DD241823A3 - Process for the preparation of monoclonal antibodies against alpha-fetoprotein - Google Patents
Process for the preparation of monoclonal antibodies against alpha-fetoproteinInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von monoklonalen Antikoerpern gegen verschiedene Antigendeterminanten des humanen Alpha-Fetoproteins (AFP). Ziel der Erfindung ist die Herstellung von Antikoerpern hoher Spezifitaet und starker Bindungsfaehigkeit in guten Ausbeuten. Das erfindungsgemaesse Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man zunaechst in an sich bekannter Weise Milzzellen von Balb-c-Maeusen, die mit gereinigtem humanen AFP immunisiert wurden, mit X63-Ag8.653 Myelomzellen in der Zellkultur fusioniert, die antikoerperproduzierenden Hybridome selektiert, ihre Antigendeterminantenspezifitaet mit einem Antikoerperinhibitionstest bestimmt, die spezifischen Hybridome auswaehlt und erfindungsgemaess zur Produktion der monoklonalen Antikoerper durch Kultivierung oder nach Transplantation einsetzt. Die spezifischen Hybridome wurden im Zentralinstitut fuer Molekularbiologie (Liste 1984) unter folgenden Nummern hinterlegt: 0008, 0010, 0012, 0013, 0015, 0016, 0017, 0018. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die medizinische Diagnostik.The invention relates to a process for the production of monoclonal antibodies to various antigenic determinants of human alpha-fetoprotein (AFP). The aim of the invention is the production of antibodies of high specificity and strong binding ability in good yields. The process according to the invention is characterized in that, in a manner known per se, spleen cells of Balb-c mice immunized with purified human AFP are fused with X63-Ag8.653 myeloma cells in the cell culture which selects antibody-producing hybridomas whose antigenic antigen content is specific with an antibody inhibition test that selects specific hybridomas and uses according to the invention for the production of the monoclonal antibodies by culture or after transplantation. The specific hybridomas have been deposited in the Central Institute of Molecular Biology (List 1984) under the following numbers: 0008, 0010, 0012, 0013, 0015, 0016, 0017, 0018. Field of application of the invention is medical diagnostics.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von monoklonalen Antikörpern gegen verschiedene Antigendeterminanten des humanen Alpha-Fetoproteins (AFP). Anwendungsgebiet der Erfindung ist die medizinische Diagnostik.The invention relates to a process for the production of monoclonal antibodies against various antigenic determinants of human alpha-fetoprotein (AFP). Field of application of the invention is medical diagnostics.
AFP ist ein Glykoprotein, das in der Embryonalentwicklung auftritt und im adulten Stadium auf bestimmte Krankheitsbilder hinweisen kann (primäre Leberzellkarzinome, Teratome, Defekte in der Embryonalentwicklung). Seit 1980 sind monoklonal Antikörper gegen humanes AFP bekannt (u.a. Uotila M., Engvall E., Ruoshlahti E. Molec. Immunol. 1980,77,791-799). Die Herstellung dieser Antikörper erfolgte durch die bekannten Techniken der Zellfusion und Selektion antikörperproduzierender Hybridome. Die Antikörper wurden u. a. zum Nachweis des humanen AFP mit Hilfe von Immuntests eingesetzt (Uotila M., Ruoslahti E., Engvall E., J. Immunol. Meth. 1981,41,11-15). Quantitative Angaben zur Affinität der hergestellten Antikörper wurden von den Autoren nicht gemacht.AFP is a glycoprotein that occurs in embryonic development and can point to certain clinical pictures in the adult stage (primary liver cell carcinomas, teratomas, defects in embryonic development). Monoclonal antibodies to human AFP have been known since 1980 (including Uotila M., Engvall E., Ruoshlahti E. Molec., Immunol 1980, 77, 791-799). These antibodies were produced by the known techniques of cell fusion and selection of antibody-producing hybridomas. The antibodies were u. a. used for the detection of human AFP using immunoassays (Uotila M., Ruoslahti E., Engvall E., J. Immunol., Meth. 1981, 41, 11-15). Quantitative data on the affinity of the antibodies produced were not made by the authors.
Weitere monoklonale Antikörper gegen humanes AFP wurden von M.-H.Stenmanbesch rieben (MT-H.Stenrnan et al, J. Immunol.Further monoclonal antibodies to human AFP were rubbed by M. H. Stenman (MT-H.Stenrnan et al, J. Immunol.
Meth. 46 [1981] 337).Meth. 46 [1981] 337).
Es gibt bisher jedoch noch kein kommerziell vertriebenes Testsystem für humanes AFP auf der Basis monoklonaler Antikörper.However, there is still no commercially available test system for human AFP based on monoclonal antibodies.
Die Erfindung hat das Ziel, monoklonale Antikörper hoher Spezifität und starker Bindungsfähigkeit in guten Ausbeuten herzustellen. Diese Antikörper sollen zum Aufbau eines Testsystems geeignet sein.The invention aims to produce monoclonal antibodies of high specificity and strong binding ability in good yields. These antibodies should be suitable for the construction of a test system.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von monoklonalen Antikörpern gegen verschiedene Antigendeterminanten des humanen AFP ist dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst in an sich bekannter Weise Milzzellen von Balb/c-Mäusen, die mit gereinigtem humanen AFP immunisiert wurden, mit X63-Ag 8.653 Myelomzellen in der Zellkultur unter Zusatz vom PEG1500 fusioniert und die erhaltenen Hybridome in Mikrotestplatten aussät. Die antikörperproduzierenden Hybridome werden mit einem Festphasen-Radioimmuntest nachgewiesen, der folgendermaßen durchgeführt wird: Anti-Maus-Immunglobulin wird an PVC (Tabletten-Blister) gebunden, danach erfolgt eine Inkubation mit dem Kulturüberstand der Hybridome und anschließend mit radioaktiv markiertem (125J) AFP. Die reaktiven Hybridome werden kloniert, ihre Antigendeterminantenspezifität wird erfindungsgemäß mit einem Antikörperinhibitionstest bestimmt. Die spezifischen Hybridome gegen die Hauptantigendeterminante bzw. eine andere diagnostisch relevante Determinante werden ausgewählt, weitervermehrt und, ggf. nach Lagerung in flüssigem Stickstoff, erfindungsgemäß zur Produktion der monoklonalen Antikörper durch Kultivierung oder nach Transplantation eingesetzt.The inventive method for the production of monoclonal antibodies against various antigenic determinants of human AFP is characterized in that first in a conventional manner spleen cells of Balb / c mice, which were immunized with purified human AFP, with X63-Ag 8.653 myeloma cells in the Cell culture fused with the addition of PEG1500 and sowed the resulting hybridomas in microplates. The antibody-producing hybridomas are detected by a solid-phase radioimmunoassay which is carried out as follows: anti-mouse immunoglobulin is bound to PVC (tablet blister), followed by incubation with the culture supernatant of the hybridomas and subsequently with radioactively labeled ( 125 I) AFP , The reactive hybridomas are cloned, their antigenic determinant specificity is determined according to the invention with an antibody inhibition test. The specific hybridomas against the major antigen determinant or other diagnostically relevant determinant are selected, further propagated and, optionally after storage in liquid nitrogen, used according to the invention for the production of the monoclonal antibodies by cultivation or after transplantation.
Die für die erfindungsgemäße Antikörperproduktion eingesetzten Hybridome wurden im Zentralinstitut für Molekularbiologie (Liste 1984) unter folgenden Nummern hinterlegt:The hybridomas used for antibody production according to the invention were deposited in the Central Institute of Molecular Biology (List 1984) under the following numbers:
0008: Mo9 —ZIK-A34-B/B50008: Mo9 -ZIK-A34-B / B5
0010: Mo 38 ZIK-A34-A/B40010: Mo 38 ZIK-A34-A / B4
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0016: Mo 21 ZIK-A34-A/A50016: Mon 21 ZIK-A34-A / A5
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Durch die Erfindung wird die Herstellung von insgesamt 8 monoklonalen Antikörpern gegen verschiedene Antigendeterminanten (Epitope) des diagnostisch relevanten Turmormarkers AFP ermöglicht. Eine solche Palette von Antikörpern hat bisher noch nicht zur Verfügung gestanden. Da diese Antigendeterminanten nicht auf anderen menschlichen Serumproteinen vorkommen, sind die erfindungsgemäß hergestellten monoklonalen Antikörper von diagnostischer RelevanzThe invention makes it possible to produce a total of 8 monoclonal antibodies against various antigenic determinants (epitopes) of the diagnostically relevant AFP tower marker. Such a range of antibodies has not yet been available. Since these antigenic determinants do not occur on other human serum proteins, the monoclonal antibodies produced according to the invention are of diagnostic relevance
Die Affinität der neuen Antikörper ist höher als die der in der Literatur beschriebenen Antikörper. So zeigt der vom Hybridom Mo 9-ZIK-A34-B/B5 (ZIM 0008) produzierte Antikörper eine Affinität von 8,5 · 109l/Mol, was eine halbe Größenordnung über dem Wert des besten bekannten Antikörpers liegt (1,7 · 109l/Mol bei Stenman et al. J. Immunol. Meth. 46 [1981 ]. 337). Dieser Antikörper zeichnet sich weiterhin durch eine ausgezeichnete Adsorption an Polystyrol aus, wodurch gute Voraussetzungen zum Aufbau eines Testbestecks gegeben sind.The affinity of the new antibodies is higher than that of the antibodies described in the literature. Thus, the antibody produced by the hybridoma Mo 9-ZIK-A34-B / B5 (ZIM 0008) shows an affinity of 8.5 x 10 9 l / mol, which is one-half the order of the best known antibody (1.7 · 10 9 l / mol in Stenman et al., J. Immunol., Meth. 46 [1981], 337). This antibody is further characterized by an excellent adsorption of polystyrene, which are good conditions for the construction of a test kit.
Das Hybridom ZIM 0008 besitzt eine ausgezeichnete Stabilität. Die Antikörperbildung bei Kultivierung in vitro bleibt mindestens Monate ohne Reklonierung konstant, in vivo können die Hybridome bis zu 15 Passagen mit hoher Antikörperausbeute (5-10 mg/ml) transplantiert werden.The hybridoma ZIM 0008 has excellent stability. In vitro antibody production remains constant for at least months without recloning; in vivo, the hybridomas can be transplanted up to 15 high antibody yield (5-10 mg / ml) passages.
Wichtiger Bestandteil der Erfindung ist ferner der Antikörperinhibitionstest zur Selektion der Hybridome, die Antikörper gegen bestimmte Antigendeterminanten des AFP produzieren. Er wird folgendermaßen durchgeführt: Anti-Maus-Immungiobulin wird wie bei der Selektion an fester Phase gebunden, danach erfolgt eine Inkubation mit monoklonalem Antikörper, der mit einer bestimmten Antigendeterminante reagiert (ermittelt aus vorhergehenden Tests mit gleicher Anordnung). Anschließend wird mit normalem Mausserum behandelt und mit radioaktiv (125J)-markierten AFP im Gemisch mit Hybridomkulturüberstand inkubiert. Reagiert der monoklonale Antikörper im Gemisch mit der gleichen Antigendeterminante wie der Antikörper, der an die feste Phase gebunden ist, dann ist keine Radioaktivität an der festen Phase nachweisbar.Another important component of the invention is the antibody inhibition test for selecting the hybridomas which produce antibodies against certain antigenic determinants of AFP. It is carried out as follows: anti-mouse immunoglobulin is bound to solid phase as in the selection, followed by incubation with monoclonal antibody which reacts with a specific antigenic determinant (determined from previous tests with the same arrangement). It is then treated with normal mouse serum and incubated with radioactive ( 125 I) -labeled AFP mixed with hybridoma culture supernatant. If the monoclonal antibody is mixed with the same antigenic determinant as the antibody bound to the solid phase, then no solid phase radioactivity is detectable.
Der erfindungsgemäße Test erlaubt die Suche nach monoklonalen Antikörpern gegen bisher nicht nachgewiesene Antigendeterminanten sowie von weiteren Antikörpern besserer Eigenschaften gegen bekannte Antigendeterminanten.The test according to the invention allows the search for monoclonal antibodies against previously unproven antigenic determinants as well as other antibodies of better properties against known antigenic determinants.
Die Erfindung ermöglicht die Herstellung hochspezifischer Antikörper gegen AFP und damit die Entwicklung von effektiven Testkits für die Tumordiagnostik.The invention enables the production of highly specific antibodies against AFP and thus the development of effective test kits for tumor diagnosis.
Die Erfindung soll nachstehend an einem Ausführungsbeispiel näher erläutert werden.The invention will be explained in more detail below using an exemplary embodiment.
1) Herstellung der Hybridome aus Milzzellen von Balb/c Mäusen und X63-Ag8,653 Myelomzellen.1) Preparation of hybridomas from spleen cells of Balb / c mice and X63-Ag8,653 myeloma cells.
Fusion, Kultivierung, Klonierung etc. nach der Originalarbeit KÖHLER, G. u. C. MILSTEIN, Nature 1975,256,495-497.Fusion, cultivation, cloning etc. according to the original work KÖHLER, G. u. C. MILSTEIN, Nature 1975, 256, 495-497.
Die Myelomlinie X63-Ag8,653 wurde von KEARNY, JF., RADBERUH, A., LIESEGANG, B. u. RAJEWSKY, K., J. Immunol. 1979, 123,1547-1557 hergestellt.The myeloma line X63-Ag8,653 was developed by KEARNY, JF., RADBERUH, A., LIESEGANG, B., and others. RAJEWSKY, K., J. Immunol. 1979, 123, 1547-1557.
2) Die Selektion Antikörper-produzierender Hybridome wurde nach MICHEEL, B., KARSTEN, U. u. FIEBACH, H., J. Immunol. Meth. 1981,46,41-46 durchgeführt. ^2) The selection of antibody-producing hybridomas according to MICHEEL, B., KARSTEN, U. and. FIEBACH, H., J. Immunol. Meth. 1981,46,41-46 performed. ^
3) Antikörper-Inhibitions-Test3) Antibody Inhibition Test
1 μg Ziege anti-Maus Ig Antikörper (affinitätschromatografisch gereinigt) in 50 μΙ Phosphat-gepufferter Salzlösung werden in jede Vertiefung einer PVC-Platte (Tablettenblister) eingegeben und angetrocknet. Danach wird mit Leitungswasser gewaschen und für etwa 4 Stunden mit der Anti-AFP-Antikörper-haltigen Kulturflüssigkeit von den Hybridomkulturen inkubiert. Nach weiterem Waschen erfolgt eine Behandlung mit 50μ11:10 verdünntem normalen Mausserum für 2 bis 4 Stunden. Nach.erneutem Waschen mit Leitungswasser wird in die Vertiefungen ein Gemisch aus25pl 125J-markiertem AFP (0,5 bis 5ng AFP, 20000cpm) und 1:50 verdünnter Hybridomkulturflüssigkeit gegeben und für weitere 4 bis 12 Stunden inkubiert. Die Vertiefungen werden gewaschen, getrocknet und ausgeschnitten, und in einem Gammastrahlen-Zählgerät wird die gebundene Radioaktivität gemesssen.1 μg of goat anti-mouse Ig antibody (purified by affinity chromatography) in 50 μl of phosphate-buffered saline solution are introduced into each well of a PVC plate (tablet blister) and dried. It is then washed with tap water and incubated for about 4 hours with the anti-AFP antibody-containing culture fluid from the hybridoma cultures. After further washing, a treatment with 50μ11: 10 diluted normal mouse serum for 2 to 4 hours. After rinsing with tap water, a mixture of 25 μl 125 I-labeled AFP (0.5 to 5 μg AFP, 20000 cpm) and 1:50 diluted hybridoma culture fluid is added to the wells and incubated for a further 4 to 12 hours. The wells are washed, dried and cut out, and gamma-ray counting equipment measures the bound radioactivity.
Keine gebundene Radioaktivität ist ein Indikator für die Reaktion des an die feste Phase gebundenen und als Inhibitor im Gemisch eingesetzten Antikörpers mit der gleichen Antigendeterminante.No bound radioactivity is an indicator of the reaction of the antibody bound to the solid phase and used as an inhibitor in the mixture with the same antigenic determinant.
AntigendeterminanteAntigenic determinant
a b c d e fa b c d e f
Die Anzahl der erhaltenen Hybridome weist nach, daß Antigendeterminante a die Hauptdeterminante darstellt. Konventionelle Mausimmunsera gegen AFP haben die höchste Konzentration an Antikörpern gegen die Determinante a.The number of hybridomas obtained demonstrates that antigenic determinant a is the major determinant. Conventional mouse immune serums against AFP have the highest concentration of antibodies against the determinant a.
4) Herstellung der Antikörper4) Preparation of the antibodies
Die ausgewählten spezifischen Hybridome werden zur Herstellung der Antikörper gemäß üblicher Techniken (KENNETT, R. H., McKEARN, T. J. u. BECHTOL, K. B.: Monoclonal Antibodies, Hybridomas: A New Dimension in Biological Analyses. Plenum Press, New York u. London 1981) eingesetzt.The selected specific hybridomas are used to produce the antibodies according to standard techniques (KENNETT, R.H., McKEARN, T.J., and BECHTOL, K.B .: Monoclonal Antibodies, Hybridomas: A New Dimension in Biological Analyzes, Plenum Press, New York, and London 1981).
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP255A (en) * | 1990-07-23 | 1993-05-05 | Patrick T Prendergast | A method of inoculation with an antigenic peptide. |
Cited By (1)
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| AP255A (en) * | 1990-07-23 | 1993-05-05 | Patrick T Prendergast | A method of inoculation with an antigenic peptide. |
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