DD253249B1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF STEROID-16 ALPHA, 17 BETA DIOLES - Google Patents
PROCESS FOR THE PREPARATION OF STEROID-16 ALPHA, 17 BETA DIOLESInfo
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- DD253249B1 DD253249B1 DD29520386A DD29520386A DD253249B1 DD 253249 B1 DD253249 B1 DD 253249B1 DD 29520386 A DD29520386 A DD 29520386A DD 29520386 A DD29520386 A DD 29520386A DD 253249 B1 DD253249 B1 DD 253249B1
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Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroid-16a,17 ß-diolen, insbesondere von Estriol, aus 16a,17a-epoxy-17ß-acetaten. Estriol ist ein hochwirksames estrogenes Arzneimittel, das als Wirkstoff in Ampullen- bzw. Tablettenpräparaten zur Behebung klimakterischer Ausfallerscheinungen verwendet wird.The invention relates to a process for the preparation of steroid 16a, 17β-diols, in particular of estriol, from 16a, 17a-epoxy-17ß-acetates. Estriol is a highly effective estrogenic drug that is used as an active ingredient in ampoules or tablet preparations to eliminate climacteric deficiency symptoms.
Charakteristik des bekannten Standes der TechnikCharacteristic of the known state of the art
Estriol und analoge Verbindungen werden nach der bekannten Literatur prinzipiell auf zwei Synthesewegen hergestellt:Estriol and analogous compounds are prepared according to the known literature in principle on two synthetic routes:
- Reduktive Ringöffnung von 16a,17a-Epoxy-17 ß-acetaten durch Umsetzung mit LiAIH4 inTHFoder Benzen/Ether (N.S.Leeds, D.K.Fukushima,T.F.GallagherJ.Amer. Chem. Soc. 76,2943 [1954], +) L.R.Axelrod J.Chem. Soc. ([1961],4769 u.a.)+) P.N.Rao- Reductive ring opening of 16a, 17a-epoxy-17β-acetates by reaction with LiAlH 4 in THF or benzene / ether (NS Leds, DK Fuukushima, TFGallagher J. Amer. Chem. Soc., 76, 2943 [1954], +) LRAxelrod J. Chem. Soc. ([1961], 4769 and others) +) PNRao
- Umsetzung von 16a-Hydroxy-17-ketoverbindungen (Ketol) mit Natrium in Isopropanol oder komplexen Metallhydriden wie NaBH4 oder KBH4 in Methanol- Reaction of 16a-hydroxy-17-keto compounds (ketol) with sodium in isopropanol or complex metal hydrides such as NaBH 4 or KBH 4 in methanol
(A. Butenandt DE-PS 875656, J.C.Sheehan, W. F.Erman u. a. J. Amer. Chem. Soc.79,147 [1957], K.Tsuneda u.a. Chem. Pharm.(A. Butenandt DE-PS 875656, J.C.Sheehan, W.F.Erman et al J. Amer.Chem.Soc.79.147 [1957], K.Tsuneda et al., Chem.
Bull 11,510 [1963], T. Nambora, K.lmai Chem. Pharm. Bull 15,1232 [1967], GB-PS 1089815 [1965] u.a.).Bull 11,510 [1963], T. Nambora, K.lmai Chem. Pharm. Bull 15, 1232 [1967], British Patent 1089815 [1965] et al.).
Beide Reaktionen verlaufen mit relativ hoher Stereoselektivität zu den 16a,17ß-Diolen. Dabei entstehen gleichzeitig 8 bis 12% 16a,17Q-Diole, die in der Regel durch Acetonidbildung leicht abgetrennt werden können (DD-Patent 73520). Die Synthese des eingesetzten Epoxids erfolgt durch Epoxydation von 16-En-17-acetaten, z. B. 3,17-Diacetoxy-1,3,5( 10)-16-estratetraen, die Bildung des Ketols vorzugsweise durch saure Spaltung von 16a,17a-Epoxy-17ß-acetaten (z.B. verd. Schwefelsäure, verd. Perchlorsäure). Außerdem wird die Ketolbildung durch Bromierung von 16-En-17-acetaten und nachfolgende saure oder alkalische Hydrolyse beschrieben (J. Fishman, W. R. Biggerstaff J. Org. Chem. 23,1190 [1958] M. Numazawa u. a. Steroids 38,345 [1982] u.a.).Both reactions proceed with relatively high stereoselectivity to the 16a, 17ß-diols. At the same time, 8 to 12% of 16a, 17Q-diols are formed, which as a rule can be easily separated by acetonide formation (DD patent 73520). The synthesis of the epoxide used is carried out by epoxidation of 16-ene-17-acetates, z. For example, 3,17-diacetoxy-1,3,5 (10) -16-estratetraene, the formation of the ketol preferably by acid cleavage of 16a, 17a-epoxy-17β-acetates (e.g., dilute sulfuric acid, dil. Perchloric acid). In addition, ketol formation is described by bromination of 16-ene-17-acetates and subsequent acidic or alkaline hydrolysis (J. Fishman, WR Biggerstaff J. Org. Chem. 23,1190 [1958] M. Numazawa et al., Steroids 38,345 [1982] et al ).
Somit stellt die reduktive Epoxidringöffnung durch Behandeln mit Lithiumaluminiumhydrid den kürzesten Verfahrensweg zur Bildung von 16a,17 ß-Diolen dar. Da der Umgang mit Li AIH4 aus sicherheitstechnischen Gründen nicht unbedenklich ist (Arbeiten unter völligem Ausschluß von Wasser, durch das Li AIH4 sofort, gegebenenfalls explosionsartig zerfällt), ist der Einsatz dieses Reagenzes in der Regel auf den Labormaßstab beschränkt. Verwendet man an seiner Stelle andere komplexe Metallhydride wie Natriumborhydrid zur reduktiven Epoxidringöffnung, wird als Hauptprodukt auch bei hohem Überschuß des Reduktionsmittels neben wenig 16a,17ß-Diolen nahezu quantitativ das entsprechende Ketol erhalten. So werden nach mehrstündiger Reaktion von 3,17ß-Diacetoxy-16a,17a-epoxy-1,3,5(10)-estratrien mit NaBH4in Methanol bei Raumtemperatur über90%3,16a-Dihydroxy-1,3,5(10)-estratrien-17-on erhalten.Thus, the reductive epoxide ring opening by treatment with lithium aluminum hydride is the shortest route to the formation of 16a, 17 ß-diols. Since the handling of Li AIH 4 for safety reasons is not safe (work with complete exclusion of water, by the Li AIH 4 immediately , possibly explosively decomposes), the use of this reagent is usually limited to the laboratory scale. If, in place of other complex metal hydrides such as sodium borohydride for reductive Epoxidringöffnung, is obtained as the main product even with a high excess of the reducing agent next to little 16a, 17ß-diols almost quantitatively the corresponding ketol. Thus, after several hours of reaction of 3,17β-diacetoxy-16a, 17a-epoxy-1,3,5 (10) -stratriene with NaBH 4 in methanol at room temperature over 90% 3,16a-dihydroxy-1,3,5 (10 ) -estratrien-17-one.
Andererseits erfordert die Bildung von 16a,17ß-Diolen aus den entsprechenden Ketolen bezogen auf den Einsatz von 16-En-17-acetaten einen zusätzlichen Verfahrensschritt. Die saure bzw. alkalische Hydrolyse von 16a-,Brom-17-ketoverbindungenOn the other hand, the formation of 16a, 17ß-diols from the corresponding ketols based on the use of 16-ene-17-acetates requires an additional process step. The acidic or alkaline hydrolysis of 16a, bromo-17-keto compounds
verläuft nicht einheitlich. Neben dem gewünschten 17-Ketol wird auch das isomere 16-Ketol erhalten, so daß bei der nachfolgenden Reduktion mit Na BH4 alle vier isomeren 16,17-Diole entstehen.is not consistent. In addition to the desired 17-ketol, the isomeric 16-ketol is also obtained, so that all four isomeric 16,17-diols are formed in the subsequent reduction with Na BH 4 .
(M.Numazawa u.a. Steroids39,34511982], J.C.Sheehan u.a. J.Arner. Chem. Soc.79,147 [1957]).(M.Numazawa et al., Steroids 39,34511982], J.C.Sheehan, et al, J.Arner., Chem. Soc.79,147 [1957]).
Die saure Epoxidringspaltung liefert nahezu einheitlich das gewünschte 17-Ketol. Durch Behandeln des Epoxids mit methanolischer Natron- oder Kalilauge wird bei niedrigen Temperaturen quantitativ das 17-Ketol gebildet. Bei höheren Temperaturen erfolgt jedoch leicht eine Isomerisierung zum 16-Keto-17ß-ol (Isoketol). Die Reduktion der 16a-Hydroxy-17-ketoverbindung mit Natriumborhydrid erfolgt in Methanol nicht vollständig. 1 bis 2% Ketol verbleiben im Reaktionsprodukt.The acidic epoxide ring cleavage yields almost uniformly the desired 17-ketol. By treating the epoxide with methanolic sodium or potassium hydroxide solution, the 17-ketol is quantitatively formed at low temperatures. At higher temperatures, however, an isomerization to 16-keto-17ß-ol (isoketol) is easy. The reduction of the 16a-hydroxy-17-keto compound with sodium borohydride is not complete in methanol. 1 to 2% of ketol remain in the reaction product.
Während das als Nebenprodukt gebildete 16a,17a-Diol durch Acetonbildung leicht abgetrennt werden kann, erfordert die Entfernung des verbliebenen Ketols umfangreiche Reinigungsoperationen (nahezu gleiche Löslichkeit z. B. von Ketol und Estriol).While the by-produced 16a, 17a-diol can be readily separated by acetone formation, removal of the residual ketol requires extensive purification operations (nearly equal solubility, eg, of ketol and estriol).
Die Epoxidschaltung erfordert auf Grund der geringen Löslichkeit des Ketols einen hohen Materialeinsatz. So werden für 1 kg Ketol in der Estriolsynthese 20 bis 701 Methanol benötigt.The epoxide circuit requires due to the low solubility of the ketol a high material usage. Thus, for 1 kg of ketol in the estriol synthesis 20 to 701 methanol is needed.
Ziel der Erfindung ist ein neues Verfahren, nach dem in technologisch einfacher und ökonomisch günstiger Weise Steroid 16 α,17 ß-diole hergestellt werden können.The aim of the invention is a novel process by which steroid 16α, 17β-diols can be prepared in a technologically simple and economically favorable manner.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Steroid-16a,17ß diolen, vorzugsweise Estriol, bereitzustellen, das auf technologisch einfache Weise gestattet, diese Produkte im technischen Maßstab herzustellen.The invention has for its object to provide a process for the preparation of steroid 16a, 17ß diols, preferably estriol, which allows technologically simple way to produce these products on an industrial scale.
Das Verfahren zur Herstellung von Steroid-16a,17ß-diolen der allgemeinen Formel Il in der R'=-CH3,-C2H5 undThe process for the preparation of steroid 16a, 17ß-diols of the general formula II in which R '= - CH 3 , -C 2 H 5 and
R2 = -OH, -OCH3 bedeutenR 2 = -OH, -OCH 3 mean
durch reduktive Ringöffnung von Steroid-16a,17a-epoxy-17ß-acetaten der allgemeinen Formel I in der η — -CH3, —C2H5by reductive ring opening of steroid 16a, 17a-epoxy-17ß-acetates of the general formula I in the η - -CH 3 , -C2H5
R2 = -OH, OAc; -O Benzoat; -0 Propionat; -OCH3 R 2 = -OH, OAc; -O benzoate; -0-propionate; -OCH 3
bedeuten und Isolierung des Endproduktes durch Kristallisation oder Fällung ist dadurch charakterisiert, daß die Lösung eines Moles des Steroides der Formel I in Alkoholen wie Methanol, Ethanol oder Gemischen von Alkoholen, die 5 bis maximal 30% Chloroform, Benzol, Dimethylformamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran enthalten können, mit 0,3 bis 1,5 Mol in wäßriger Alkalilauge gelöstem Alkalimetallborhydrid, wobei 0,3 bis 0,8 Mol anorganische Base in einer Konzentration von 1 bis 2 Mol/Liter Wasser verwendet werden, bei Temperaturen von - 10°C bis 50°C versetzt wird, vorhandene Estergruppen verseift werden, ein pH-Wert von 5 bis 6 eingestellt und das anfallende Alkalisalz abgetrennt wird.mean and isolation of the final product by crystallization or precipitation is characterized in that the solution of a mole of the steroid of formula I in alcohols such as methanol, ethanol or mixtures of alcohols containing 5 to a maximum of 30% chloroform, benzene, dimethylformamide, dioxane or tetrahydrofuran can be used with 0.3 to 1.5 moles of alkali metal borohydride dissolved in aqueous alkali, wherein 0.3 to 0.8 moles of inorganic base are used in a concentration of 1 to 2 mol / liter of water, at temperatures from - 10 ° C to 50 ° C is added saponify existing ester groups, a pH of 5 to 6 is set and the resulting alkali metal salt is separated.
Überraschend kann bei dieser Verfahrensweise die Ketolbildung vollständig vermieden werden. Die Reaktionsdauer beträgt etwa 1 Stunde. Liegt der Anteil der Lösungsmittelkomponenten In Alkohol, beispielsweise Methanol nicht in den Grenzen 5% bis max. 30%, so verläuft die alkalisch katalysierte reduktive Epoxidringöffnung nicht, nicht vollständig oder in einer nicht gewünschten Reaktionsrichtung. Durch diese Lösungsmittelzusätze kann jedoch die Löslichkeit des Epoxids der allgemeinen Formel I bzw. des gebildeten 16a,17 ß-Diols der allgemeinen Formel Il erhöht werden. Gegebenenfalls kann auch so verfahren werden, daß die Umsetzung des Epoxids in Suspension begonnen wird. Mit zunehmendem Umsatz entsteht eine einheitliche Lösung. Nach Reaktionsende wird durch Zugabe von Säuren wie z. B. Schwefelsäure, Essigsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Salzsäure überschüssiges Natriumborhydrid zersetzt und gleichzeitig ein pH-Wert von 5 bis 6 eingestellt. Bei Verwendung von konz. Schwefelsäure fällt dabei Natriumsulfat aus, das abfiltriert wird. Durch Einengung der filtrierten Lösung und Abkühlen kann das Epimerengemisch (16a,17ß-Diol/16a,17a-Diol 90:10) kristallin abgetrennt werden.Surprisingly, the keto formation can be completely avoided in this procedure. The reaction time is about 1 hour. If the proportion of solvent components in alcohol, for example methanol is not within the limits of 5% to max. 30%, the alkaline-catalyzed reductive epoxide ring opening is not complete, incomplete or in an undesired reaction direction. By means of these solvent additives, however, the solubility of the epoxide of general formula I or of the formed 16a, 17β-diol of general formula II can be increased. If appropriate, it is also possible to proceed in such a way that the reaction of the epoxide in suspension is started. With increasing sales, a uniform solution is created. After completion of the reaction by addition of acids such. As sulfuric acid, acetic acid, phosphoric acid, perchloric acid, hydrochloric acid decomposes excess sodium borohydride and simultaneously adjusted to a pH of 5 to 6. When using conc. Sulfuric acid precipitates while sodium sulfate, which is filtered off. By concentration of the filtered solution and cooling, the epimer mixture (16a, 17ß-diol / 16a, 17a-diol 90:10) can be separated in crystalline form.
Die Epimerentrennung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Acetonbildung und erneute Kristallisation. Durch Umkristallisation kann das Produkt der allgemeinen Formel Il in reiner Form in hohen Ausbeuten erhalten werden.The Epimerentrennung carried out in a conventional manner by acetone formation and recrystallization. By recrystallization, the product of general formula II can be obtained in pure form in high yields.
Die im eingesetzten Epoxid in 3- und 17-Stellung vorliegenden Esterfunktionen werden unter erfindungsgemäß beschriebenen Bedingungen vollständig verseift. So entsteht aus 3,17ß-Dihydroxy-16a,17a-epoxY-1,3,5(10)-estratrien-3-benzoat-17a-acetat quantitativ Estriol.The ester functions present in the epoxide used in the 3- and 17-position are completely saponified under conditions described in the invention. Thus, from 3,17ß-dihydroxy-16a, 17a-epoxY-1,3,5 (10) -estratriene-3-benzoate-17a-acetate quantitatively estriol.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindunsgemäße Verfahren näher erläutern, ohne es in irgendeiner Weise einzuschränken.The following examples are intended to illustrate the process according to the invention without restricting it in any way.
3,16a,17ß-Trihydroxy-1,3,5(10)-estratrien (Estriol)3,16a, 17β-trihydroxy-1,3,5 (10) -estratriene (estriol)
3,87g 3,17ß-Diacetoxy-16a,17a-epoxy-1,3,5(10)-estratrien werden in 280ml Methanol unter Erwärmen gelöst und nach Abkühlung auf Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0,15g NaBH4 in 2,5 ml 1,0 Mol/l NaOH versetzt.3.87 g of 3,17β-diacetoxy-16a, 17a-epoxy-1,3,5 (10) -estratriene are dissolved in 280 ml of methanol with heating and, after cooling to room temperature with stirring, dropwise with a solution of 0.15 g NaBH 4 in 2.5 ml of 1.0 mol / l NaOH added.
Die Reaktionstemperatur beträgt 20 bis 300C.The reaction temperature is 20 to 30 0 C.
Nach beendeter Zugabe wird eine Stunde gerührt. Danach versetzt man die Reaktionslösung mit 0,2 ml konz. Schwefelsäure und filtriert das ausgefallene Natriumsulfat ab.After completion of the addition, stirred for one hour. Thereafter, the reaction solution is mixed with 0.2 ml of conc. Sulfuric acid and filtered from the precipitated sodium sulfate.
Die filtrierte Lösung wird unter Normaldruck auf 30ml eingeengt. Dabei fällt das Estriol aus. Die Kristallsuspension wird einige Stunden auf 00C gekühlt, danach abfiltriert, mit wenig eiskaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Durch Einengen der Mutterlauge werden weitere Fraktionen erhalten.The filtered solution is concentrated under normal pressure to 30 ml. The estriol precipitates. The crystal suspension is cooled to 0 ° C. for a few hours, then filtered off, washed with a little ice-cold methanol and dried. Concentration of the mother liquor gives further fractions.
I.Fraktion 2,7g Estriol (Reinheit 90 bis 92%) ^89,7%d.Th.I.Fraction 2.7 g Estriol (purity 90 to 92%) ^ 89.7% of theory.
2.Fraktion 0,25g Estriol (Reinheit 90%) = 8,3% d. Th.2nd fraction 0.25 g estriol (purity 90%) = 8.3% d. Th.
3,Τ6α,17ß-Trihydroxy-1,3,5(10)-stratrien (Estriol)3, Τ6α, 17β-trihydroxy-1,3,5 (10) -stratriene (estriol)
4,52g S-Benzoyloxy-^ß-acetoxy-na-epoxy-I.S.SdOl-estratrien werden in 5,0ml Chloroform gelöst und danach mit 60ml Methanol versetzt. Die dabei entstehende Suspension wird bei 20 bis 3O0C unter Rühren tropfenweise mit 0,15g NaBH4 gelöst in 2,50 ml 2,0 Mol/l NaOH versetzt. Wenn 50% des Reduktionsmittels zugesetzt sind, hat sich die Suspension vollständig gelöst.4.52 g of S-benzoyloxy-ß-acetoxy-n-epoxy-ISSdOl-estratriene are dissolved in 5.0 ml of chloroform and then mixed with 60 ml of methanol. The resulting suspension is added dropwise at 20 to 3O 0 C while stirring with 0.15g NaBH 4 dissolved in 2.50 ml 2.0 mol / l NaOH. When 50% of the reducing agent is added, the suspension has completely dissolved.
Danach arbeitet man weiter, wie im Beispiel 1 beschrieben.Thereafter, work continues as described in Example 1.
1. Fraktion 2,8g Estriol (Reinheit etwa 92%) Ä93,0% d. Th.1st fraction 2.8 g estriol (purity about 92%) Ä93.0% d. Th.
2.Fraktion 0.2g Estriol (Reinheit etwa 90%) A6,0% d. Th.2nd fraction 0.2 g estriol (purity about 90%) A6.0% d. Th.
3-Methoxy-16 d,17 ß-dihydroxy-1 -3-5(10)-estratrien3-methoxy-16d, 17β-dihydroxy-1 -3-5 (10) -estratriene
(Estriol-3-methylether)(Estriol-3-methyl ether)
3,6g Methoxy-17ß-acetoxy-16a,17a-epoxy-1,3,5(10)-estratrien werden in 5,0ml DMF gelöst, mit 80ml Methanol versetzt und bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise mit 0,2g NaBH4 gelöst in 4,5ml 1,0 Mol/l KOH versetzt. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 1 Stunde bei 20 bis 30°C. Danach werden 0,5ml konz. Schwefelsäure zugegeben und nach kurzer Wartezeit das ausgefallene Natriumsulfat abfiltriert. Das Filtrat wird mittels Vakuum bis fast zurTrockne eingeengt. UnterRühren werden 30ml Chloroform zugesetzt und eine Stunde auf +50C gekühlt. Der ausgefallene Estriol-3-methylether wird abgesaugt, mit wenig eiskaltem Chloroform gewaschen und getrocknet.3.6 g of methoxy-17ß-acetoxy-16a, 17a-epoxy-1,3,5 (10) -estratriene are dissolved in 5.0 ml of DMF, mixed with 80 ml of methanol and dissolved dropwise with stirring at room temperature with 0.2 g of NaBH 4 in 4.5ml 1.0 mol / l KOH. After completion of the addition, the mixture is stirred for 1 hour at 20 to 30 ° C. Then 0.5ml conc. Sulfuric acid added and filtered off after a short waiting time, the precipitated sodium sulfate. The filtrate is concentrated by evaporation to near dryness. While stirring, added 30ml of chloroform and cooled for one hour at +5 0C. The precipitated estriol-3-methyl ether is filtered off with suction, washed with a little ice-cold chloroform and dried.
1. Fraktion 2,4g Estriol-3-methylether (Reinheit > 90%) & 88,0% d. Th.1st fraction 2.4 g estriol-3-methyl ether (purity> 90%) & 88.0% d. Th.
2.Fraktion 0,2g Estriol-3-methylether (Reinheit etwa 88%)2nd fraction 0.2 g of estriol-3-methyl ether (purity about 88%)
18-Methyl-3,16a,17 ß-Trihydroxy-1,3,5(10)-estratrien18-methyl-3,16a, 17β-trihydroxy-1,3,5 (10) -estratriene
4,0g le-Methyl-a.iTß-acetoxy-ieaUa-epoxy-i.a.ödOl-estratrien werden in 150ml Methanol gelöst und unter Rühren bei 15 bis 300C tropfenweise mit 0,4g NaBH4 gelöst in 5,8 ml 1,0 Mol/l NaOH versetzt. Nach beendeter 2ugabe wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach mit 0,5 ml konz. Essigsäure auf pH 5 eingestellt.4.0 g of 1-methyl-a.iTß-acetoxy-ieaUa-epoxy-iaödOl-estratriene are dissolved in 150 ml of methanol and dissolved with stirring at 15 to 30 0 C dropwise with 0.4 g of NaBH 4 dissolved in 5.8 ml of 1.0 Added mol / l NaOH. After completion of the addition 2 is stirred for one hour at room temperature and then with 0.5 ml of conc. Acetic acid adjusted to pH 5.
Die Lösung wird unter Normaldruck auf 30 ml eingeengt. Dabei kristallisiert das 18-Methyl-estriol bereits teilweise aus. Der Destillationsrückstand wird tropfenweise mit 10ml Wasser versetzt und 1 Stunde bei 10 bis 15°C gerührt. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.The solution is concentrated under normal pressure to 30 ml. In this case, the 18-methyl-estriol already partially crystallized out. The distillation residue is added dropwise with 10 ml of water and stirred at 10 to 15 ° C for 1 hour. The crystals are filtered off with suction, washed with water and dried.
2,9g 18-Methyl-estriol (Reinheit 90%) A92,0% d. Th.2.9 g of 18-methyl-estriol (purity 90%) A92.0% d. Th.
3,16a,17 ß-Trihydroxy-1,3,5(10)-estratrien (Estriol)3,16a, 17β-trihydroxy-1,3,5 (10) -estratriene (estriol)
3,87g 3,17 ß-Diacetoxy-16a,17a-epoxy-1,3,5(iO)-estratrien werden in einem Gemisch von 55ml Benzen und 200ml Methanol unter Erwärmen gelöst und nach Abkühlung auf 15°C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0,15 g NaBH4 in 5,0 ml 1,0 Mol/l NaOH versetzt. Man läßt bei 15°C noch 90 Minuten rühren. Danach versetzt man die Reaktionslösung mit 0,5ml konz.3.87 g of 3.17 g of β-diacetoxy-16a, 17a-epoxy-1,3,5 (10) -estratriene are dissolved in a mixture of 55 ml of benzene and 200 ml of methanol with heating and, after cooling to 15 ° C., are added dropwise with stirring a solution of 0.15 g of NaBH 4 in 5.0 ml of 1.0 mol / l NaOH. It is allowed to stir at 15 ° C for 90 minutes. Thereafter, the reaction solution is mixed with 0.5 ml of conc.
Schwefelsäure und filtriert das ausgefallene Natriumsulfat ab. Danach arbeitet man weiter wie im Beispiel 1 angegeben.Sulfuric acid and filtered from the precipitated sodium sulfate. Then you continue working as indicated in Example 1.
I.Fraktion 2,75g Estriol (Reinheit92%) £91,3%d.Th.I.Fraction 2.75g estriol (purity 92%) £ 91.3% d.Th.
2.Fraktjon 0,2g Estriol (Reinheit etwa 88%) £6,6% d. Th.2.Fraktjon 0.2g estriol (purity about 88%) £ 6.6% d. Th.
3,16a,17a-Trihydroxy-1,3,5(10)-estratrien (Estriol)3,16a, 17a-trihydroxy-1,3,5 (10) -estratriene (estriol)
3,9g 3,17ß-Diacetoxy-16a,17a-epoxy-1,3,5(10)-estratrien werden in einem Gemisch von 30ml Tetrahydrofuran und 220ml Methanol gelöst und bei 30'C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0,2g NaBH4 in 2,4ml 2,0 Mol/l NaOH versetzt.3.9 g of 3,17β-diacetoxy-16a, 17a-epoxy-1,3,5 (10) -estratriene are dissolved in a mixture of 30 ml of tetrahydrofuran and 220 ml of methanol and added dropwise with stirring at 30 ° C. with a solution of 0, 2 g NaBH 4 in 2.4 ml 2.0 mol / l NaOH.
Man rührt noch eine Stunde bei 300C. Danach versetzt man die Reaktionslösung mit 0,5 ml konz. Schwefelsäure und filtriert das ausgefallene Natriumsulfat ab. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 angegeben.The mixture is stirred for another hour at 30 0 C then the reaction solution with 0.5 ml of conc. Sulfuric acid and filtered from the precipitated sodium sulfate. The further work-up is carried out as indicated in Example 1.
1. Fraktion 2,8g Estriol (Reinheit 90 bis 92%) £93,0% d. Th.1st fraction 2.8 g estriol (purity 90 to 92%) 93.0% d. Th.
2.Fraktion 0,1 g Estriol (Reinheit etwa 88%) £3,0% d. Th.2nd fraction 0.1 g estriol (purity about 88%) £ 3.0% d. Th.
19.1185— 33804^.19.1185- 33804 ^.
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1986
- 1986-10-13 DD DD29520386A patent/DD253249B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| DD253249A1 (en) | 1988-01-13 |
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