DD234860A1 - METHOD OF PREPARING S (-) - 3- / 3-ACETYL-4- (3-TERT-BUTYLAMINO-2-HYDROXYPROPOXY-PHENYL / 1,1-DIAETHYL HUMIDO - Google Patents

METHOD OF PREPARING S (-) - 3- / 3-ACETYL-4- (3-TERT-BUTYLAMINO-2-HYDROXYPROPOXY-PHENYL / 1,1-DIAETHYL HUMIDO Download PDF

Info

Publication number
DD234860A1
DD234860A1 DD85274249A DD27424985A DD234860A1 DD 234860 A1 DD234860 A1 DD 234860A1 DD 85274249 A DD85274249 A DD 85274249A DD 27424985 A DD27424985 A DD 27424985A DD 234860 A1 DD234860 A1 DD 234860A1
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
acetyl
phenyl
pharmaceutically acceptable
tert
diethylurea
Prior art date
Application number
DD85274249A
Other languages
German (de)
Inventor
Gerhard Zoelss
Richard Gratz
Karl Schloegl
Otmar Hofer
Robert J Gordon
Original Assignee
Chemie Linz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemie Linz Ag filed Critical Chemie Linz Ag
Publication of DD234860A1 publication Critical patent/DD234860A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

1. Claims (for the Contracting States : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE) S(-)-3-[3-acetyl-4-(3-tert.butylamino-2-hydroxypropoxy) phenyl]-1,1-diethylurea (S(-)-celiprolol) and its pharmaceutically acceptable acid addition salts. 1. Claims (for the Contracting State AT) Process for the preparation of S(-)-3-[3-acetyl-4-(3-tert.butylamino-2-hydroxypropoxy) phenyl]-1,1-diethylurea (S(-)-celiprolol) and its pharmaceutically acceptable acid addition salts, characterised in that a) the racemate of the formula see diagramm : EP0155518,P10,F1 in the form of the base is reacted with an enantiomer of a chiral resolving acid in a suitable organic solvent, the mixture of the two diastereomeric salts formed in this manner is separated by fractional crystallisation, and, after separating each diastereomeric salt which contains the laevorotatory enantiomer of the compound of the formula I in the S configuration, is reconverted into the free base or a pharmaceutically acceptable addition salt and the resolving acid is recovered, or b) S(+)-3-[3-acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-phenyl]- 1,1-diethylurea of the formula see diagramm : EP0155518,P10,F2 is reacted with tertiary butylamine in the presence of water at room temperature or with gentle heating to a maximum of 40 degrees C, and then the laevorotatory enantiomer of the compound of the formula I thus obtained is converted as required into a pharmaceutically acceptable addition salt.

Description

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung vonThe present invention relates to a process for the preparation of

Sf-l-S-tS-Acetyl-^IS-tert.butylamino^-hydroxyjpropoxyphenylj-IJ-diäthylhamstoff (S(-)-Celiprolol) und dessen pharmazeutisch verträglichen Salzen.Sf-l-S-tS-acetyl-IS-tert-butylamino-hydroxy-propoxyphenyl-1-J-diethylurea (S (-) - celiprolol) and its pharmaceutically acceptable salts.

Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions

Die DE-PS 2 458 624 beschreibt unter anderem das Racemat desDE-PS 2 458 624 describes inter alia the racemate of

S-tS-Acetyl^-iS-tert.butylamino^-hydroxyjpropoxyphenyiJ-IJ-diäthylharnstoffs (Celiprolol) mit der nachfolgenden Formel I des Formelblattes als Substanz mit beta,-Rezeptoren blockierender Wirkung.S-tS-acetyl ^ -is-tert.butylamino ^ -hydroxyjpropoxyphenyiJ-IJ-diethylurea (celiprolol) having the following formula I of the formula sheet as a substance having beta, -receptors blocking action.

Beta-Blocker sind Substanzen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften und haben große Bedeutung bei der Behandlung von Erkrankungen des Herzens und des Kreislaufs wie Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen oder Bluthochdruck erlangt.Beta-blockers are substances with valuable pharmacological properties and have gained great importance in the treatment of diseases of the heart and the circulation, such as angina pectoris, myocardial infarction, cardiac arrhythmias or high blood pressure.

Aus der DE-PS 2 458 624 ist auch bekannt, daß Celiproloi eine ausgesprochen cardioselektive beta,-blockierende Wirkung besitzt, während die sonst bei Beta-Blockern üblichen cardiodepressiven Nebenwirkungen nicht beobachtet werden.From DE-PS 2 458 624 it is also known that Celiproloi has a pronounced cardioselective beta, blocking effect, while the usual in beta-blockers usual cardiodepressive side effects are not observed.

In der Struktur der Verbindung der Formel I ist das mit einem Stern gekennzeichnete Kohlenstoffatom in der basischen Seitenkette ein Chiralitätszentrum, so daß Celiprolol in zwei optischen Antipoden vorliegen kann.In the structure of the compound of formula I, the carbon atom marked with a star in the basic side chain is a center of chirality so that celiprolol can exist in two optical antipodes.

Aus der EP-A-15418 oder Nature, 210, 1336ff ist weiteres auch bekannt, daß bei Beta-Blockem wie Moprolol (1-lsopropyiamino-3-(o-methoxy-phenoxy)-2-propanol) oder Propranolol (1-lsopropylamino-3-(1-naphthoxy)-2-propanol) die beta,-Rezeptoren blockierende Wirkung hauptsächlich dem lindsdrehenden Enantiomeren der genannten Verbindungen zuzuschreiben ist, während das rechtsdrehende Enantiomere nur geringe oder überhaupt keine beta,-Rezeptoren blockierende Wirkung besitzt. Andere vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften sind bisher für die linksdrehenden Formen von chiralen Beta-Blockern nicht bekannt geworden.It is also known from EP-A-15418 or Nature, 210, 1336ff, that beta-blockers such as moprolol (1-isopropylamino-3- (o-methoxyphenoxy) -2-propanol) or propranolol (1-isopropylamino -3- (1-naphthoxy) -2-propanol), the beta, receptor blocking activity is attributable primarily to the reversible enantiomer of said compounds, while the dextrorotatory enantiomer has little or no beta, receptor blocking activity. Other beneficial pharmacological properties have not been previously known for the levorotatory forms of chiral beta-blockers.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Es wurde nun gefunden, daß das linksdrehende Enantiomere von Celiprolol nicht nur eine gegenüber dem Racemat stärkere beta,-Rezeptoren blockierende Wirkung sondern überraschenderweise auch eine deutlich ausgeprägte bronchialerweiternde Wirkung besitzt.It has now been found that the levorotatory enantiomer of celiprolol not only has a beta-receptor blocking activity which is stronger than the racemate, but surprisingly also has a distinct bronchodilating effect.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von S(-)-3-[3-Acetyl-4-(3-tert.butylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl]-1,1-diäthylharnstoff (S(-)-Celiprolol) und dessen pharmazeutisch verträglichen Additionssalzen mit Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man S( + )-3-(2-Acetyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)-phenyl]-1,1-diäthylharnstoff der Formel Il des Formelblattes mittert. Butylamin in Gegenwart von Wasser bei Raumtemperatur oder unter gelindem Erwärmen bis maximal 4O0C umsetzt und dann das dabei erhaltene linksdrehende Enantiomere der Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz überführt.The present invention accordingly provides a process for the preparation of S (-) - 3- [3-acetyl-4- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) phenyl] -1,1-diethylurea (S (-) - Celiprolol) and its pharmaceutically acceptable addition salts with acids, which is characterized in that S (+) -3- (2-acetyl-4- (2,3-epoxy-propoxy) -phenyl] -1,1-diethylurea of Butylamine in the presence of water at room temperature or with gentle warming to a maximum of 4O 0 C reacted and then converted the thus obtained left-handed enantiomers of the compound of formula I, if desired, into a pharmaceutically acceptable addition salt.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Bei der Durchführung der Reaktion geht man zweckmäßigerweise so vor, daß man das tert.-Butyiamin gemischt mit dem Wasser, beispielsweise in etwa gleichen Mengen vorlegt, das Epoxyd der Forme! Il mit der S-Konfiguration langsam einträgt und bei Raumtemperatur oder unter gelindem Erwärmen auf maximal 4O0C. vorzugsweise maximal 3O0C miteinander zur Reaktion bringt. Das dabei erhaltene linksdrehende Enantiomere des Celiprolois kann dann durch Behandeln mit Säuren in ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz übergeführt werden, wobei die Verwendung von Mineralsäuren bevorzugt sind. Als solche Säuren können Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure genannt werden, besonders bevorzugt ist jedoch Chlorwasserstoffsäure. Das bei dieser Umsetzung erhaltene Produkt ist mit einem durch Racemattrennung über Salzbildung mit kiralen Spaitsäuren hergestellten S(-)-Celiprolol hinsichtlich der chemischen und physikalischen Eigenschaften identisch. Insbesondere erhält man nach beiden Verfahren Produkte, welche denselben Drehwert, einen identen Kurvenverlauf im CD-Spektrum und identische NMR-Spektren mit oder ohne Verschiebungsreagenzien aufweisen.When carrying out the reaction, it is expedient to proceed in such a way that the tert-butyiamine mixed with the water, for example in approximately equal amounts, forms the epoxide of the molds! Il slowly enters with the S-configuration and at room temperature or with slight warming to a maximum of 4O 0 C. preferably maximum 3O 0 C with each other brings to the reaction. The thus obtained levorotatory enantiomer of celiprolois can then be converted by treatment with acids in a pharmaceutically acceptable addition salt, wherein the use of mineral acids are preferred. Hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid may be mentioned as such acids, but hydrochloric acid is particularly preferred. The product obtained in this reaction is identical to a S (-) - celiprolol prepared by racemate resolution via salt formation with kirsch Spaitsäuren in terms of chemical and physical properties. In particular, products which have the same rotation value, an identical curve in the CD spectrum and identical NMR spectra with or without shift reagents are obtained by both processes.

Von dem als Ausgangsmaterial eingesetzten enantiomeren S(-r)-3-[3-Acetyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)-phenyl]-1,1-diäthylharnstoff der Formel Il ist bisher nur das Racemat in der DE-PS 2 458 624 beschrieben. Die für die Herstellung von S(-)-Celiprolol benötigte rechtsdehende Form des 3-[3-Acetyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)-phenyl]-1,1-diäthylharnstoffs mit der S-Konfiguration ist beispielsweise nach der von W. L Nelson, J. E. Wennerstrom und S. R. Sankar im J. Org. Chem. VoI 42, No. 6, 1977, Seiten 1006-1012 angegebenen Reaktionsfoige aus S( + )-2,2-Dimethyl-4-(p-tosyloxy-methyl)-1,3-dioxolan und 3-(3-Acetyl-4-hydroxy-phenyl)-1,1-diäthylhamstoff oder nach der, von G. Zölß in Drug. Res. 33, 2 (1983) angegebenen Methode durch Umsetzung von 3-(3-Acetyi-4-hydroxy-phenyi)-1,1-diäthylhamstoff mit R(-)-Epichlorhydrin gut zugänglich. Der Drehwert von S(-)-3-[3-Acetyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)-phenyl]-1,1 -diäthylharnstoff wurde bestimmt zu [alphajfjg: +12,6° (c = 2,8 in Aceton). Dia in dieser Beschreibung und den Patentansprüchen zur Bezeichnung der absoluten Konfiguration verwendete Bezeichnung R (rectum) und S (sinister) richtet sich nach dem Artikel in „Experientia", Band 12, Seiten 81-94 (1956). Die pharmakoiogische Untersuchung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung zeigt, daß S(-)-Celiprolol neben der ausgeprägt cardioselektiven betarRezeptorenbiockierenden Wirkung überraschenderweise auch eine deutliche und anhaltendeOf the enantiomeric S (-r) -3- [3-acetyl-4- (2,3-epoxy-propoxy) -phenyl] -1,1-diethylurea of the formula II used as starting material, only the racemate in the DE has hitherto been known -PS 2 458 624. For example, the right-handed form of the 3- [3-acetyl-4- (2,3-epoxy-propoxy) -phenyl] -1,1-diethylurea having the S-configuration required for the production of S (-) - celiprolol is disclosed in US Pat by W.L. Nelson, JE Wennerstrom and SR Sankar in J. Org. Chem. VoI 42, no. 6, 1977, pages 1006-1012 indicated reaction conditions of S (+) -2,2-dimethyl-4- (p-tosyloxy-methyl) -1,3-dioxolane and 3- (3-acetyl-4-hydroxy-phenyl ) -1,1-diethylurea or after, by G. Zölß in Drug. Res. 33, 2 (1983) given method by reaction of 3- (3-acetyl-4-hydroxy-phenyi) -1,1-diethylurea with R (-) - epichlorohydrin readily accessible. The rotation of S (-) - 3- [3-acetyl-4- (2,3-epoxy-propoxy) -phenyl] -1,1-diethylurea was determined to be [alphajfjg: + 12.6 ° (c = 2 , 8 in acetone). The term R (rectum) and S (sinister) used in this specification and the claims to denote the absolute configuration are based on the article in "Experientia", Volume 12, pages 81-94 (1956) Compound shows that S (-) - celiprolol, in addition to the pronounced cardioselective beta r receptorborbierenden effect, surprisingly, a significant and persistent

bronchodilatorische Wirkung besitzt. Diese bronchodiiatorische Wirkung kann beispielsweise im Tierversuch an anästhesierten Katzen, deren Bronchialtonus durch eine konstante intravenöse Infusion von Serotonin erhöht worden ist, nachgewiesen werden. Dieses Ergebnis ist deshalb überraschend und unerwartet, da bekannt ist, daß Beta-Blocker generell zu einer Zunahme des Atemwegswiderstandes führen und deshalb für Patienten, die unter Asthma bronchiale oder anderen obstruktiven Atemwegserkrankungen leiden, kontraindiziert sind.has bronchodilatory effect. This bronchodilatory effect can be demonstrated, for example, in animal experiments on anesthetized cats whose bronchial tone has been increased by a constant intravenous infusion of serotonin. This result is surprising and unexpected since it is known that beta-blockers generally result in an increase in airway resistance and are therefore contraindicated for patients suffering from bronchial or other obstructive airways disease.

Bei Celiprolol dagegen wird durch die linksdrehende Form mit der S-Konfiguration in allen untersuchten Fällen eine deutliche und anhaltende bronchialerweiternde Wirkung ausgelöst, während bei der Verabreichung der rechtsdrehenden Form mit der R-Konfiguration im Tierversuch nach einer anfänglichen kurzzeitigen Bronchodilatation der Bronchialtonus wieder auf den ursprünglichen Wert ansteigt und in etwa einem Viertel der untersuchten Fälle sogar eine beachtliche bronchokonstriktorische Wirkung auftritt.In the case of celiprolol, however, the levorotatory shape with the S configuration causes a clear and lasting bronchodilating effect in all the cases investigated, whereas in the case of administration of the right-handed form with the R configuration in animal experiments after an initial short-term bronchodilation, the bronchial tone returns to the original one Value increases and even in about a quarter of the examined cases even a considerable bronchoconstrictor effect occurs.

Aufgrund dieser unerwarteten pharmakologischen Eigenschaften kann erfindungsgemäß hergestelltes S(-)-Celiprolol in der Therapie zur Behandlung von Erkrankungen des Herzens und des Kreislaufs ohne Risiko insbesondere auch bei solchen Patienten vorteilhafterweise verwendet werden, bei denen die Gabe von Beta-Blockern wegen obstruktiver Atemwegserkrankungen bisher kontraindiziert war, insbesondere zur Therapie des Bluthochdrucks, der Angina pectoris, tachykarder Herzrhythmusstörungen und ähnlicher Erkrankungen, die mit einer unerwünscht hohen Belastung des Kreislaufs mit körpereigenen Catecholaminen erklärt werden könnenBecause of these unexpected pharmacological properties, S (-) - celiprolol prepared according to the invention can advantageously be used in therapy for the treatment of cardiovascular diseases without risk, in particular also in patients in whom the administration of beta-blockers for obstructive respiratory diseases has hitherto been contraindicated was, in particular for the treatment of hypertension, angina, tachycardia cardiac arrhythmias and similar diseases, which can be explained by an undesirably high stress on the circulation with the body's own catecholamines

Das nachfolgende Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Erfindung. The following example serves to further explain the invention.

AusführungsbeispieiAusführungsbeispiei

In eine Mischung von 0,86 ml tert.-Butylamin und 0,86 ml Wasser werden 250 mg S( + )-3-{3-Acetyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)-phenyl]-1,1-diäthylharnstoff bei Raumtemperatur eingetragen und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige tert.-Butylamin wird sodann ohne Erwärmung im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und die ausgeschiedene Base erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird nach dem Trocknen mit Na2SO4 sicc. im Vakuum vollständig eingeengt.To a mixture of 0.86 ml of tert-butylamine and 0.86 ml of water is added 250 mg of S (+) -3- {3-acetyl-4- (2,3-epoxy-propoxy) -phenyl] -1, 1-diethylurea registered at room temperature and stirred for 6 hours at room temperature. The excess tert-butylamine is then distilled off without heating in vacuo. The residue is diluted with water and the precipitated base exhaustively extracted with chloroform. The chloroform solution is dried after drying with Na 2 SO 4 sicc. completely concentrated in vacuo.

Der erhaltene Rückstand wird mit 1,5 ml Aceton versetzt, angeimpft und zur Vervollständigung der Kristallisation 5 Stunden auf 0 0C abgekühlt, das ausgefallene Kristallisat abgesaugt und getrocknet.The resulting residue is mixed with 1.5 ml of acetone, seeded and cooled to complete the crystallization for 5 hours at 0 0 C, the precipitated crystals are filtered off with suction and dried.

Ausbeute an S(-)-Ce!iprolol-Base: 225 mgYield of S (-) - Ce! Iprolol base: 225 mg

22 [alpha]: 6,3° (c = 10% in CHCI3)22 [alpha]: 6.3 ° (c = 10% in CHCl 3 )

589589

CD-Spektren:CD spectra:

CD (in Äthanol): Delta epsilon320:+0,08CD (in ethanol): Delta epsilon 320 : +0.08

Delta epsilon255:-0,25 Herstellung des Hydrochiorides:Delta epsilon 255 : -0.25 Preparation of the Hydrochloride:

12,0 g S(-)-Celiprolol-Base werden in 54 ml Aceton bei 20 °C gelöst, mit der berechneten Menge 4n HCI versetzt und das entstandene Kristallisat nach 2 Stunden bei 4°C abgesaugt, mit Aceton nachgewaschen und getrocknet. Ausbeute: 11,2 g S( —j-Celiprolol-hydrochlorid12.0 g of S (-) - Celiprolol base are dissolved in 54 ml of acetone at 20 ° C, treated with the calculated amount of 4N HCl and the resulting crystals are filtered off with suction after 2 hours at 4 ° C, washed with acetone and dried. Yield: 11.2 g of S (-j-celiprolol hydrochloride

25 [alpha]: -7,4° (c= 10% in Methanol)25 [alpha]: -7.4 ° (c = 10% in methanol)

589589

M Fp.: 187°M: 187 ° -188'-188 ' 33 ber. Cc = 57,7%= 57.7% Analyse: gef.Analysis: gef. C =C = 57,5%57.5% HH = 8,24%= 8.24% H =H = 8,5%8.5% NN = 10,1%= 10.1% N =N = 9,9%9.9% OO = 15,4%= 15.4% O =O = 15,6%15.6% ClCl = 8,5%= 8.5% Cl =Cl = 8,5%8.5%

C-CH,C-CH,

0-CH2-CH-CH2-N0-CH 2 -CH-CH 2 -N

OHOH

HN-C-NHN-C-N

C2H5 C 2 H 5

C2H5 C 2 H 5

'C-CH3 0-CH2-CH-CH2 'C-CH 3 O-CH 2 -CH-CH 2

19.MRZ.;-35*231)7^19.MRZ; -. 35 * 231) 7 ^

Claims (2)

Erfindungsanspruch:Invention claim: 1. Verfahren zur Herstellung von Sf-l-S-tS-Acetyl^S-tert.butylamino^-hydroxypropoxyJphenylj-IJ-diäthylhamstoff und dessen pharmazeutisch verträglichen Additionssalzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man S( + )-3-[3-Acetyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)-phenyl]-1,1-diäthylharnstoff der Formel Il des Formelblattes mitten Butylamin in Gegenwart von Wasser bei Raumtemperatur oder unter gelindem Erwärmen bis maximal 40°C umsetzt und dann das dabei erhaltene linksdrehende Enantiomere der Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz überführt.1. A process for the preparation of Sf-lS-tS-acetyl ^ S-tert-butylamino ^ -hydroxypropoxyJphenylj-IJ-diethylurea and its pharmaceutically acceptable addition salts with acids, characterized in that S (+) -3- [3-acetyl -4- (2,3-epoxy-propoxy) -phenyl] -1,1-diäthylharnstoff the formula II of the formula sheet in the middle of butylamine in the presence of water at room temperature or with gentle warming to a maximum of 40 ° C and then the resulting left-handed If desired, enantiomers of the compound of the formula I are converted into a pharmaceutically acceptable addition salt. 2. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Additionssalze Salzsäure verwendet.2. Process according to claims 1 to 5, characterized in that hydrochloric acid is used for the preparation of pharmaceutically acceptable addition salts. Hierzu 1 Seite FormelnFor this 1 page formulas
DD85274249A 1984-03-21 1985-03-19 METHOD OF PREPARING S (-) - 3- / 3-ACETYL-4- (3-TERT-BUTYLAMINO-2-HYDROXYPROPOXY-PHENYL / 1,1-DIAETHYL HUMIDO DD234860A1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843410380 DE3410380A1 (en) 1984-03-21 1984-03-21 S (-) - CELIPROLOL, THEIR PHARMACEUTICALLY COMPATIBLE SALT, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, USE IN THERAPY AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD234860A1 true DD234860A1 (en) 1986-04-16

Family

ID=6231193

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD85274250A DD232489A1 (en) 1984-03-21 1985-03-19 METHOD OF PREPARING S (-) - 3- (3-ACETYL-4- (3-TERT-BUTYLAMINO-2-HYDROXYPROPOXY) -PHENYL) -1,1-DIAETHYL HARDOMIZE
DD85274249A DD234860A1 (en) 1984-03-21 1985-03-19 METHOD OF PREPARING S (-) - 3- / 3-ACETYL-4- (3-TERT-BUTYLAMINO-2-HYDROXYPROPOXY-PHENYL / 1,1-DIAETHYL HUMIDO

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD85274250A DD232489A1 (en) 1984-03-21 1985-03-19 METHOD OF PREPARING S (-) - 3- (3-ACETYL-4- (3-TERT-BUTYLAMINO-2-HYDROXYPROPOXY) -PHENYL) -1,1-DIAETHYL HARDOMIZE

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0155518B1 (en)
JP (1) JPS60209557A (en)
AT (1) ATE45945T1 (en)
AU (1) AU567797B2 (en)
CA (1) CA1236116A (en)
CS (2) CS250683B2 (en)
DD (2) DD232489A1 (en)
DE (2) DE3410380A1 (en)
DK (1) DK124585A (en)
ES (1) ES541424A0 (en)
FI (1) FI83636C (en)
GR (1) GR850496B (en)
HU (1) HU193596B (en)
IL (1) IL74383A (en)
NO (1) NO161254C (en)
PL (2) PL252462A1 (en)
PT (1) PT80135B (en)
RO (2) RO91352B (en)
SU (2) SU1333235A3 (en)
YU (2) YU45707B (en)
ZA (1) ZA852086B (en)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3636209A1 (en) * 1986-10-24 1988-04-28 Lentia Gmbh METHOD FOR PRODUCING A BINDER-FREE TABLET-TABLE CELIPROLOL HYDROCHLORIDE GRANULATE
AT388099B (en) * 1986-11-26 1989-04-25 Chemie Holding Ag Process for the production of solid pharmaceutical forms of 3-(3-acetyl-4-(3-tert-butylamino-2- hydroxypropoxy)phenyl)-1,1-diethylurea hydrochloride
US4931557A (en) * 1988-10-17 1990-06-05 Eli Lilly And Company Method of resolving cis 3-amino-4-(2-furyl)vinyl)-1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one and di-p-toluoyl-tartaric acid salts thereof
EP0423484B1 (en) * 1989-10-16 1993-11-03 PCD-Polymere Gesellschaft m.b.H. Tablet with sustained release
DE3935736A1 (en) * 1989-10-27 1991-05-02 Chemie Linz Deutschland Pressed article for sustained pharmaceutical release - contg. poly-lactic acid and polymer of D-3-hydroxybutyric acid, providing good flow properties and easy compression
US5227526A (en) * 1992-06-16 1993-07-13 Mallinckrodt Specialty Chemicals Company Resolution of 3-dimethylamino-2-methylpropiophenone (3-DAMP)
CN101239937B (en) * 2007-02-07 2010-05-19 上海雅本化学有限公司 Method for preparing optical activity R-(-)-1-benzylcarbonyl-3-aminopyrrolidine and hydrochloride thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT334385B (en) * 1973-12-20 1976-01-10 Chemie Linz Ag PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW PHENOXYPROPYLAMINE DERIVATIVES AND THEIR SALTS
HU170678B (en) * 1973-12-20 1977-08-28
HU170677B (en) * 1973-12-21 1977-08-28
US4470965A (en) * 1982-10-27 1984-09-11 Usv Pharmaceutical Corporation Celiprolol for the treatment of glaucoma

Also Published As

Publication number Publication date
ZA852086B (en) 1985-11-27
SU1333235A3 (en) 1987-08-23
HU193596B (en) 1987-11-30
SU1309908A3 (en) 1987-05-07
IL74383A (en) 1988-09-30
YU44385A (en) 1987-06-30
CS250682B2 (en) 1987-05-14
PL252462A1 (en) 1985-11-19
EP0155518A3 (en) 1986-06-25
NO161254C (en) 1989-07-26
DE3572656D1 (en) 1989-10-05
FI850860A0 (en) 1985-03-04
DK124585A (en) 1985-09-22
JPS60209557A (en) 1985-10-22
EP0155518A2 (en) 1985-09-25
CS250683B2 (en) 1987-05-14
CA1236116A (en) 1988-05-03
NO161254B (en) 1989-04-17
FI850860L (en) 1985-09-22
PT80135B (en) 1987-10-20
FI83636B (en) 1991-04-30
YU44485A (en) 1987-06-30
ES8603390A1 (en) 1985-12-16
DE3410380A1 (en) 1985-10-10
PT80135A (en) 1985-04-01
RO91353B (en) 1987-05-01
YU45246B (en) 1992-05-28
IL74383A0 (en) 1985-05-31
HUT37392A (en) 1985-12-28
AU3972285A (en) 1985-09-26
ATE45945T1 (en) 1989-09-15
GR850496B (en) 1985-03-15
AU567797B2 (en) 1987-12-03
ES541424A0 (en) 1985-12-16
RO91353A (en) 1987-04-30
EP0155518B1 (en) 1989-08-30
DD232489A1 (en) 1986-01-29
FI83636C (en) 1991-08-12
RO91352B (en) 1987-05-02
PL143883B1 (en) 1988-03-31
DK124585D0 (en) 1985-03-20
PL252463A1 (en) 1985-11-19
RO91352A (en) 1987-04-30
NO850834L (en) 1985-09-23
YU45707B (en) 1992-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60219500T2 (en) NEW PHENYLETHANOLAMINE COMPOUNDS WITH ENRICHING EFFECT ON BETA2 ACCEPTOR AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
DD234860A1 (en) METHOD OF PREPARING S (-) - 3- / 3-ACETYL-4- (3-TERT-BUTYLAMINO-2-HYDROXYPROPOXY-PHENYL / 1,1-DIAETHYL HUMIDO
DE69105859T2 (en) Thiourea derivatives and antimicrobial agent containing them and gastric ulcer agent containing them.
DE2711719C2 (en) 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them
DE68916920T2 (en) Acyloxypropanolamines.
EP0030380A1 (en) 2,3-Indoledione derivatives, process for their preparation, intermediates, pharmaceutical compositions containing these 2,3-indoledione derivatives and their pharmaceutical use
DE2724478C2 (en) 5,11-Dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds
DD148215A5 (en) PROCESS FOR PREPARING BICYCLO SQUARE BRACKET FOR 3.1.0 SQUARE BRACKETS FOR HEXYL-SUBSTITUTED CARBONYLAMINOPHYOXY COMPOUNDS
EP0025109B1 (en) 1-benzoxepin-5(2h)-one derivatives and their salts, and processes for their preparation
AT345792B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW 1-DISUBSTUTED PHENOXY-2-HYDROXY-3-DIPHENYLMETHYLAMINO AND - 3- (9'-FLUORENYLAMINO) PROPANES AND THEIR ACID ADDITIONAL SALTS
EP0027928B1 (en) Piperidine derivatives of 4,5-dialkyl-3-hydroxy-pyrrole-2-carboxylic acid esters, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69003031T2 (en) 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives with cardiovascular activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
EP0030688B1 (en) Piperidine derivatives of 3-hydroxy-thiophene-2-carboxylic acid esters, their preparation, and pharmaceutical preparations containing them
CH643250A5 (en) (3-ALKYLAMINO-2-HYDROXYPROPOXY) -FURAN-2-CARBONIC ACID ANILIDE.
EP0086256B1 (en) 1-(2,4-dichlorophenoxy)-3-(3,4-dimethoxy-beta-phenethylamino)-propan-2-0l, processes for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
AT380232B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW S (-) - 3- (3-ACETYL-4- (3-TERT. BUTYLAMINO-2HYDROXYPROPOXY) -PHENYL) -1,1-DIAETHYL UREA AND THEIR PHARMACEUTICALLY COMPATIBLE ACID ADDITION
DE2200204A1 (en) Process for making new heterocyclic compounds
DE1593782B2 (en) 1-NITRILOPHENOXY- 2- HYDROXY -3- TERT.BUTYLAMINOPROPANE, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND THE PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE
EP0008108A2 (en) Aminopropanol derivatives of 2-(o-hydroxyphenyl)-pyrroles, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2025286C3 (en) Ajmaline derivatives
AT298458B (en) Process for the preparation of new 1- (4'-acylaminophenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropanes and their acid addition salts
DD298506A5 (en) PROCESS FOR PREPARING HALOGEN-SUBSTITUTED 1-PHENOXY-3-ALKYLAMINO-PROPANE-2-OLE
DE1545714C (en) 4 square brackets on 1 Benzylpipendyl (2) square brackets on 2,2 diphenyl 1,3 dioxolane and process for their preparation
DE2844353A1 (en) NEW P-ISOPROPYLTHIOPHENOXYPROPANOLAMINE, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS
DE1668964A1 (en) Novel trimethylhydroquinone derivatives and processes for making same

Legal Events

Date Code Title Description
ENJ Ceased due to non-payment of renewal fee