DD226877B5 - Verfahren zur herstellung von monosubstituierten malonsaeureestern - Google Patents

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von monosubstituierten Malonsäureestern der allgemeinen Formel

COOR,

R₃-CH I

COOR₂

R₁ und Rj, die gleich oder verschieden sein können, eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, und R₃ eine vorzugsweise unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellen.

Monosubstituierte Malonsäureester der allgemeinen Formel I gelten als wertvolle Synthesebausteine, so insbesondere in der pharmazeutischen Industrie, z. B. bei der Herstellung von Barbituraten und Pyrazolidinen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die Alkylierung von Malonsäureester^ mit Alky !halogeniden in Gegenwart von alkoholischen Losungen von Natriumalkohoiaten ist auf Grund der teilweise guten Ausbeuten die allgemein angewendete Synthesemethode zur Herstellung von monoalkylierten Malonsaureestern im technischen Maßstab (Organic Reactions, Vol. IX, S. 109ff., Methoden der organischen Chemie- Houben-Weyl, 4.Auflage, 1952, Bd.VIII, S.600ff ).

Die sicherheitstechnischen Probleme bei der Herstellung und dem Einsatz der Alkalialkoholate, deren hohe Kosten, aber schließlich auch eine Reihe von Nachteilen und Problemen, die sich aus Nebenreaktionen der Alkohole mit dem Alkylierungsmittel (Etherbildung) und dem Malonsäureester bzw. dem Endprodukt (Umesterung, Bildung des unerwünschten disubstituierten Malonsaureesters bei gleichzeitig unvollständigem Umsatz der Ausgangsverbindung) ergeben, sind seit langem Anlaß, nach Synthesevarianten zu suchen, bei denen die genannten Mangel ausgeschlossen bzw. reduziert sind. Der Einsatz von Natriumhydrid in Toluen, Benzen oder Dimethylformamid ist ausbeutemaßig fur spezielle Anwendungsbeispiele vorteilhaft, doch können damit, ebenso wie mit der Verwendung von metallischem Kalium oder Natrium in inerten Losungsmitteln bzw. in losungsmittelfreien Systemen die genannten Nachteile der Anwendung der Alkalialkoholate nicht überwunden werden (Org. Reactions, I.e., S.118ff.)

Erste Versuche, Alkalihydroxide als Kondensationsmittel bei Alkylierungen von Malonsaureestern einzusetzen, liegen schon sehr lange zurück, wobei jedoch nur bei Verwendung von gepulvertem, wasserfreiem Kaliumhydroxid und reaktiven niedermolekularen Alkyliodiden brauchbare Ergebnisse erzielt werden konnten (A Michael, J. prakt. Chem. [2], 72,538 (19051). Bei spateren Untersuchungen gelang es nicht, diese Ergebnisse zu reproduzieren, doch konnte gezeigt werden, daß C-H-acide-Verbmdungen in Gegenwart von Kaliumhydroxid bei Verwendung acetahscher Losungsmittel, wie z. B. Acetaldehyddiethylacetal, alkylierbar sind, wobei allerdings beim Einsatz der wenig reaktiven Alkylhalogenide nur maßige Ausbeuten an monosubstituiertem Produkt erhalten wurden (Ch. Weizmann et al., J. org. Chem. 15,918 (195O]; US-PS 2,474,175). Durch Umsetzung von Malonsäureester mit Kaliumhydroxid in Benzen unter Stickstoffatmosphare kann bei gleichzeitigem Abdestiilieren des Reaktionswassers und anschließender destillativer Entfernung des Benzens Kaliummalonsaureester gewonnen werden, der in Dimethylformamid mit dem entsprechenden Alkylierungsmittel in hohen Ausbeuten zum Monoalkylprodukt umgesetzt werden kann (H E. Zauggetal ,J. org. Chem. 26, 644 [1961]).

Alle genannten Synthesevarianten mit Alkalihydroxid als Kondensationsmittel sind auf Grund geringerer Ausbeuten oderteurer Hilfsstoffe der „klassischen" Alkoholatvariante ökonomisch unterlegen bzw. aus technologischen Gründen fur den technischen Maßstab nicht einsetzbar. Gleiche Einschränkungen gelten letztlich auch fur eine Synthesevariante, die sich der Fest-Flussig-Phasen-Transfer-Katalyse bedient, bei welcher als Kondensationsmittel trockenes Kalium- bzw. Natriumkarbonat in Gegenwart von quaternaren Ammoniumsalzen oder Kronenethern zum Einsatz kommt (M. Fedormsky et al., J. org. Chem. 43,4682 (1978]).

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung ist es, monosubstituierte Malonsäureester der allgemeinen Formel I ohne Verwendung von Alkalialkoholaten oder anderen teuren oder schwer zuganglichen Kondensationshilfsmitteln in hohen Ausbeuten und in hoher Reinheit technisch einfach herzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, monosubstituierte Malonsäureester in einem einfachen technischen Verfahren unter Verwendung einfacher und sicher handhabbarer alkalischer Kondensationsmittel herzustellen Erfindungsgemaß wird die Aufgabe dadurch gelost, daß man den entsprechenden Malonsäureester, vorzugsweise den Ethyl- oder den Methylester, mit dem Alkylierungsmittel in Dimethylformamid in Gegenwart von Alkalihydroxid bei Temperaturen von 20 bis 120°C, vorzugsweise 30 bis 80 °C, umsetzt. Als Alkylierungsmittel werden vorzugsweise normalkettige Alkylhalogenide mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und dabei vorzugsweise die entsprechenden Bromide eingesetzt.

Als Alkalihydroxid eignen sich Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, aus Kostengrunden wird in der Regel dem Natriumhydroxid der Vorzug gegeben. Das Alkalihydroxid kommt dabei in Mengen von 0,9 bis 1,5 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,2MoI, pro Mol eingesetzten Malonsaureesters zur Anwendung.

Fur technische Ansätze empfiehlt es sich. Malonsäureester, Alkylierungsmittei und Losungsmittel vorzulegen und das Alkalihydroxid unter gutem Ruhren in geeigneter Weise so zu dosieren, daß bei guter Kühlung die geforderte Reaktionstemperatur eingehalten wird.

Im Labormaßstab fuhren auch Varianten zum Erfolg, bei denen Losungsmittel und Alkalihydroxid vorgelegt und ein Gemisch von Alkylierungsmittel und Malonsäureester zudosiert wird bzw. bei denen Losungsmittel, Alkylierungsmittel und Alkalihydroxid vorgelegt und Malonsäureester zudosiert wird, doch muß hierbei, insbesondere bei der letzteren Variante, eine geringe Erhöhung des Anteils an disubstituiertem Produkt in Kauf genommen werden.

Nach Zugabe aller Reaktionspartner laßt man 0,5 bis 6 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 2 Stunden, nachreagieren, kühlt das Reaktionsgemisch ab, versetzt zur Losung der Alkalihalogenide mit Wasser, neutralisiert und trennt die Phasen. Zur Erzielung guter Ausbeuten ist es meist zweckmäßig, die wäßrige Phase mit einem Losungsmittel, wie z. B. Benzen oder Toluen, zu extrahieren. Der durch destillative Abtrennung des Lösungsmittels aus den vereinigten organischen Phasen erhältliche Rohester kann erforderlichenfalls durch eine fraktionierte Destillation weiter aufgereinigt werden.

Eine besondere Ausfuhrungsform der Erfindung besteht darin, daß das oftmals in gut kristalliner Form anfallende Alkalihalogemd nach Abkühlung des Reaktionsgemisches mittels einer geeigneten Trennvorrichtung, z. B. einer Zentrifuge, abgetrennt und im Falle der Alkalibromide bzw. -iodide einer Sekundarrohstoffverwertung zugeführt wird.

Des weiteren wurde gefunden, daß Polyethylenoxidderivate mit mehr als 3 Ethylenoxideinheiten in Mengen von 0,1 bis 10Gew.-%, vorzugsweise jedoch 0,1 bis 1 Gew.-%, bezogen auf eingesetzten Malonsäureester, die erfindungsgemaße Umsetzung begünstigen, ohne daß mechanistische Erklärungen dieses Effektes angegeben werden können.

Eine Beschleunigung der Umsetzung und eine signifikante Ausbeutesteigerung können erzielt werden, wenn die erfindungsgemäße Umsetzung in Gegenwart von 1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 10Gew.-%,Alkaliiodid durchgeführt wird. Der Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens ist insbesondere insofern überraschend, als bei der bekannten Hydrolyseempfindlichkeit der un- und monosubstituierten Malonsäureester Ausbeuten bis über 90% der Theorie erzielt werden, obwohl einerseits mit den Einsatzstoffen, z. B. mit den technischen Alkalihydroxiden, beträchtliche Mengen Wasser eingebracht werden, zum anderen bei der Umsetzung äquivalente Mengen Reaktionswasser entstehen, so daß letztlich im Reaktionssystem eine hochkonzentrierte Alkalilauge vorliegt.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

Ein Gemisch von 160 kg Malonsäurediethylester, 160kg n-Butylbromid und 200I Dimethylformamid wird auf 40⁰C erwärmt.

Unter gutem Rühren werden in 120 Minuten 43 kg technisches Ätznatron in geeigneter Weise kontinuierlich oder portionsweise zudosiert, wobei die Reaktionstemperatur durch Kühlen bei 50 bis 6O⁰C gehalten wird.

Nach einer Nachreaktionszeit von 2 Stunden bei 50°C kühlt man auf Raumtemperatur, versetzt mit 1001 Toluen und 4001 Wasser, neutralisiert und trennt die organische Phase ab.

Die wäßrige Phase wird mit 1001 Toluen extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zur Entfernung des Toluens im Vakuum destilliert.

Ausbeute: 210kg Rohester mit einem Gehalt von 88% n-Butylmalonsäurediethylester, das entspricht 85,5% d.Th.

Beispiel 2

Zu einem auf 40⁰C erwärmten Gemisch aus 160g Butylbromid, 200ml Dimethylformamid und 72g technischem Ätzkali werden in etwa 20 Minuten 160g Malonsäurediethylester so zugetropft, daß die Reaktionstemperatur 60°C nicht übersteigt. Nach einer Nachreaktionszeit von 30 Minuten bei 5O⁰C kühlt man auf Raumtemperatur, versetzt mit 100 ml Toluen und 300 ml Wasser, neutralisiert und trennt die organische Phase ab. Die wäßrige Phase wird mit 60 ml Toluen extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen werden zur Entfernung des Extrakttonsmittels im Vakuum destilliert.

Man erhält 191 g eines Rohesters mit einem Gehalt an n-Butylmalonsäurediethylester von 94%, das entspricht einer theoretischen Ausbeute von 83%.

Beispiel 3

Ansatz und Durchführung erfolgen analog Beispiel 2, jedoch wird nach der Nachreaktionszeit auf Raumtemperatur gekühlt und das kristalline Kaliumbromid über eine Fritte abgetrennt. Das Filtrat wird dann weiterhin in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise aufgearbeitet.

Man erhält 186g eines Rohesters mit einem Gehalt an n-Butylmalonestervon 95%, das entspricht einer theoretischen Ausbeute

Beispiel 4

160g Malonsäurediethylester, 220g Oktylbromid und 200ml Dimethylformamid werden auf 40"C erwärmt und unter gutem Rühren innerhalb 20 Minuten portionsweise mit 43g Ätznatron versetzt, wobei die Reaktionstemperatur durch Kühlen zwischen 50 und 60⁰C gehalten wird.

Nach 60 Minuten Nachreaktionszeit bei 50°C arbeitet man in bekannter Weise nach Beispiel 2 auf.

Ausbeute: 253g Rohester mit einem Gehalt von 96% n-Oktylmalonsäurediethylester, entspr. 89% d.Th.

Beispiel 5

Es wird analog Beispiel 4 gearbeitet. Anstelle des Oktylbromids werden jedoch 150g n-Propylbromid eingesetzt.

Ausbeute: 187 g Rohester mit einem Gehalt von 89% n-Propylmalonsäurediethylester, entspr. 78% d.Th.

Beispiel 6

Die Ausführung erfolgt analog Beispiel 4. Anstelle von Oktylbromid werden 160g n-Butylbromid in Gegenwart von 10g Kaliumiodid eingesetzt.

Ausbeute: 205g Rohester mit einem Gehalt von 93% n-Butylmalonsäurediethylester, das entspricht 88% d.Th.

Beispiel 7

Man arbeitet analog Beispiel 4. Anstelle von Oktylbromid werden 160g Butylbromid in Gegenwart von 0,5ml Polyethylenglykol 400 (mittleres Molgewicht 400) eingesetzt. Die Nachreaktionszeit beträgt 30 Minuten.

Ausbeute: 206g Rohester mit einem Gehalt von 92% n-Butylmalonsäurediethylester, das entspricht 87,5% d.Th.

Claims (14)

1. Verfahren zur Herstellung von monosubstituierten Malonsäureestern der allgemeinen Formel

(JiOOR₁

Rr-CH I

COOR₂

R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyloder Ethylgruppe, und

R₃ eine vorzugsweise unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellen, durch Umsetzung von Malonsäureestern mit einem Alkylierungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Malonsäureesters mit dem Alkylierungsmittel in Gegenwart von Alkalihydroxid als Kondensationsmittel in Dimethylformamid durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalihydroxid in Mengen von 0,9 bis 1,5 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,2 Mol, pro Mol eingesetzten Malonesters angewendet wird.

3. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkalihydroxid Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise jedoch Natriumhydroxid eingesetzt wird.

4. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkylierungsmittel solche mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen eingesetzt werden.

5. Verfahren nach den Punkten 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkylierungsmittel vorzugsweise normalkettige Alkylhalogenide eingesetzt werden.

6. Verfahren nach Punkten 1,4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkylhalogenide Alkylbromide eingesetzt werden.

7. Verfahren nach den Punkten 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Malonsäureester, Alkylierungsmittel und Lösungsmittel vorlegt und das Alkalihydroxid in geeigneter Weise zudosiert.

8. Verfahren nach den Punkten 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkalihydroxid und Lösungsmittel vorlegt und ein Gemisch aus Malonsäureester und Alkylierungsmittel zudosiert.

9. Verfahren nach den Punkten 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Lösungsmittel, Alkylierungsmittel und Alkalihydroxid vorlegt und Malonsäureester zudosiert.

10. Verfahren nach den Punkten 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen von 20 bis 120⁰C, vorzugsweise von 30 bis 80°C, durchgeführt wird.

11. Verfahren nach den Punkten 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man nach derZusammengabe der Reaktionspartner 0,5 bis 6 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 2 Stunden, nachreagieren läßt.

12. Verfahren nach den Punkten 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man das anfallende Alkalihalogenid abtrennt und im Fall der Alkalibromide bzw. -iodide einer Sekundärrohstoffverwertung zuführt.

13. Verfahren nach den Punkten 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von 0,1 bis 10, vorzugsweise 0,1 bis 1,0Gew.-% eines Polyethylenoxidderivates mit mehr als 3 Ethylenoxideinheiten, bezogen auf eingesetzten Malonsäureester, durchgeführt wird.

14. Verfahren nach den Punkten 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von 1 bis 50, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.-% Alkaliiodid durchgeführt wird.