DD248115A1 - METHOD OF PREPARING N- (4- (SS-5-CHLORO-2-METHOXY-BENZAMIDO-ETHHYL) -PHENYLSULFONYL) -N'-CYCLOHEXYL HARNON IN FINE DISTRIBUTION - Google Patents
METHOD OF PREPARING N- (4- (SS-5-CHLORO-2-METHOXY-BENZAMIDO-ETHHYL) -PHENYLSULFONYL) -N'-CYCLOHEXYL HARNON IN FINE DISTRIBUTION Download PDFInfo
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Abstract
N-(4-(b-5-Chlor-2-methoxy-benzamido-ethyl)-phenylsulfonyl)-N-cyclohexylharnstoff (I) mit grosser Teilchenoberflaeche kann vorteilhaft dadurch hergestellt werden, dass man I mit einem Amin in einem mit Wasser mischbaren organischen Loesungsmittel in sein Ammoniumsalz ueberfuehrt und die erhaltene Loesung des Ammoniumsalzes von I in angesaeuertes Wasser einlaufen laesst.N- (4- (b-5-chloro-2-methoxy-benzamido-ethyl) -phenylsulfonyl) -N-cyclohexylurea (I) having a large particle surface area can be advantageously prepared by mixing I with an amine in a water-miscible organic solvent in its ammonium salt überfuehrt and the resulting solution of the ammonium salt of I run into acidified water.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-[4-(/3-| ö-Chlor^-methoxy-benzamido }~ethyl)-phenylsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff (I) in feiner Verteilung, der bei oraler Applikation besonders stark blutzuckersenkend wirkt.The invention relates to a process for the preparation of N- [4 - (/ 3- | ö-chloro-methoxy-benzamido} ethyl) -phenylsulfonyl] -N'-cyclohexylurea (I) in a fine distribution, which in oral administration particularly strongly reduces blood sugar.
Aus der DE-OS 2348334 ist bekannt, daß I in feiner Verteilung mit einer Teilchenoberfläche §3m2/g (δ Teilchengröße g2^m) eine hochwirksame, schnell resorbierbare Form darstellt, mit der rasch eine 100%ige Bioverfügbarkeit erreicht wird, die es gestattet, die Dosierung von 5 mg auf 3,5 mg pro Tablette zu reduzieren.From DE-OS 2348334 it is known that I in fine distribution with a particle surface §3m 2 / g (δ particle size g2 ^ m) is a highly effective, rapidly absorbable form, with the rapid 100% bioavailability is achieved, it allowed to reduce the dosage from 5 mg to 3.5 mg per tablet.
Nach dieser DE-OS wird eine derartige Feinverteilung des Wirkstoffes I vor allem durch Fällungsreaktionen erreicht, bei denen entweder I in einem geeigneten Lösungsmittel, vorwiegend Dimethylformamid, gelöst und unter starkem Rühren in Wasser eingetropft wird, speziell unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Rührers, oder eine Lösung eines Alkalisalzes von I in einem Methanol-Wasser-Gemisch unter Rühren in angesäuertes Wasser eingegossen wird.According to this DE-OS, such a fine distribution of the active ingredient I is achieved above all by precipitation reactions in which either I is dissolved in a suitable solvent, predominantly dimethylformamide, and added dropwise with vigorous stirring in water, especially using an Ultra-Turrax stirrer, or a solution of an alkali salt of I in a methanol-water mixture is poured with stirring into acidified water.
Die Verwendung eines Lösungsmittels wie Dimethylformamid hat jedoch den Nachteil, daß davon Spuren auf die feinverteilte Substanz aufziehen, was unerwünscht ist. Außerdem muß zum Lösen von I in Dimethylformamid auf 5O0C erwärmt werden, wobei die Gefahr einer Hydrolyse besteht, wenn geringste Wassermengen vorhanden sind.However, the use of a solvent such as dimethylformamide has the disadvantage that it causes traces of the finely divided substance, which is undesirable. In addition, to dissolve I in dimethylformamide to 5O 0 C to be heated, with the risk of hydrolysis is when minimum amounts of water are present.
Bei Verwendung der Alkalisalze von I ist allein zu ihrer Lösung eine 15fache Methanol-Wasser-Menge erforderlich. Auch tritt beim Lösen von I als Alkalisalz in Methanol/Wasser bei 350C Hydrolyse ein, wodurch der Gehalt an 4-[/3-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-ethyl]-benzensulfonamid im feinverteilten I ansteigt.When using the alkali metal salts of I, a 15-fold amount of methanol-water alone is required for their solution. Also occurs in the dissolution of I as alkali metal salt in methanol / water at 35 0 C hydrolysis, whereby the content of 4 - [/ 3- (5-chloro-2-methoxybenzamido) ethyl] -benzenesulfonamide in the finely divided I increases.
- 2 - Z48 I 1Ö- 2 - Z48 I 1Ö
Die Erfindung hat das Ziel, die Nachteile des bekannten Herstellungsverfahrens zu beseitigen und I technisch einfach in feiner Verteilung und hoher Ausbeute herzustellen.The invention has the aim of eliminating the disadvantages of the known production process and produce I technically simple in fine distribution and high yield.
Die Erfindung hat die Aufgabe, ein technisch einfaches und ökonomisch vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von I mit großer Teilchenoberfläche zu entwickein.The object of the invention is to develop a technically simple and economically advantageous method for the production of I with a large particle surface area.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man N-[4-(/3-{5-Chlor-2-methoxy-benzamido}-ethyl)-phenylsulfonyl]-N'-cyclohexylhamstoff (I) mit einem Amin in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in sein Ammoniumsalz überführt und die erhaltene Lösung des Ammoniumsalzes von I in angesäuertes Wasser einlaufen läßt.According to the present invention, this is achieved by reacting N- [4- (/ 3- {5-chloro-2-methoxy-benzamido} -ethyl) -phenylsulfonyl] -N'-cyclohexylurea (I) with an amine in one transferred with water-miscible organic solvent in its ammonium salt and run in the resulting solution of the ammonium salt of I in acidified water.
Obwohl prinzipiell auch andere mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel wie Dimethylformamid für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignet sind, besteht eine besondere Ausführungsform der Erfindung darin, daß als mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel Alkohole mit 1 bis3C-Atomen eingesetzt werden.Although in principle other water-miscible organic solvents such as dimethylformamide are suitable for carrying out the process according to the invention, a particular embodiment of the invention consists in employing alcohols having 1 to 3 carbon atoms as water-miscible organic solvents.
Die mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel werden dabei vorteilhaft im Mengenverhältnis 1:3 bis 1:6 (Teile hTeilen Lösungsmittel) eingesetzt. Es ist zwar prinzipiell auch möglich, mehr Lösungsmittel einzusetzen, was aber keine weiteren Vorteile bringt.The water-miscible organic solvents are advantageously used in a ratio of 1: 3 to 1: 6 (parts hTeilen solvent). Although it is in principle also possible to use more solvent, but this brings no further advantages.
Als Amine für die Bildung der Ammoniumsalze von I eignen sich insbesondere Amine der allgemeinen Formel II; in welcher Ri, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffe, Alkylreste mit 1 bis6C-Atomen oder Hydroxyethylreste bedeuten, wobei auch 2 der Reste Ri, R2 und R3 zusammen mit dem N-Atom einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R1, R2 und R3 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, oder einer der Reste R1, R2 oder R3 einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 C-Atomen und die beiden anderen Reste Wasserstoff bedeuten.Particularly suitable amines for the formation of the ammonium salts of I are amines of the general formula II; in which Ri, R 2 and R 3 are identical or different and are hydrogens, alkyl radicals having 1 to 6C atoms or hydroxyethyl radicals, where also 2 of the radicals Ri, R2 and R 3 together with the N-atom is a 5- or 6-membered heterocyclic ring can form with the proviso that at least one of the radicals R 1 , R 2 and R 3 has a meaning other than hydrogen, or one of the radicals R 1 , R 2 or R 3 is a cycloalkyl radical having 5 to 7 carbon atoms and the two other radicals are hydrogen.
Solche Amine der allgemeinen Formel Il sind beispielsweise Methyl-, Ethyl-, η- oder i-Propyl-, Butyl-, Amyl- oder Hexylamin, Cyclohexylamin, Dimethyl-, Diethyl-, Trimethyl- oder Triethylamin, Ethanol-, Diethanol- oder Triethanolamin, Methylaminoethanol oder Piperidin.Such amines of the general formula II are, for example, methyl, ethyl, η- or i-propyl, butyl, amyl or hexylamine, cyclohexylamine, dimethyl, diethyl, trimethyl or triethylamine, ethanol, diethanol or triethanolamine , Methylaminoethanol or piperidine.
Zum Ansäuern des Wassers, in welches die Lösungen des Ammoniumsalzes von I gegeben werden, können sowohl anorganische oder organische Säuren verwendet werden, soweit sie physiologisch unbedenklich sind. Als besonders vorteilhaft haben sich hier jedoch Salzsäure und Essigsäure erwiesen.To acidify the water into which the solutions of the ammonium salt of I are added, both inorganic or organic acids can be used, provided that they are physiologically harmless. However, hydrochloric acid and acetic acid have proved to be particularly advantageous here.
Die Menge der im Wasser enthaltenen Säuren muß dabei für eine Freisetzung des I aus seinen Ammoniumsalzen ausreichend sein. Zweckmäßig wird ein Überschuß an Säure verwendet, so daß am Ende der Freisetzung von I ein pH < 7, z. B. 4-5, vorliegt.The amount of acids contained in the water must be sufficient for a release of the I from its ammonium salts. Appropriately, an excess of acid is used, so that at the end of the release of I a pH <7, z. B. 4-5, is present.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß dem Fällbad Emulgatoren, z. B. eine handelsübliche E-30-Lösung (30%ige Dispersion von Natriumpentadecylsulfonat, Hersteller: VEB Chemische Werke Buna) zugegeben werden, was sich positiv auf die Oberflächenentwicklung auswirkt, da sie einer Reagglomeration der ausgefällten Teilchen entgegenwirken.A particular embodiment of the invention is that the precipitating bath emulsifiers, z. As a commercially available E-30 solution (30% dispersion of sodium pentadecylsulfonate, manufacturer: VEB Chemical plants Buna) are added, which has a positive effect on the surface development, since they counteract a reagglomeration of the precipitated particles.
Die Zugabe der Ammoniumsalzlösung von I zu dem angesäuerten Wasser erfolgt zweckmäßig unter Rühren, das sowohl mit einem einfachen Rührer als auch mit einem Ultra-Turrax-Rührer durchgeführt werden kann.The addition of the ammonium salt solution of I to the acidified water is conveniently carried out with stirring, which can be carried out both with a simple stirrer and with an Ultra-Turrax stirrer.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl bei Raumtemperatur als auch unter Erwärmen durchgeführt werden. Eine besonders bevorzugte, weil besonders einfache und schonende, Ausführungsform der Erfindung besteht jedoch darin, daß sie bei Raumtemperatur durchgeführt wird.The process according to the invention can be carried out both at room temperature and under heating. However, a particularly preferred, because particularly simple and gentle, embodiment of the invention is that it is carried out at room temperature.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht auch darin, daß man rohes I in das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung einsetzt und auf der Stufe der Ammoniumsalzlösung von I die ungelöst gebliebenen Bestandteile, gegebenenfalls nach einer Kohlebehandlung, abtrennt, ehe eine Ausfällung des I in dem angesäuerten Wasser erfolgt.A particular embodiment of the invention is also that one uses crude I in the process according to the present invention and at the stage of the ammonium salt solution of I separates the undissolved constituents, optionally after a coal treatment, before a precipitation of the I in the acidified water he follows.
Damit ist es auch möglich, das bei der Synthese von 1 anfallende feuchte rohe I, z. B. methanolfeucht, in das Verfah ren gemäß der vorliegenden Erfindung einzusetzen, wodurch nicht nur ein Trocknen des rohen I eingespart wird, sondern auch die Gefahr einer Hydrolyse beim Trockenvorgang ausgeschlossen und der Umgang mit dem trockenen I an dieser Stelle vermieden wird, der wegen der stark blutzuckersenkenden Wirkung erhöhte Sicherheitsmaßnahmen erfordert.Thus, it is also possible, the resulting in the synthesis of 1 moist crude I, z. B. methanol moisten, in the procedural ren according to the present invention, whereby not only a drying of the crude I is saved, but also precludes the risk of hydrolysis in the drying process and the handling of the dry I is avoided at this point, because of the strong hypoglycemic effect requires increased safety measures.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber den vorbeschriebenen den Vorteil, daß erwünschtenfalls alle Reaktionen bei Raumtemperatur durchgeführt werden können, so daß eine Hydrolyse oder Alkoholyse ausgeschlossen ist.The process of the invention has the advantage over the previously described that, if desired, all reactions can be carried out at room temperature so that hydrolysis or alcoholysis is precluded.
Er war auch völlig überraschend und unerwartet, daß I mit Aminen, insbesondere der allgemeinen Formel II, bereits bei Raumtemperatur in mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, insbesondere in Methanol, Ethanol, Isopropanol, leichtlösliche Alkylammoniumsalze bildet, weil das Kalium-, Natrium- oder Ammoniumsalz von I unter diesen Bedingungen schwer löslich ist.He was also completely surprising and unexpected that I forms with amines, in particular the general formula II, even at room temperature in water-miscible organic solvents, especially in methanol, ethanol, isopropanol, slightly soluble alkylammonium salts, because the potassium, sodium or ammonium salt of I is poorly soluble under these conditions.
Von besonderem Vorteil ist hierbei die geringe Lösungsmittelmenge, von Methanol z. B. 3 bis 6 Teile auf 1 Teil I, die zur Herstellung der Alkylammoniumsalzlösung bei Raumtemperatur erforderlich ist.Of particular advantage here is the small amount of solvent, of methanol z. B. 3 to 6 parts to 1 part I, which is required for the preparation of the alkylammonium salt solution at room temperature.
Als weiterer Vorteil kann das Ausfällen des I durch Rühren sowohl mit einem Ultra-Turrax-Rührer als auch mit einem einfachen Sichelrührer durchgeführt werden, so daß es im technischen Maße in jeder Rührmaschine verwirklicht werden kann. I fällt in der geforderten feinen Verteilung an, die durch BET-Messungen überprüft wurde. Es werden Oberflächen von 3 bis8m2/g gemessen.As a further advantage, the precipitation of the I can be carried out by stirring both with an Ultra-Turrax stirrer and with a simple sickle stirrer, so that it can be implemented in an industrial scale in each stirring machine. I falls in the required fine distribution, which was checked by BET measurements. Surfaces of 3 to 8 m 2 / g are measured.
50g N-^-lß-IS-Chlor^-methoxy-benzamidol-ethyD-phenylsulfonylJ-N'-cyclohexylharnstoff (I) werden in 150ml Methanol suspendiert. Unter Rühren tropft man 15ml Diethanolamin zu, wobei sich I nach ca. 10 Minuten als Salz löst. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Diese Lösung läßt man unter intensivem Rühren mit einem Ultra-Turrax-Rührer bzw. Sichelrührer in 11 Wasser eintropfen, das 15 ml Essigsäure enthält. I fällt dabei als feinverteilte Suspension aus, die abgesaugt und mit reichlichi Wasser gewaschen wird. Nach dem Trocknen erhält man 48g ^ 96% der Theorie I.50 g of N - ^ - L-IS-chloro-methoxy-benzamidol-ethyl-phenylsulfonyl-N'-cyclohexylurea (I) are suspended in 150 ml of methanol. While stirring, 15 ml of diethanolamine are added dropwise, with I dissolving as salt after about 10 minutes. The mixture is stirred for 15 minutes at room temperature and filtered. This solution is allowed to drip with vigorous stirring with an Ultra-Turrax stirrer or sickle stirrer in 11 water containing 15 ml of acetic acid. I falls out as a finely divided suspension, which is filtered off with suction and washed with plenty of water. After drying 48g ^ obtained 96% of theory I.
Fd: 169-172°C. Teilchenoberflänhe: 8.1 m2/n (hsstimmt narh Her RFT-MothnrlolFd: 169-172 ° C. Particle surface: 8.1 m 2 / n (hehtimmt narh Her RFT-Mothnrlol
-3- 248 Π5-3- 248 Π5
50 g I werden in 250 ml Ethanol suspendiert und unter Rühren 11 ml n-Butylamin zugetropft, wobei sich I als Salz löst. Die filtrierte Lösung des Butylammoniumsalz läßt man wie vorstehend unter intensiver Rührung in ca. 11 Wasser eintropfen, das 15 ml Essigsäure enthält. Nach dem Absaugen, Waschen und Trocknen erhält man 48,5g A 97% der Theorie I. Fp: 169-172 °C. Teilchenoberfläche: 7,7m2/g (nach der BET-Methode bestimmt).50 g of I are suspended in 250 ml of ethanol and added dropwise with stirring 11 ml of n-butylamine, where I dissolves as a salt. The filtered solution of the butylammonium salt is allowed to drip as above with intensive stirring in about 11 water containing 15 ml of acetic acid. After filtration with suction, washing and drying, 48.5 g of A 97% of theory I. mp: 169-172 ° C. Particle surface: 7.7m 2 / g (determined by the BET method).
110g feuchtes, rohes I = 50g Trockenprodukt werden in 150ml Methanol suspendiert. Unter Rühren tropft man 11 ml n-Butylamin zu. Zur vollständigen Lösung von I als Butylammoniumsalz rührt man noch 30 Minuten bei Raumtemperatur, gibt 2,5 g Aktivkohle zu und rührt weitere 15 Minuten. Danach wird von der Kohle und unlöslichen Anteilen abgesaugt. Diese Lösung läßt man unter intensivem Rühren in 11 Wasser, das 15 ml Essigsäure enthält, eintropfen. I fällt dabei als feinverteilte Suspension an, die abgesaugt, mit reichlich Wasser gewaschen und getrocknet wird110 g of moist, crude I = 50 g of dry product are suspended in 150 ml of methanol. While stirring, 11 ml of n-butylamine are added dropwise. For complete dissolution of I as the butylammonium salt, stirring is continued for 30 minutes at room temperature, 2.5 g of activated charcoal are added and the mixture is stirred for a further 15 minutes. Afterwards it is sucked off by the coal and insoluble portions. This solution is allowed to drip with vigorous stirring into 11% water containing 15 ml of acetic acid. I falls as a finely divided suspension, which is filtered off, washed with plenty of water and dried
Ausbeute: 44g ^ 88% der Theorie I. Fp: 170-1720CYield: 44 g ^ 88% of theory I. mp: 170-172 0 C
Teilchenoberfläche: 5,1 m2/g (nach der BET-Methode bestimmt).Particle surface area: 5.1 m 2 / g (determined by the BET method).
50g I werden in 200ml Methanol suspendiert und unter Rühren 11 ml n-Butylamin zugetropft, wobei sich I als Butylammoniumsalz löst. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und danach filtriert. Diese Lösung läßt man unter intensivem Rühren in 11 Wasser eintropfen, das 15 ml Essigsäure und 10mlE-30-Lösung (Emulgator) enthält. I fällt als feinverteilte Suspension an, die abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute: 49g ^ 98% der Theorie. Fp.50 g of I are suspended in 200 ml of methanol and, with stirring, 11 ml of n-butylamine are added dropwise, whereby I dissolves as Butylammoniumsalz. The mixture is stirred for 15 minutes at room temperature and then filtered. This solution is allowed to drip with vigorous stirring in 11 water containing 15 ml of acetic acid and 10mlE-30 solution (emulsifier). I is obtained as a finely divided suspension which is filtered off with suction, washed with water and dried. Yield: 49g ^ 98% of theory. Mp.
Teilchenoberfläche: 7,1 m2/g (nach der BET-Methode bestimmt).Particle surface area: 7.1 m 2 / g (determined by the BET method).
-CO-NH-CH2-CH2 -CO-NH-CH 2 -CH 2
OCH,OCH,
SO2-NH-CO-NH-SO 2 -NH-CO-NH-
R1-NR 1 -N
R,R
R.R.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD26186184A DD248115A1 (en) | 1984-04-11 | 1984-04-11 | METHOD OF PREPARING N- (4- (SS-5-CHLORO-2-METHOXY-BENZAMIDO-ETHHYL) -PHENYLSULFONYL) -N'-CYCLOHEXYL HARNON IN FINE DISTRIBUTION |
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| DD26186184A DD248115A1 (en) | 1984-04-11 | 1984-04-11 | METHOD OF PREPARING N- (4- (SS-5-CHLORO-2-METHOXY-BENZAMIDO-ETHHYL) -PHENYLSULFONYL) -N'-CYCLOHEXYL HARNON IN FINE DISTRIBUTION |
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| DD248115A1 true DD248115A1 (en) | 1987-07-29 |
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| DD26186184A DD248115A1 (en) | 1984-04-11 | 1984-04-11 | METHOD OF PREPARING N- (4- (SS-5-CHLORO-2-METHOXY-BENZAMIDO-ETHHYL) -PHENYLSULFONYL) -N'-CYCLOHEXYL HARNON IN FINE DISTRIBUTION |
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| DD (1) | DD248115A1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0362704A1 (en) * | 1988-10-01 | 1990-04-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the micronisation of glibenclamide |
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1984
- 1984-04-11 DD DD26186184A patent/DD248115A1/en not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0362704A1 (en) * | 1988-10-01 | 1990-04-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the micronisation of glibenclamide |
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