der Fachliteratur mehrmals veröffentlicht (vg. dazu G.Nabert-Bocketal. in Arzneimittel-Forsch. 27,1.109,1977 und S.Bleyeretal. in Wiener Med. Wochenzeitschriften 130,448,1980).Sulfametrol and its preparation is described in DE-B-1175683 and DE-B-2701632. Bacteriological studies on the therapeutic efficacy of sulfametrol and its combination with trimethoprim have been published several times in the specialist literature (cf., G.Nabert-Bocketal, in Arzneimittel-Forsch., 27, 1, 109, 1977, and S. Bleyer et al., In Wiener Med. Wochen. 1980).
Eine wasserfreie Form von Sulfametrol ist die einzige Kristallmodifikation, die bisher bekannt ist (vgl. C. H. Koo et al., Bull. Korean Chem.Soc. 3,9,1982, CA. 96,208771,1982) und die für die Herstellung von festen und flüssigen Arzneiformen bisher verwendet wurde. Diese wasserfreie Kristallmodifikation kann jedoch bei der Herstellung verschiedener Arzneiformen nicht restlos befriedigen. So wird beispielsweise bei Suspensionen für die orale Applikation, die Sulfametrol in der bekannten Kristallmodifikation allein oder in Kombination mit Trimethoprim enthalten, unter ungünstigen Lagerungsbedingungen Kristallwachstum und in der Folge eine verstärkte Sedimentation beobachtet, die zu schwer resuspendierbaren Feststoffablagerungen am Boden des Vorratsgefäßes führt, wodurch die Qualität und Dosierungsgenauigkeit dieser Präparate beeinträchtigt wird. Ursache für die physikalische Instabilität des Sulfametrol in wässerigen Suspensionen sind nachträgliche Veränderungen in der Kristallstruktur der wasserfreien Sulfametrol-Modifikation, wenn die Präparate einer Temperaturbelastung ausgesetzt oder über einen längeren Zeitraum gelagert werden. Es ist deshalb von großer Bedeutung, eine möglichst stabile Kristallform für die Herstellung von Sulfametrol enthaltenden Arzneiformen zu verwenden.An anhydrous form of sulfametrole is the only crystal modification heretofore known (see CH Koo et al., Bull., Korean Chem. Soc., 3, 9, 1982, CA., 96, 208771, 1982) and those for the preparation of solid and liquid dosage forms has been used. However, this anhydrous crystal modification can not completely satisfy in the preparation of various dosage forms. For example, in suspensions for oral administration containing sulfametrol in the known crystal modification alone or in combination with trimethoprim, under unfavorable storage conditions, crystal growth and consequent increased sedimentation is observed, leading to poorly resuspendable solid deposits on the bottom of the storage vessel, causing the Quality and dosage accuracy of these preparations is impaired. The cause of the physical instability of the sulfametrol in aqueous suspensions is subsequent changes in the crystal structure of the anhydrous sulfametrole modification when the preparations are exposed to a temperature load or stored for an extended period of time. It is therefore of great importance to use a crystal form which is as stable as possible for the preparation of dosage forms containing sulfametrol.
Die Erfindung hat sich zur Aufgabe gestellt, neue Kristallmodifikation von Sulfametrol für die Herstellung von festen und flüssigen Arzneiformen, insbesondere Suspension, zu finden, deren physikalische Stabilität auch unter ungünstigen Lagerungsbedingungen gewährleistet ist.The invention has for its object to find new crystal modification of sulfametrol for the preparation of solid and liquid dosage forms, in particular suspension, whose physical stability is ensured even under unfavorable storage conditions.
Bei Versuchen zur Lösung der oben angeführten Aufgabe wurde nun unerwarteterweise gefunden, daß Sulfametrol in eine neue wasserhaltige, kristalline Modifikation übergeführt werden kann, die sich gegenüber dem bekannten Anhydrat des Sulfametrol durch erhöhte Stabilität auszeichnet und für die Herstellung von beständigen pharmazeutischen Präparaten sehr gut geeignet ist.In attempts to solve the above problem has now been found unexpectedly that sulfametrol can be converted into a new hydrous, crystalline modification, which is distinguished from the known anhydrate of sulfametrole by increased stability and is very well suited for the production of stable pharmaceutical preparations ,
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung des neuen kristallinen Halbhydrats des 3-Methoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol (Sulfametrol) der Formel I des Formelblattes, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man wasserfreies, kristallines Sulfametrol mit einer zur guten Durchmischung und Hydratisierung mindestens ausreichenden Wassermenge bei Temperaturen unterhalb 80°C bis zur Aufnahme des angegebenen Kristallwassergehalts von vollständigen Kristallumwandlung behandelt, die so erhaltenen Kristalle des Sulfametrol-Halbhydrats abtrennt und zur Entfernung vorhandenen Haftwassers bei Temperaturen von 20 bis höchstens 5O0C bis zur Gewichtskonstanz trocknet.The invention accordingly provides a process for the preparation of the novel crystalline hemihydrate of 3-methoxy-4- (4'-aminobenzenesulfonamido) -1,2,5-thiadiazole (sulfametrole) of the formula I of the formula sheet, which comprises treated anhydrous, crystalline sulfametrol with a sufficient for good mixing and hydration at least sufficient amount of water at temperatures below 80 ° C until the indicated crystal water content of complete crystal transformation, the crystals of sulfametrole hemihydrate thus obtained and removing existing adhesive water at temperatures of 20 to at most 5O 0 C to constant weight dries.
Das als Ausgangsmaterial für die Herstellung des erfindungsgemäß erhältlichen Halbhydrats verwendete wasserfreie, kristalline Sulfametrol kann nach bekannten Verfahren, die beispielsweise in den vorstehend genannten Patentschriften angegeben sind, erhalten werden.The anhydrous, crystalline sulfametrol used as starting material for the preparation of the hemihydrate obtainable according to the invention can be obtained by known processes, which are disclosed, for example, in the abovementioned patents.
Die Aufnahme des Kristallwassers erfolgt durch Behandeln der wasserfreien Modifikation mit einer zur guten Durchmischung und Bildung des Halbhydrats mindestens ausreichenden Wassermenge. In bevorzugter Weise wird die gewünschte Hydratisierung dadurch erreicht, daß man wasserfreies, kristallines Sulfametrol in reinem Wasser suspendiert, wobei man bis zur Aufnahme des angegebenen Kristallwassergehalts und vollständigen Kristallumwandlung für eine gute Durchmischung der Feststoffanteile mit der zugesetzten Wassermenge sorgt, beispielsweise durch Rühren der Suspension oder Schütteln, Schwenken, Rotieren des Reaktionsgefäßes und dergleichen.The uptake of the water of crystallization takes place by treating the anhydrous modification with an amount of water which is at least adequate for thorough mixing and formation of the hemihydrate. Preferably, the desired hydration is achieved by suspending anhydrous, crystalline sulfametrol in pure water, taking care to obtain the specified water content and complete crystal conversion for a good mixing of the solids with the amount of water added, for example by stirring the suspension or Shaking, panning, rotating the reaction vessel and the like.
Unter der Bedingung, daß die verwendete Wassermenge zur Bildung eines stöchiometrischen Halbhydrats und zu einer guten Durchmischung der eingesetzten Quantität an Sulfametrol mit Wasser ausreicht, kann man für die Hydratisierung beliebig viel Wasser verwenden, da die Aufnahme von Kristallwasser mit der unter Kristallumwandlung verlaufenden Bildung des Halbhydrats beendet ist und darüber hinaus keine weitergehende Hydratisierung des Sulfametrol-Halbhydrats stattfindet.Under the condition that the amount of water used to form a stoichiometric hemihydrate and a good mixing of the amount of sulfametrol used with water, you can use any amount of water for the hydration, since the inclusion of water of crystallization with the crystal transformation proceeding formation of the hemihydrate is completed and beyond no further hydration of the sulfametrole hemihydrate takes place.
Zweckmäßigerweise begrenzt man die Wassermenge jedoch so, daß zwar eine gute Durchmischung stattfinden kann, aber keine oder nur geringe Löslichkeitsverluste auftreten.Appropriately, however, the amount of water is limited so that, although a good mixing can take place, but no or only small Löslichkeitsverluste occur.
Die Hydratisierung wird in bevorzugter Weise berRaumtemperatur vorgenommen, kann jedoch auch bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 40 bis 6O0C oder niedriger Temperatur, beispielsweise 5 bis 2O0C durchgeführt werden. Die Zeit für die Hydratisierung und Kristallumwandlung hängt insbesondere von der Teilchengröße des Ausgangsmaterials, der eingesetzten Menge an Sulfametrol und von äußeren Bedingungen, wie z.B. Wassermenge, Temperatur, Art und Weise der Agitation, Rückgeschwindigkeit etc. ab. Sie kann so beispielsweise zwischen einigen Stunden und mehreren Tagen liegen. Die vollständige Umwandlung der wasserfreien Modifikation in das Halbhydrat des Sulfametrol wird durch Gewichtskontrolle, Thermomikroskopie, spektroskopische oder kristallographische Methoden bestimmt.The hydration is carried out in a preferred manner berRaumtemperatur, but may be at elevated temperature, for example 40 to 6O 0 C or lower temperature, are carried out, for example, 5 to 2O 0 C. The time for hydration and crystal transformation depends in particular on the particle size of the starting material, the amount of sulfametrol used and external conditions such as amount of water, temperature, manner of agitation, reverse speed, etc. For example, it can be between a few hours and several days. The complete conversion of the anhydrous modification to the hemihydrate of the sulfametrol is determined by weight control, thermomicroscopy, spectroscopic or crystallographic methods.
Durchmesser, Größe und Form der bei der Hydratisierung entstehenden Kristalle des Sulfametrol-Halbhydrats sind auf verschiedene Weise beeinflußbar.The diameter, size and shape of the hydrolyzed crystals of the sulfametrole hemihydrate can be influenced in various ways.
Wenn während der Hydratisierung nur eine schwache Agitation der Feststoffe in Wasser stattfindet, beispielsweise durch langsames Rühren einer dünnflüssigen Suspension oder durch gelegentliches Schütteln bzw. Rotieren des Reaktionsgefäßes, und die gebildeten Kristalle des Halbhydrats vor dem Abtrennen noch über einen längeren Zeitraum, beispeilsweise für 24 Stunden, im wässerigen Milieu aufbewahrt werden, erhält man Kristalle von würfeliger bis rhomboedrischer Form, die einen Durchmesser von ca. 20 bis 80 pm aufweisen.If only slight agitation of the solids in water occurs during hydration, for example by slow stirring of a slurry or by occasional shaking of the reaction vessel, and the crystals of hemihydrate formed before separation for a longer period of time, for example 24 hours , are kept in an aqueous medium, to obtain crystals of dicular to rhombohedral form, which have a diameter of about 20 to 80 pm.
Andererseits kann man wesentlich kleinere Kristalle des Sulfametrol-Halbhydrats beispielsweise dadurch erhalten, daß man eine dickflüssige Suspension ein bis zwei Tage intensiv rührt, beispielsweise mit einem Magnetrührer mit hoher Drehzahl, und die sich als Bodenkörper absetzende Kristallmasse ohne weitere Behandlung sofort abtrennt. Die Bildung von kleineren Kristallen ist in jenen Fällen vorteilhaft, in denen zur Herstellung bestimmter Arzneiformen ein feines, pulverförmiges Material benötigt wird, welches diesfalls ohne das sonst notwendige Vermählen direkt weiterverarbeitet werden kann.On the other hand, one can obtain much smaller crystals of sulfametrole hemihydrate, for example, by vigorously stirring a viscous suspension for one to two days, for example, with a magnetic stirrer at high speed, and immediately separates the crystal body settling as a soil body without further treatment. The formation of smaller crystals is advantageous in those cases in which a fine, powdery material is required for the preparation of certain drug forms, which can be processed directly without the otherwise necessary grinding.
Das Abtrennen der Kristalle des Sulfametrol-Halbhydrats vom überschüssigen Wasser geschieht nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Filtrieren, Abdekantieren, Zentrifugieren und dergleichen. Das Halbhydrat des Sulfametrol ist so stabil, daß das nach dem Abtrennen noch vorhandene Halftwasser durch Trocknen der feuchten Kristallmasse im Vakuum oder durch mehrstündiges Tempern im Trockenschrank bei Temperaturen bis höchstens 500C entfernt werden kann, ohne daß es durch diese Behandlung zur Desolvation kommt. Vorteilhafterweise trocknet man jedoch die abgetrennten Kristalle des Halbhydrats im Vakuum bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz.The separation of the crystals of the sulfametrole hemihydrate from the excess water is carried out by conventional methods, for example by filtration, decanting, centrifuging and the like. The hemihydrate of the sulfametrole is so stable that the halftone water still present after separation can be removed by drying the wet crystal mass in vacuo or by annealing for several hours in a drying oven at temperatures up to 50 0 C, without causing desolvation by this treatment. Advantageously, however, the separated crystals of hemihydrate are dried in vacuo at room temperature to constant weight.
Die erfindungsgemäß hergestellte Kristallmodifikation des Sulfametrol besitzt ein charakteristisches IR-Spektrum (Fig. 1), welches charakteristische Absorptionsbanden des Kristallwassers im Bereich der O-H-Valenzschwingungen (3600—3100cm"1) und bei 1643 cm"1 zeigt, die bei der wasserfreien Kristallmodifikation fehlen. Das Halbhydrat unterscheidet sich auch in anderen Schwingungsbereichen von der wasserfreien Kristallmodifikation des Sulfametrol, so daß auf eine völlig unterschiedliche Anordnung der Moleküle in den Kristallgittern der beiden Modifikationen geschlossen werden kann.The crystal modification of the sulfametrol prepared according to the invention has a characteristic IR spectrum (FIG. 1) which shows characteristic absorption bands of the water of crystallization in the region of the OH stretching vibrations (3600-3100 cm -1 ) and at 1643 cm -1 which are absent in the anhydrous crystal modification , The hemihydrate also differs from the anhydrous crystal modification of the sulfametrole in other oscillation ranges, so that a completely different arrangement of the molecules in the crystal lattices of the two modifications can be concluded.
Die Bestimmung des Wassergehalts bestätigt das Vorliegen eines stöchiometrischen Halbhydrats des Sulfametrol. Der in mehreren Proben des Halbhydrats nach der Karl-Fischer-Methode ermittelte Kristallwassergehalt liegt im Bereich von 0,507 bisThe determination of the water content confirms the presence of a stoichiometric hemihydrate of sulfametrol. The water of crystallization determined in several samples of the hemihydrate according to the Karl Fischer method is in the range of 0.507 to
0,517 Mol Wasser pro Mol Sulfametrol. ' 0.517 moles of water per mole of sulfametrole. '
Bei derthermomikroskopischen Untersuchung des erfindungsgemäß hergestellten Halbhydrats werden bei üblicher Aufheizungsgeschwindigkeit ab etwa 800C Umwandlungserscheinungen und bei 88°C Schmelztropfen, die z.T. wieder kristallisieren, beobachtet. Wird das Thermomikroskop schneller aufgeheizt oder das Präparat zwischen 80 und 9O0C auf dem Heiztisch gebracht, ist der Schmelzpunkt des Halbhydrats bei 88°C deutlich zu erkennen. Der Schmelzpunkt der umgewandelten, dehydratisierten Kristalle ist dann mit dem Schmelzpunkt der bekannten wasserfreien Kristallmodifikation des Sulfametrol vonBy thermo-microscopic examination of the hemihydrate according to the invention are prepared at a conventional rate of heating from about 80 0 C transformation phenomena and at 88 ° C melting drops, some of which crystallize again observed. If the thermal microscope heated faster or placed between the specimen 80 and 9O 0 C on a hot stage, the melting point of the hemihydrate at 88 ° C is clearly seen. The melting point of the converted, dehydrated crystals is then the melting point of the known anhydrous crystal modification of the sulfametrol of
147 bis 149°C identisch. " 147 to 149 ° C identical. "
Das mittels DSC (Differential Scanning Colorimetry) unter Atmosphärendruck aufgenommene Thermogramm des Halbhydrats (Fig. 2) zeigt in Übereinstimmung mit den thermomikroskopischen Untersuchungen die bei 800C beginnende Dehydratisierungsreaktion in Form eines breiten endothermen Peaks, der auf den Umbau des Kristallgitters des untersuchten Halbhydrats, die Dissoziation von Sulfametrol und Wasser und die Verdampfungsenthalpie des freigesetzten KristallwassersThe means of DSC (Differential Scanning Colorimetry) recorded under atmospheric pressure thermogram of the hemihydrate (Fig. 2) shows in accordance with the thermo microscopic examinations the starting at 80 0 C dehydration reaction in the form of a broad endothermic peak, to the remodeling of the crystal lattice of the examined hemihydrate the dissociation of sulfametrole and water and the enthalpy of vaporization of the released water of crystallization
hinweist. Die umgewandelten Kristalle ergeben dann bei etwa 1500C einen scharfen endothermen Peak, der die Schmelzenthalpie anzeigt und im Thermogramm der wasserfreien Kristallmodifikation als einiger endothermer Peak an derselben Stelle auftritt.points. The converted crystals then give a sharp endothermic peak at about 150 ° C., indicating the enthalpy of fusion and appearing in the thermogram of the anhydrous crystal modification as some endothermic peak at the same site.
Die Absorptionsbanden einer Röntgendiffraktometeraufnahme des Sulfametrol-Halbhydrats sind in Tab. 1 angegeben (sieheThe absorption bands of an X-ray diffractometer image of the sulfametrole hemihydrate are given in Tab. 1 (see
Beispiel 1). · _ Example 1). · _
Die erfindungsgemäß hergestellte Kristallmodifikation des Sulfametrol zeigt in pharmazeutischen Präparaten bei Lagerung unterTemperaturbelastung im Vergleich zur wasserfreien Kristallmodifikation eine höhere physikalische Stabilität und ist daher für die Herstellung verschiedener Arzneiformen besser geeignet. Die würfelige bis rhomboedrische Kristallform verleiht dem Sulfametrol-Halbhydrat außerdem ausgezeichnete Fließeigenschaften, was bei der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen von großem Vorteil ist.The crystal modification of the sulfametrol prepared according to the invention shows a higher physical stability in pharmaceutical preparations when stored under thermal stress compared to the anhydrous crystal modification and is therefore more suitable for the preparation of various dosage forms. The cubic to rhombohedral crystal form also gives the sulfametrole hemihydrate excellent flow properties, which is of great advantage in the preparation of pharmaceutical preparations.
Flüssige und feste pharmazeutische Zubereitungen, die das erfindungsgemäß hergestellte Sulfametrol-Halbhydrat enthalten, können z. B. als Suspensionen, Emulsionen, Tabletten, Dragees, Drageekerne, Suppositorien, Hart-oder Weichgelatinekapseln und dergleichen ausgebildetsein. Besonders bevorzugt enthalten wässerige Suspensionen für die orale Applikation das erfindungsgemäß hergestellte Halbhydrat.Liquid and solid pharmaceutical preparations which contain the sulfametrole hemihydrate prepared according to the invention can, for. As suspensions, emulsions, tablets, dragees, dragee cores, suppositories, hard or soft gelatin capsules and the like. Particular preference is given to aqueous suspensions for oral administration containing the hemihydrate prepared according to the invention.
Das Sulfametrol-Halbhydrat kann in diesen pharmazeutischen Zubereitungen als einziger Wirkstoff verwendet oder mit anderen antibakteriell wirksamen Substanzen, vorzugsweise mit Trimethoprim, kombiniert werden.The sulfametrole hemihydrate can be used in these pharmaceutical preparations as the sole active ingredient or combined with other antibacterial substances, preferably with trimethoprim.
Pharmazeutische Zubereitungen können das Sulfametrol'Halbhydrat und gegebenenfalls einen oder mehrere andere Wirkstoffe als solche enthalten oder zusammen mit in der Galenik üblicherweise eingesetzten Hilfs- und Zusatzmitteln, wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließregulierungsmitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Geschmackstoffen und dergleichen zu Darreichungsformen für die orale, parenterale oder rektale Applikation formuliert sein.Pharmaceutical compositions may contain the sulfametrole hemihydrate and optionally one or more other active compounds as such or together with adjuvants and additives commonly used in galenicals, such as tablet binders, fillers, preservatives, disintegrating agents, flow control agents, emollients, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents , Flavors and the like may be formulated into dosage forms for oral, parenteral or rectal administration.
Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Mischen, Einrühren, Suspendieren, Dispergieren, Emulgieren usw. der Wirkstoffe mit bzw, in den pharmazeutischen Hilfsstoffen und Verarbeitung zu pharmazeutisch geeigneten Darreichungsformen für die orale, parenterale oder rektale Applikation.The preparation of the pharmaceutical preparations is carried out in a conventional manner, for example by mixing, stirring, suspending, dispersing, emulsifying, etc. of the active ingredients with or in the pharmaceutical excipients and processing into pharmaceutically suitable dosage forms for oral, parenteral or rectal administration.
Die Dosierung kann in einer Einheitsdosis beispielsweise zwischen etwa 200 und 600 mg Wirkstoff liegen, während eine Tagesdosis etwa 0,5 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3g betragen kann.The dosage may be in a unit dose, for example, between about 200 and 600 mg of active ingredient, while a daily dose may be about 0.5 to 5, preferably 1 to 3g.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.The following examples illustrate the invention in more detail.
Herstellung von kristallinem Sulfametrol-Halbhydrat:Preparation of Crystalline Sulfametrole Hemihydrate
100g (0,35 Mol) kristallines, wasserfreies 3-Methoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol (Sulfametrol) vom Schmp.100 g (0.35 mol) of crystalline, anhydrous 3-methoxy-4- (4'-aminobenzenesulfonamido) -1,2,5-thiadiazole (sulfametrole) of mp.
147-1'490C, welches keinen Trocknungsverlust zeigt, werden in 500 ml destilliertem Wasser suspendiert und 72 Stunden bei Raumtemperatur langsam gerührt. Danach wird auf 4°C abgekühlt, die Suspension 24 Stunden bei dieser Temperatur aufbewahrt und der Bodenkörper durch Filtration abgetrennt. Nach dem Trocknen im Vakuum bei Raumtemperatur für 24 Stunden erhält man 103,1 g (100% der Theorie) kristallines Sulfametrol-Halbhydrat.147-1'49 0 C, which shows no loss of drying, are suspended in 500 ml of distilled water and stirred slowly at room temperature for 72 hours. It is then cooled to 4 ° C, the suspension kept for 24 hours at this temperature and the soil body separated by filtration. After drying in vacuo at room temperature for 24 hours, 103.1 g (100% of theory) of crystalline sulfametrole hemihydrate are obtained.
Charakteristische Banden des IR-Spektrums, Preßling (0,7 mg Sulfametrol-Halbhydrat auf 250 mg KBr, homogen vermischt und gepreßt):Characteristic bands of the IR spectrum, compact (0.7 mg sulfametrole hemihydrate to 250 mg KBr, homogeneously mixed and pressed):
3555, 3470,3250,3070cm~1/OH-Valenzschwingungen)3555, 3470,3250,3070cm ~ 1 / OH valence oscillations)
3420, 3370,3340 (Schulter) cm"1 (assymetrische NH-, symmetrische NH- und Sulfonamid NH-Valenzschwingungen) 1643 cm"1 H2O3420, 3370, 3340 (shoulder) cm " 1 (asymmetric NH, symmetric NH and sulfonamide NH stretching modes) 1643 cm -1 H 2 O
Thermomikroskopie: ab 800C UmwandlungserscheinungenThermomicroscopy: from 80 0 C transformation phenomena
880C inhomogenes Schmelzen der nicht umgewandelten Kristalle , 147-149T Schmelzpunkt des umgewandelten, dehydratisieren Produkts88 0 C inhomogeneous melting the unconverted crystals, melting point 147-149T of said converted dehydrate product
Wassergehalt (nach Karl-Fischer): 3,2g (0,177 Mol), entspricht 0,507 Mol Wasser pro Mol Sulfametrol Habitus: Kristalle mit würfeliger bis rhomboedrischer Form, Durchmesser: ca. 20 bis 80 pmWater content (according to Karl Fischer): 3.2 g (0.177 mol), equivalent to 0.507 mol of water per mole of sulfametrol Habitus: crystals with a cubic to rhombohedral form, diameter: about 20 to 80 pm
Röntgendiffraktometeraufnahme von Sulfametrol-HalbhydratX-ray diffractometer image of sulfametrole hemihydrate
Herstellung von pulverförmigem,fein kristallinem Sulfametrol-Halbhydrat:Preparation of powdery, finely crystalline sulfametrole hemihydrate:
100 g (0,35 Mol) kristallines, wasserfreies Sulfametrol werden in 300 ml Wasser suspendiert, die Suspension wird 48 Stunden mit einem Magnetrührer intensiv gerührt und dann'der Bodenkörper der Suspension ohne weitere Behandlung abgetennt.100 g (0.35 mol) of crystalline, anhydrous sulfametrole are suspended in 300 ml of water, the suspension is stirred vigorously for 48 hours with a magnetic stirrer and then the soil body of the suspension is removed without further treatment.
Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 103,15g fein kristallines Sulfametrol-Halbhydrat, welches ohne Vermählen direkt zu festen und flüssigen Arzneiformen weiterverarbeitet werden kann.After drying in vacuo, 103.15 g of finely crystalline sulfametrole hemihydrate are obtained, which can be further processed directly to solid and liquid dosage forms without grinding.
Sulfametrol-Halbhydrat und Maisstärke werden durch ein Sieb mit Maschenweite 1,00 mm gesiebt, gemischt und mit einer 7%igen wässerigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon K90 granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei ca. 500C getrocknet und durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 30 mm gesiebt. Das gesiebte Granulat wird mit Magnesiumstearat homogen . vermischt und zu biplanaren Tabletten mit einem Tablettengewicht von 495 mg und einem Durchmesser von 11 mm verpreßt.Sulfametrole hemihydrate and corn starch are sieved through a 1.00 mm mesh sieve, mixed and granulated with a 7% aqueous solution of polyvinylpyrrolidone K90. The granules are dried overnight at about 50 0 C and sieved through a sieve with a mesh size of 30 mm. The sieved granules become homogeneous with magnesium stearate. mixed and pressed into biliary tablets with a tablet weight of 495 mg and a diameter of 11 mm.
Suspension für die orale ApplikationSuspension for oral administration
Rezeptur: 1 Liter der SuspensionFormulation: 1 liter of the suspension
Sulfametrol-Halbhydrat 41,26 gSulfametrole hemihydrate 41.26 g
Sorbitflüssig 70% 357,14gSorbitol liquid 70% 357.14g
Natrium Carboxymethylcellulose 6,0 g . -Sodium carboxymethyl cellulose 6.0 g. -
Avicel RC 591 (Mikrokristalline) 12,0gAvicel RC 591 (microcrystalline) 12.0g
Cellulose und Carboxymethyl-Cellulose and carboxymethyl
cellulose-Natrium Gemisch)cellulose-sodium mixture)
Polyvinylpyrrolidon K25 10,0 gPolyvinylpyrrolidone K25 10.0 g
(mitt. MoI. Gew. 25000)(Mo., Wt. 25,000)
Sorbinsäure 1,0gSorbic acid 1.0g
Entmineralisiertes Wasser q.s.Demineralised water q.s.
Natrium Carboxymethylcellulose wird mit Avicel RC 591 gemischt und in 70%igen flüssigen Sorbit eingetragen und homogen vermischt (Suspension I).Sodium carboxymethylcellulose is mixed with Avicel RC 591 and added to 70% liquid sorbitol and mixed homogeneously (suspension I).
Polyvinylpyrrolidon wird in 120m gelöst, Sulfametrol-Halbhydrat und Sorbinsäure eingetragen und homogen vermischt (Suspension II).Polyvinylpyrrolidone is dissolved in 120m, added to sulfametrole hemihydrate and sorbic acid and homogeneously mixed (suspension II).
Suspension I und Il werden vereinigt, vermischt und mit demineralisiertem Wasser auf ein Volumen von 1 Liter aufgefüllt.Suspension I and II are combined, mixed and made up to a volume of 1 liter with demineralized water.
Eine nach obiger Rezeptur hergestellte Suspension bleibt bei Lagerung des Präparats unter Temperaturbelastung (40°C)homogen und zeigt unter diesen Bedingungen weder Kristallwachstum noch Sedimentationserscheinungen. Im Vergleich dazu enthalten Suspensionen ähnlicher Rezeptur, die anstelle des Sulfametrol-Halbhydrats mit der wasserfreien Kristallmodifikation von Sulfametrol hergestellt wurden, unter den oben angegebenen Lagerungsbedingungen schwer resuspendierbare Feststoffsedimente als Kuchen am Boden der Vorratsgefäße.A suspension prepared according to the above recipe remains homogeneous during storage of the preparation under temperature load (40 ° C) and shows under these conditions neither crystal growth nor Sedimentationserscheinungen. In comparison, suspensions of similar formulation prepared in place of the sulfametrole hemihydrate with the anhydrous crystal modification of sulfametrole, under the storage conditions indicated above, contain hardly resuspendable solid sediments as cake at the bottom of the storage vessels.
Witepsol, Massa estarinum AB und Tween 60 werden bei 40—50°C aufgeschmolzen, der Wirkstoff zugegeben und homogen vermischt. Die homogene Mischung wird anschließend in Formen gegossen.Witepsol, Massa estarinum AB and Tween 60 are melted at 40-50 ° C, added the active ingredient and mixed homogeneously. The homogeneous mixture is then poured into molds.
Sulfametrol-Halbhydrat-Trimethoprim Kombinationspräparat Sirup für die orale ApplikationSulfametrol hemihydrate trimethoprim combination preparation syrup for oral administration
Suifametrol-Halbhydrat, Trimethoprim sowie Sorbinsäure werden unter Rühren in Wasser eingetragen und fein verteilt. Carboxymethylceliulose-Natrium und Avicel RC 591 werden in Glycerin suspendiert sowie die entsprechende Menge Sirup zugegeben. Dieser Lösung wird die Wirkstoffsuspension zugesetzt.Suifametrol hemihydrate, trimethoprim and sorbic acid are added with stirring to water and finely divided. Carboxymethylcellulose sodium and Avicel RC 591 are suspended in glycerol and the appropriate amount of syrup added. This solution is added to the active ingredient suspension.
Dann wird mit Wasser auf das Endvolumen aufgefüllt. Die erhaltene Suspension wird mit einem hochtourigen Rührer homogenisiert und vor dem Abfüllen im Vakuum entlüftet.Then it is filled with water to the final volume. The resulting suspension is homogenized with a high-speed stirrer and vented before filling in vacuo.
I 5 Ö-'V 0 I 5 Ö-'V 0
Formelblattformula sheet
nn n n
SO2NHSO 2 NH
„0.5 Mol"0.5 mol
OCH,OCH,
-210.86- 377^06-210.86- 377 ^ 06
Claims (4)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853535502 DE3535502A1 (en) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | NEW CRYSTAL MODIFICATION OF 3-METHOXY-4- (4'-AMINOBENZOLSULFONAMIDO) -1,2,5-THIADIAZOLS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD258987A1 true DD258987A1 (en) | 1988-08-10 |
Family
ID=6282791
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD86294949A DD258987A1 (en) | 1985-10-04 | 1986-10-02 | PROCESS FOR PREPARING THE NEW CRYSTALLINE HALBYDRATE OF 3-METHOXY-4- (4-AMINOBENZENESULFONAMIDO) -1,2,5-THIADIAZOL |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0220539B1 (en) |
| AT (1) | ATE58533T1 (en) |
| DD (1) | DD258987A1 (en) |
| DE (2) | DE3535502A1 (en) |
| ES (1) | ES2038588T3 (en) |
| FI (1) | FI863895A (en) |
| GR (1) | GR3002538T3 (en) |
| HU (1) | HU196063B (en) |
| SU (1) | SU1470188A3 (en) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1175683B (en) * | 1962-03-16 | 1964-08-13 | Lentia Gmbh | Process for the preparation of 1, 2, 5-thiadiazole derivatives |
| DE2701632C2 (en) * | 1977-01-17 | 1982-04-22 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Process for the preparation of pure 3-methoxy-4- (4-aminobenzenesulfonamido) -1,2,5-thiadiazole |
-
1985
- 1985-10-04 DE DE19853535502 patent/DE3535502A1/en not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-09-26 FI FI863895A patent/FI863895A/en not_active Application Discontinuation
- 1986-10-02 DD DD86294949A patent/DD258987A1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 ES ES198686113716T patent/ES2038588T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 HU HU864181A patent/HU196063B/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 AT AT86113716T patent/ATE58533T1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 SU SU864028257A patent/SU1470188A3/en active
- 1986-10-03 DE DE8686113716T patent/DE3675737D1/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-03 EP EP86113716A patent/EP0220539B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-11-23 GR GR90400477T patent/GR3002538T3/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI863895A0 (en) | 1986-09-26 |
| SU1470188A3 (en) | 1989-03-30 |
| HU196063B (en) | 1988-09-28 |
| FI863895A (en) | 1987-04-05 |
| HUT45036A (en) | 1988-05-30 |
| DE3535502A1 (en) | 1987-04-30 |
| ES2038588T3 (en) | 1993-08-01 |
| ATE58533T1 (en) | 1990-12-15 |
| GR3002538T3 (en) | 1993-01-25 |
| DE3675737D1 (en) | 1991-01-03 |
| EP0220539B1 (en) | 1990-11-22 |
| EP0220539A1 (en) | 1987-05-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69217762T2 (en) | Crystals of N- (Trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl) -D-phenylalanine and process for their preparation | |
| DE69720774T2 (en) | S-OMEPRAZOL IN SOLID FORM | |
| DE69429774T2 (en) | MAGNESIUM OMEPRAZOL | |
| EP0780390B1 (en) | Crystalline modification of CDCH, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| CH704794B1 (en) | Crystalline form of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione sodium salt, pharmaceutical preparations containing the same and process for their production. | |
| DE60004196T2 (en) | POLYMORPH OF 5- [4- [2- (N-METHYL-N- (2-PYRDYL) AMINO) ETHOXY] BENZYL] THIAZOLIDIN-2,4-DION, MALEACYL SALT | |
| DE60131416T2 (en) | CHIRAL FLUOCHINOLONE ARGININE SALT FORMS | |
| DE3133519C2 (en) | ||
| DE69917282T2 (en) | PROCESS FOR PREPARING ZOFENOPRIL CALCIUM SALT | |
| DE60011419T2 (en) | THIAZOLIDINDEDE DERIVATIVE AND ITS USE AS ANTIDIABETIC | |
| DE2718730A1 (en) | CEPHALOSPORIN ANTIBIOTICS | |
| DE2241667C3 (en) | Stable pharmaceutical agent in the form of an aqueous oral suspension | |
| DE68918597T2 (en) | New S-timolol derivative and process for its production. | |
| DE2654647C2 (en) | Crystalline anhydrate of sodium 7- (D-2-hydroxy-2-phenylacetamido) -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylate and process for its preparation | |
| DD258987A1 (en) | PROCESS FOR PREPARING THE NEW CRYSTALLINE HALBYDRATE OF 3-METHOXY-4- (4-AMINOBENZENESULFONAMIDO) -1,2,5-THIADIAZOL | |
| EP0577557B1 (en) | Hydrates of 4,4'-Bis-(2-sulfostyryl)-biphenyl-disodium or -dipotassium salts | |
| AT383803B (en) | Process for the preparation of a novel crystal modification of 3-methoxy-4-(4'-aminobenzenesulphonamido)- 1,2,5-thiadiazole | |
| DE4130173A1 (en) | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH A SPECIAL CRYSTAL MODIFICATION OF 1,4-DIHYDRO-2,6-DIMETHYL-4- (3-NITROPHENYL) -3,5-PYRIDINDICARBONIC ACID ISOPROPYL- (2-METHOXYETHYL) ESTER | |
| DE69825597T2 (en) | DICYCLANYL POLYMORPHES AND HYDRATES AND THEIR PREPARATION | |
| DE69929476T2 (en) | 5-Ä (6- (2-FLUORBENZYL) OXY-2-NAPHTYL) METHYLU-THIAZOLIDE IN-2,4-DION CRYSTALS | |
| DE2329452A1 (en) | ANTIBACTERIAL AGENTS AND METHODS FOR THEIR PRODUCTION | |
| DE60124119T2 (en) | A THIAZOLIDE INDION DERIVATIVE AND ITS USE AS ANTIDIBLE | |
| DE2407016C3 (en) | 2-alkoxybenzoylaminocarboxylic acids, processes for their preparation and antipyretic agents containing these compounds | |
| DE2621222B2 (en) | Process for the production of easily absorbable amorphous sterylglucoside monopalmitates | |
| DE69612626T2 (en) | HYDRATE CRYSTAL AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |