DD240543A5 - PROCESS FOR PREPARING 3-AMINO-2-BENZOYL-ACRYLSAEUREDERIVATE - Google Patents
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- DD240543A5 DD240543A5 DD85281131A DD28113185A DD240543A5 DD 240543 A5 DD240543 A5 DD 240543A5 DD 85281131 A DD85281131 A DD 85281131A DD 28113185 A DD28113185 A DD 28113185A DD 240543 A5 DD240543 A5 DD 240543A5
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-benzoyl-acrylsaeurederivate der Formel I, in der R1, R2, R3, X, X1, X2 und X3 die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, indem man Benzoylhalogenide der Formel II mit 3-Aminoacrylsaeurederivaten der Formel III umnsetzt. Die Verbindungen der Formel I sind Zwischenprodukte fuer die Herstellung antibakterieller Arzneimittel. Das erfindungsgemaesse Verfahren hat gegenueber den durch den Stand der Technik bekannten Verfahren den Vorteil, dass nur die C-Acylierung des Enamin-Systems erfolgt, was zu einer betraechtlichen Ausbeuteerhoehung fuehrt. Formeln I, II, IIIThe invention relates to a process for the preparation of 3-amino-2-benzoyl-acrylic acid derivatives of the formula I in which R1, R2, R3, X, X1, X2 and X3 have the meaning given in the description by reacting benzoyl halides of the formula II with 3-Aminoacrylsaeurederaten the formula III. The compounds of formula I are intermediates for the preparation of antibacterial drugs. Compared to the processes known from the prior art, the process according to the invention has the advantage that only the C-acylation of the enamine system takes place, which leads to a considerable increase in yield. Formulas I, II, III
Description
oderCarbonamidgruppe —CONor carbonamide group -CON
steht, wobeistands, where
R4 C1-C6-AIkYl bedeutet undR 4 is C 1 -C 6 -alkyl and
R6 und R6 für Wasserstoff, C1-C3-AIkYl oder Phenyl stehen, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und für einen C-|-C6-Alkylrest stehen und weiterhin gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der als Ringglied zusätzlich die Atome oder Gruppen-O-,-S-,-SO-oder-SO2-enthalten kann,R 6 and R 6 are hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl or phenyl, R 2 and R 3 may be the same or different and represent a C 1 -C 6 -alkyl radical and furthermore together with the nitrogen atom to which they are bonded, can form a 5- or 6-membered heterocyclic ring, which may additionally contain as ring member the atoms or group O -, - S -, - SO- or -SO 2 ,
für Halogen steht,stands for halogen,
Wasserstoff, Methyl, Nitro oder Halogen bedeutet.Hydrogen, methyl, nitro or halogen means.
Halogen, Methyl undHalogen, methyl and
Wasserstoff oder Halogen bedeutet,Means hydrogen or halogen,
gekennzeichnet dadurch, daß man Benzoylhalogenide der Formel Ilcharacterized in that benzoyl halides of the formula II
ffff
C - HaiC - shark
IIII
in welcher Hai Halogen bedeutet und X, X1, X2 und X3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit 3-Aminoacrylsäurederivaten der Formel IIIin which shark is halogen and X, X 1 , X 2 and X 3 have the abovementioned meaning, with 3-aminoacrylic acid derivatives of the formula III
HO - R1 HO - R 1
IlIl
GHGH
inin
R2. R3 R 2 . R 3
in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt.in which R 1 , R 2 and R 3 have the abovementioned meaning, if appropriate in the presence of an acid acceptor.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 2,4-DichIor-5-fluor-benzoylchlorid mit3-Dimethylaminoacrylsäuremethylester umsetzt.2. The method according to item 1, characterized in that reacting 2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl chloride with 3-dimethylaminoacrylic acid methyl ester.
3. Verfahren nach Punkt !,gekennzeichnetdadurch,daß man 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoylchlorid mit3-Dimethylaminoacrylsäureethylester umsetzt.3. The method according to item!, Characterized by reacting 2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl chloride with 3-Dimethylaminoacrylsäureethylester.
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoylchlorid mit3-Dimethylaminoacrylnitril umsetzt.4. The method according to item 1, characterized in that reacting 2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl chloride with 3-dimethylaminoacrylonitrile.
5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Säureakzeptor eine organische Base oder Natriumhydrid verwendet.5. The method according to item 1, characterized in that one uses as an acid acceptor an organic base or sodium hydride.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-benzoyl-acrylsäurederivaten, die wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von hochwirksamen antibakteriellen Arzneimitteln sind.The present invention relates to a process for the preparation of 3-amino-2-benzoyl-acrylic acid derivatives, which are valuable intermediates for the synthesis of highly effective antibacterial drugs.
Es ist bereits bekannt geworden, daß man Monoalkyl-amino-acrylsäurederivate III (R1 = COOR4, R2 = HJmitBenzoylhalogeniden-Il acyliert, siehe europäische Patentschrift 4279, wobei teilweise N-Acylierung eintritt.It has already become known that monoalkyl-amino-acrylic acid derivatives III (R 1 = COOR 4 , R 2 = HJmitBenzoylhalogeniden-II acylated, see European Patent 4279, wherein partially N-acylation occurs.
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-benzoylacrylsäurederivaten zu schaffen, das eine gute Ausbeute ergibt.The aim of the invention is to provide a process for the preparation of 3-amino-2-benzoylacrylic acid derivatives, which gives a good yield.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-benzoylacrylsäurederivaten zu schaffen, bei dem die N-Acylierung des Enamin-Systems ausgeschaltet wird.The invention has for its object to provide a process for the preparation of 3-amino-2-benzoylacrylsäurederivaten, in which the N-acylation of the enamine system is turned off.
Es wurde gefunden, daß man 3-Amino-2-benzoyl-acrylsäurederivate der Formel IIt has been found that 3-amino-2-benzoyl-acrylic acid derivatives of the formula I
R1 fürdieNitrilgruppe, eineEstergruppe-COOR4oderCarbonamidgruppeR 1 represents the nitrile group, an ester group COOR 4 or carbonamide group
-GOH c steht, wobei-GOH c is where
• . "^- R .'- . · .' '•. "^ - R .'-. ·. ' '
R4 CHVAlkyl bedeutet undR 4 is CHV alkyl and
R5 und R6 fürWasserstoff, C1-C3-AIkYl oder Phenyl stehen, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und für einen C1-C6-AIkYl rest stehen und weiterhin gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der als Ringglied zusätzlich die Atome oder Gruppen-0-,-5-,-SO-OdBr-SO2-enthalten kannR 5 and R 6 are hydrogen, C 1 -C 3 alkyl or phenyl, R 2 and R 3 may be the same or different and represent a C 1 -C 6 alkyl radical and further together with the nitrogen atom to which they are bonded, can form a 5- or 6-membered heterocyclic ring, which may contain as ring member in addition to the atoms or group 0 -, - -, - SO-OdBr-SO 2 -contain
X für Halogen, bevorzugt Chlor oder Fluor, steht,X is halogen, preferably chlorine or fluorine,
XI Wasserstoff, Methyl, Nitro oder Halogen, bevorzugt Fluor, bedeutet, X2 Halogen,bevorzugtChloroderFluor,oderMethylseinkann undX 1 is hydrogen, methyl, nitro or halo, preferably fluoro, X 2 is halogen, preferably chloro or fluoro, or methyl may be and
X3 Wasserstoff oder Halogen, bevorzugt Fluor, darstellt,X 3 is hydrogen or halogen, preferably fluorine,
erhält, wenn man Benzoylhalogenide der Formel II, in welcher Hai bevorzugt Chlor oder Brom bedeutet und X, X1, X2 sowie X3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit 3-Amino-acrylsäurederivaten der Formel III, in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart einer §ase, umsetzt:obtained when benzoyl halides of the formula II, in which shark preferably chlorine or bromine and X, X 1 , X 2 and X 3 have the abovementioned meaning, with 3-amino-acrylic acid derivatives of the formula III, in which R 1 , R 2 and R 3 have the abovementioned meaning, if appropriate in the presence of a §ase, converts:
C - Hal. HO - R1 C - Hal. HO - R 1
2/\ 2 /
II .. IIIII. III
Verwendet man 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoylchlorid (1) und S-Dimethylamino-acrylsäuremethylester (2) als Ausgangsstoffe, so kann der erfindungsgemäße Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:If 2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl chloride (1) and methyl S-dimethylaminoacrylate (2) are used as starting materials, the reaction sequence according to the invention can be represented by the following formula scheme:
COOl , HC - COOCH3 COOl, HC - COOCH 3
CHCH
3 0H33 0H 3
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen 3-Amino-2-benzoyl-acrylsäurederivate I können mit Cyclopropylamin IV in die teilweise bekannten, bereits auf anderem Wege synthetisierten S-Cyclopropylamino^-benzoyl-acrylsäurederivate V überführt werden:The 3-amino-2-benzoyl-acrylic acid derivatives I obtained by the process according to the invention can be converted with cyclopropylamine IV into the partially known S-cyclopropylamino-benzoyl-acrylic acid derivatives V which have already been synthesized by other means:
R.R.
'BH'BRA
-C-R1 -CR 1
Bei der weiteren Umsetzung von (3) mitCyclopropylamin entsteht der 3-Cyclopropylamino-acrylsäureester (4), derdann in das antibakterielle Breitbandchemotherapeutikum Ciprofloxacin überführt werden kann.Further reaction of (3) with cyclopropylamine gives the 3-cyclopropylamino-acrylic acid ester (4), which can then be converted to the antibacterial broad spectrum chemotherapeutic ciprofloxacin.
- C - COOCH- C - COOCH
COOHCOOH
CiprofloxaoinCiprofloxaoin
Dieser Reaktionsablauf wirdz. B. in der DE-Offenlegungsschrift 3142854 beschrieben.This reaction sequence is z. As described in DE-Offenlegungsschrift 3142854.
Die erfindungsgemäß verwendbaren fluor- und chlorhaltigen Benzoylhalogenide Il oder die entsprechenden Carbonsäuren sind, z.B. aus der DE-Offenlegungsschrift 3142856 bekannt.The fluorine- and chlorine-containing benzoyl halides II or the corresponding carboxylic acids which can be used according to the invention are, e.g. known from DE-Offenlegungsschrift 3142856.
Als Beispiele für Verbindungen, die beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden können, seien genannt:Examples of compounds which can be used in the process according to the invention include:
2,4-Dichlor-5-fluor-benzoylchlorid, 2,4,5-Trifluorbenzoylchlorid, 2,3,4,5-Tetrafluor-benzoylchlorid, 2,4,5-Trichlorbenzoylchlorid, 2,3,4,5-Tetrachlorbenzoylchlorid, 2,4,5-Trifluor-3-chlorbenzoylchlorid.2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl chloride, 2,4,5-trifluorobenzoyl chloride, 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl chloride, 2,4,5-trichlorobenzoyl chloride, 2,3,4,5-tetrachlorobenzoyl chloride, 2,4,5-trifluoro-3-chlorobenzoyl chloride.
Gleichfalls sind Verfahren zur Herstellung für die 3-Amino-acrylsäurederivate III bekannt. Als Beispiele seien genannt:Likewise, methods for the preparation of the 3-amino-acrylic acid derivatives III are known. Examples include:
3-Dimethylaminoacrylsäuremethylester, 3-Dimethylaminoacrylsäureethylester, S-Dimethylamino-acrylsäurenitril^-Methyl 3-dimethylaminoacrylate, ethyl 3-dimethylaminoacrylate, S-dimethylamino-acrylonitrile ^ -
Dimethylamino-acrylsäureamid, 3-Dimethylamino-acrylsäure-methylamid, 3-Dimethylamino-acrylsäure-demethylamid,Dimethylaminoacrylamide, 3-dimethylaminoacrylic acid methylamide, 3-dimethylaminoacrylic acid demethylamide,
3-Dimethylamino-acrylsäureanilid.3-dimethylamino-acrylsäureanilid.
Die Umsetzung der halogenierten Benzoylhalogenide Il mit den 3-Aminoacrylsäurederivaten III wird vorzugsweise in einemThe reaction of the halogenated benzoyl halides II with the 3-aminoacrylic acid derivatives III is preferably carried out in one
inerten Verdünnungsmittel vorgenommen. In Frage kommen Methylenchlorid, Chloroform, Toluol, Tetrahydrofuran undinert diluent made. In question are methylene chloride, chloroform, toluene, tetrahydrofuran and
Dioxan.Dioxane.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 10 und 200°C, vorzugsweise zwischen 20 und 11O0C, durchgeführt. Es wird bevorzugt bei Normaldruck gearbeitet. Die Reaktionspartner Ii und III werden bevorzugt im stöchiometrischen Verhältnis 1:1 eingesetzt.The reaction is carried out at temperatures between 10 and 200 ° C, preferably between 20 and 11O 0 C. It is preferred to work at atmospheric pressure. The reactants Ii and III are preferably used in a stoichiometric ratio of 1: 1.
Als Säureakzeptor werden bevorzugt Pyridin, Triethylamin, N-Methylpiperidin sowie Natriumhydrid verwendet.The acid acceptor used is preferably pyridine, triethylamine, N-methylpiperidine and sodium hydride.
Die Umsetzung der 3-Amino-benzoyl-acrylsäurederivate I mit Cyclopropylamin IV zu V wird bevorzugt in einem Verdünnungsmittel wie z. B. Cyclohexan, Toluol, Dioxan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol bei Temperaturen von 10 bis 2000C, bevorzugt 20 bis 1200C vorgenommen.The reaction of the 3-amino-benzoyl-acrylic acid derivatives I with cyclopropylamine IV to V is preferably carried out in a diluent such as. As cyclohexane, toluene, dioxane, carbon tetrachloride or chlorobenzene at temperatures of 10 to 200 0 C, preferably 20 to 120 0 C made.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von hochwirksamen antibakteriellen Arzneimitteln, die beispielsweise in den DE-Offenbarungsschriften 3033157 und 3142854 beschrieben werden.The compounds according to the invention are valuable intermediates for the preparation of highly effective antibacterial medicaments which are described, for example, in German Offenlegungsschriften 3033157 and 3142854.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber den durch den Stand derTechnik bekannten Verfahren den Vorteil, daß nur die C-Acylierung des Enamin-Systems erfolgt, was zu einer beträchtlichen Ausbeuteerhöhung führt.The process according to the invention has the advantage over the processes known from the prior art that only the C-acylation of the enamine system takes place, which leads to a considerable increase in yield.
3-Dimethylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäuremethylester3-dimethylamino-2- (2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl) -acrylic acid methyl ester
COOGH3 COOGH 3
Eine Lösung von 22,75g 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoylchlorid in 80ml wasserfreiem Dioxan wird unter Eiskühlung und Rühren zunächst tropfenweise mit einer Lösung von 12,9 g 3-Dimethylamino-acrylsäuremethylesterin 25 ml Dioxan und anschließend 10,5g Triethylamin versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, erhitzt 1 Stunde auf 50-600C, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid/H2O auf. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Lösung mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid im Vakuum abgezogen. Der kristalline Rückstand wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Es werden 28,5g 3-Dimethylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluorbenzoyl)-acrylsäuremethylestervom Schmelzpunkt 107-1090C erhalten.A solution of 22.75 g of 2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl chloride in 80 ml of anhydrous dioxane is added dropwise, with ice cooling and stirring, first with a solution of 12.9 g of methyl 3-dimethylaminoacrylate in 25 ml of dioxane and then 10.5 g of triethylamine added. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature, heated for 1 hour to 50-60 0 C, the solvent is distilled off in vacuo and the residue is taken up in methylene chloride / H 2 O. The phases are separated and the aqueous solution is back-extracted with methylene chloride. The combined organic phases are washed with water, dried with sodium sulfate and the methylene chloride removed in vacuo. The crystalline residue is recrystallized from methanol / water. There are obtained 28.5 g of 3-dimethylamino-2- (2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl) -acrylic acid methyl ester of melting point 107-109 0 C.
3-Dimethylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäureethylester3-dimethylamino-2- (2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl) -acrylic acid ethyl ester
Il CIl C
COOC0H-COOC 0 H
Cl-^^-Cl CHCl - ^^ - Cl CH
Eine Lösung von 22,75g 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoylchlorid in 100ml wasserfreiem Dioxan wird bei 10 bis 2O0C unter Rühren tropfenweise mit 14,3g 3-Dimethylamino-acrylsäureethylester und 10,5g Triethylamin versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, erhitzt 1 Stunde auf 40-500C, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid/H2O auf. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Lösung mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die CH2CI2-Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der kristalline Rückstand wird aus Cyclohexan/Leichtbenzin umkristallisiert. Es werden 27,8g 3-Dimethylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäureethylestervom Schmelzpunkt 94-95°C erhalten.A solution of 22,75g 2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl chloride in 100 ml of anhydrous dioxane is added dropwise at 10 to 2O 0 C with stirring 14.3 g of 3-dimethylamino-acrylic acid ethyl ester and 10.5 g of triethylamine. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature, heated for 1 hour to 40-50 0 C, the solvent is distilled off in vacuo and the residue is taken up in methylene chloride / H 2 O. The phases are separated and the aqueous solution is back-extracted with methylene chloride. The CH 2 Cl 2 solution is washed with water, dried with sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The crystalline residue is recrystallized from cyclohexane / mineral spirits. There are obtained 27.8 g of 3-dimethylamino-2- (2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl) -acrylsäureethylestervom the melting point 94-95 ° C.
Die nachstehend beschriebene Umsetzung dieser Verbindung mit Cyclopropylamin führt zum 3-Cyclopropylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäureethylester:The reaction of this compound with cyclopropylamine described below gives ethyl 3-cyclopropylamino-2- (2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl) -acrylate:
-5- Z40 543-5- Z40 543
33,4g 3-Dimethylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäureethylester werden mit7gCyclopropylamin und 120 ml Toluol eine Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die zunächst stürmisch einsetzende Gasentwicklung ist dann beendet. Man destilliert das Toluol im Vakuum ab und kristallisiert den festen Rückstand aus Leichtbenzin um. Es werden 32,5g 3-Cyclopropylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäureethylester vom Schmelzpunkt 89-910C erhalten.33.4 g of 3-dimethylamino-2- (2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl) -acrylsäureethylester be heated with 7gCyclopropylamin and 120 ml of toluene for one hour under reflux to boiling. The initially stormy onset of gas evolution is then completed. The toluene is distilled off in vacuo and the solid residue is recrystallized from mineral spirits. There are obtained 32.5 g of 3-cyclopropylamino-2- (2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl) -acrylsäureethylester of melting point 89-91 0 C.
3-Dimethylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäurenitril3-dimethylamino-2- (2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl) -acrylsäurenitril
-CNCN
Eine Lösung yon 22,75g 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoylchlorid in 100ml wasserfreiem Dioxan wird unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit 9,6g 3-Dimethylamino-acrylnitril und 10,5g Triethylamin versetzt. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und erhitzt anschließend 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid/Wasser aufgenommen. Die Methylenchlorid-Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der kristalline Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 22,2g 3-Dimethylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäurenitril vom Schmelzpunkt 138-139°C erhalten. Die nachstehend beschriebene Umsetzung dieser Verbindung mit Cyclopropylamin führt zum 3-Cyclopropylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäurenitril:A solution of 22.75 g of 2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl chloride in 100 ml of anhydrous dioxane is added dropwise with ice cooling and stirring with 9.6 g of 3-dimethylamino-acrylonitrile and 10.5 g of triethylamine. The mixture is stirred for one hour at room temperature and then heated for 4 hours under reflux to boiling. The solvent is distilled off in vacuo, the residue taken up in methylene chloride / water. The methylene chloride phase is washed with water, dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crystalline residue is recrystallized from ethanol. There are obtained 22.2 g of 3-dimethylamino-2- (2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl) -acrylic acid nitrile of melting point 138-139 ° C. The reaction of this compound with cyclopropylamine described below gives 3-cyclopropylamino-2- (2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl) -acrylic acid nitrile:
-C-CN-C-CN
HN<]HN <]
14,35g 3-Dimethylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäurenitril werden mit 3,2g Cyclopropylamin und 60ml Toluol refluxiert. Wenn die Gasentwicklung nach ca. 30 Minuten beendet ist, wird das Toluol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Ethanol/Leichtbenzin umkristallisiert. Es werden 13,8g 3-Cyclopropylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluorbenzoyl)-acrylsäurenitril vom Schmelzpunkt 94-95°C erhalten.14.35 g of 3-dimethylamino-2- (2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl) -acrylic acid nitrile are refluxed with 3.2 g of cyclopropylamine and 60 ml of toluene. When the gas evolution is complete after about 30 minutes, the toluene is distilled off in vacuo and the residue recrystallized from ethanol / mineral spirits. There are 13.8 g of 3-cyclopropylamino-2- (2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl) -acrylic acid nitrile of melting point 94-95 ° C.
3-Dimethylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäure-dimethyIamid3-dimethylamino-2- (2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl) -acrylic acid dimethyIamid
Eine Lösung von 22,75g 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoylchlorid in 100 ml wasserfreiem Dioxan wird unter Eiskühlung und Rühren zunächst portionsweise mit 14,3g 3-Dimethylaminoacrylsäuredimethylamid und dann tropfenweise mit 10,5g Triethylamin versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt dann weitere 3 Stunden auf 50-600C. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchlorid-Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der kristalline Rückstand wid aus Ethanol/Wasserumkristallisiert. Es werden 21,5 g 3-Dimethylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäuredimethylamid vom Schmelzpunkt 124-126°C erhalten.A solution of 22.75 g of 2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl chloride in 100 ml of anhydrous dioxane is added under cooling with ice and stirring first in portions with 14.3 g of 3-dimethylaminoacrylic and then dropwise with 10.5 g of triethylamine. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature and then heated for a further 3 hours to 50-60 0 C. The solvent is removed in vacuo and the residue partitioned between methylene chloride and water. The methylene chloride solution is washed with water, dried with sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The crystalline residue is recrystallized from ethanol / water. There are obtained 21.5 g of 3-dimethylamino-2- (2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl) -acrylsäuredimethylamid of melting point 124-126 ° C.
3-(1-Pyrrolidinyl)-2-(2,4-dichlor-5-fluor-ben2oyl)-acrylsäuremethylester3- (1-pyrrolidinyl) -2- (2,4-dichloro-5-fluoro-ben2oyl) -acrylic acid methyl ester
Eine Lösung von 22,75g 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoylchlorid in 80ml wasserfreiem Dioxan wird unter Eiskühlung und Rühren zunächst tropfenweise mit einer Lösung von 15,5g 3-(1-Pyrrolidinyl)-acrylsäuremethylesterin 25 ml Dioxan und anschließend mit 10,5g Triethylamin versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, erhitzt 30 Minuten unter Rückfluß zum Sieden, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid/H2O auf. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Lösung mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid im Vakuum abgezogen. Der kristalline Rückstand wird aus Cyclohexan umkristalliert. Es werden 19,6g 3-(1-Pyrrolidinyl)-2-(2,4-dichlor-5-fluorbenzoyl)-acrylsäuremethylestervom Schmelzpunkt 74-760C erhalten. - .A solution of 22.75 g of 2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl chloride in 80 ml of anhydrous dioxane is added dropwise, with ice cooling and stirring, with a solution of 15.5 g of 3- (1-pyrrolidinyl) -acrylic acid methyl ester in 25 ml of dioxane and then with 10.5 g of triethylamine are added. The mixture is stirred for 1 hour at room temperature, heated for 30 minutes under reflux to boiling, the solvent is distilled off in vacuo and the residue is taken up in methylene chloride / H 2 O. The phases are separated and the aqueous solution is back-extracted with methylene chloride. The combined organic phases are washed with water, dried with sodium sulfate and the methylene chloride removed in vacuo. The crystalline residue is recrystallized from cyclohexane. There are 19,6g 3- (1-pyrrolidinyl) -2- (2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl) -acrylsäuremethylestervom melting point 74-76 0 C obtained. -.
Die nachstehend beschriebene Umsetzung dieser Verbindung mit Cyclopropylamin führt zum 3-Cyclopropylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyD-acrylsäuremethylesterThe reaction of this compound with cyclopropylamine described below gives methyl 3-cyclopropylamino-2- (2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl-acrylate
C-COOCH.C-COOCH.
3,5g 3-(1-Pyrrolidinyl)-2-(2,4-dichlor-5-fluorbenzoyl)-acrylsäuremethylester werden mit 0,8g Cyclopropylamin und 50ml Toluol eine Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man destilliert das Toluol im Vakuum ab und kristallisiert den Rückstand aus Acetonitril um. Es werden 2,5g 3-Cyclopropylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluorbenzoyl)-acrylsäuremethylestervom Schmelzpunkt 150-1510C erhalten.3.5 g of 3- (1-pyrrolidinyl) -2- (2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl) -acrylic acid methyl ester are refluxed with 0.8 g of cyclopropylamine and 50 ml of toluene for one hour. The toluene is distilled off in vacuo and the residue is recrystallized from acetonitrile. There are obtained 2.5 g of 3-cyclopropylamino-2- (2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl) -acrylic acid methyl ester of melting point 150-151 0 C.
3-Diethylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäureethylester3-diethylamino-2- (2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl) -acrylic acid ethyl ester
C-COOC2H5 C-COOC 2 H 5
Eine Lösung von 22,75g 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoylchlorid in 80ml wasserfreiem Dioxan wird unter Eiskühlung und Rühren., zunächst stropfenweise mit 17,1g 3-Diethylamino-äcrylsäureethylester und anschließend mit 10,5g Triethylamin versetzt. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, erhitzt 45 Minuten unter Rückfluß zum Sieden, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und nimmt den öligen Rückstand in Methylenchlorid/Wasser auf. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Lösung mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid im Vakuum abgezogen. Es werden 29 g 3-Diethylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäureethylester als braunes Öl erhalten.A solution of 22.75 g of 2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl chloride in 80 ml of anhydrous dioxane under ice-cooling and stirring., First dropwise with 17.1g 3-diethylamino-Äcrylsäureethylester and then treated with 10.5 g of triethylamine. The mixture is stirred for one hour at room temperature, heated for 45 minutes under reflux to boiling, the solvent is distilled off in vacuo and the oily residue is taken up in methylene chloride / water. The phases are separated and the aqueous solution is back-extracted with methylene chloride. The combined organic phases are washed with water, dried with sodium sulfate and the methylene chloride removed in vacuo. There are 29 g of 3-diethylamino-2- (2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl) -acrylsäureethylester obtained as a brown oil.
Die nachstehend beschriebene Umsetzung dieser Verbindung mit Cyclopropylamin führt zum 3-Cyclopropylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäureethylester:The reaction of this compound with cyclopropylamine described below gives ethyl 3-cyclopropylamino-2- (2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl) -acrylate:
HN-HN
17,5g 3-Diethylamino-2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-acrylsäureethylester werden mit 2.£s Cycioproylamin und 50ml Toluol 30 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Toluol wird im Vakuum abdestilliert und der kristallin erstarrende Rückstand aus Cyclohexan/Leichtbenzin umkristallisiert. Es werden 12,9g 3-rycJopröpyl-amino-2-(2/4-diehlof-5-fluor-benzoyl)-acrylsäureethylester vom Schmelzpunkt 89-900C erhalten17.5 g of ethyl 3-diethylamino-2- (2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl) -acrylate are refluxed for 30 minutes with 2 .mu.l of cycloproylamine and 50 ml of toluene. The toluene is distilled off in vacuo and the crystalline solidifying residue from cyclohexane / light petroleum recrystallized. There are 12.9 g of 3-rycJopröpyl-amino-2- (2 / 4-diehlof-5-fluoro-benzoyl) -acrylic acid ethyl ester of melting point 89-90 0 C.
3-Dimethylamino-2-(2,3,4,5-tetrafluor-benzoyl)-acrylsäurenitril3-dimethylamino-2- (2,3,4,5-tetrafluoro-benzoyl) -acrylsäurenitril
C-CNC-CN
Eine Lösung von 21,25g 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoylchlorid in 75ml wasserfreiem Dioxan wird unter Eiskühlung nach Rühren bei etwa 10-15 0C zu nächst tropfenweise mit 9,7 g 3-Dimethylamino-acrylnitril und anschließend mit 10,5g Triethylamin versetzt. Man erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid/Wasser auf. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Lösung mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid im Vakuum abgezogen. Nach Umkristallisation des kristallinen Rückstands aus Ethanol werden 23,5g 3-Dimethylamino-2-(2,3,4,5-tetrafluor-benzoyl)-acrylsäurenitril vom Schmelzpunkt 149-151 °C erhalten.A solution of 21.25g 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl chloride in 75ml of anhydrous dioxane is added under ice cooling after stirring at about 10-15 0 C to next dropwise with 9.7 g of 3-dimethylamino-acrylonitrile and then with 10.5 g Triethylamine added. The mixture is refluxed for 4 hours, the solvent is distilled off in vacuo and the residue is taken up in methylene chloride / water. The phases are separated and the aqueous solution is back-extracted with methylene chloride. The combined organic phases are washed with water, dried with sodium sulfate and the methylene chloride removed in vacuo. After recrystallization of the crystalline residue from ethanol, 23.5 g of 3-dimethylamino-2- (2,3,4,5-tetrafluoro-benzoyl) -acrylic acid nitrile of melting point 149-151 ° C are obtained.
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