DD219192B1 - PROCESS FOR PREPARING 3-PHENYL-5-CHLORO-ANTHRANIL - Google Patents
PROCESS FOR PREPARING 3-PHENYL-5-CHLORO-ANTHRANILInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von S-Phenyl-ö-chlor-anthranil. Diese Verbindung hat in der pharmazeutischen Industrie eine große Bedeutung als Vorprodukt für Psychopharmaka, wie z. B. für Diazepam, Medazepam und Chlordiazepoxid.The invention relates to a process for the preparation of S-phenyl-δ-chloro-anthranil. This compound has great importance in the pharmaceutical industry as a precursor for psychotropic drugs such. For diazepam, medazepam and chlordiazepoxide.
Die technische Herstellung des 3-Phenyl-5-chlor-anthranil ist bekannt.The technical preparation of 3-phenyl-5-chloro-anthranil is known.
Ein allgemein verwendetes Verfahren ist die Herstellung von 3-Phenyl-5-chlor-anthranil durch Reaktion einer alkoholischen Lösung von p-Nitrochlorbenzen und Benzylcyanid mit einer alkoholischen Atzalkalisuspension oder einer methanolischen Methylatlösung bei Temperaturen von 10-300C (BE-PS 670674; DD-PS 61265). Das Verfahren liefert 3-Phenyl-5-chlor-anthranil mit einer Ausbeute von 90-97% und einem Gehalt von 88-94%.A commonly used method is the preparation of 3-phenyl-5-chloro-anthranil by reaction of an alcoholic solution of p-nitrochlorobenzene and benzyl cyanide with an alcoholic Atzalkalisuspension or a methanolic methylate solution at temperatures of 10-30 0 C (BE-PS 670674; DD-PS 61265). The process yields 3-phenyl-5-chloro-anthranil in a yield of 90-97% and a content of 88-94%.
Bei der technischen Durchführung des Verfahrens ergeben sich eine Reihe erschwerender Faktoren:There are a number of aggravating factors in the technical implementation of the procedure:
— Die Exothermie der Reaktion zur Herstellung der Ätzalkalisuspension sowie der Kondensationsreaktion in Verbindung mit dem notwendigen niedrigen Temperaturniveau erfordern selbst bei Splekühlung sehr lange Zulaufzeiten.mit ständiger Betreuung und manueller Arbeit durch gut geschultes Anlagenpersonal.- The exothermicity of the reaction for the preparation of the Ätzalkalisuspension and the condensation reaction in conjunction with the necessary low temperature level require even with Splekühlung very long Zulaufzeiten.mit constant care and manual work by well-trained plant personnel.
— Die thixotropen Fließeigenschaften und sehr hohe Zähigkeit des Reaktionsgemisches erfordern Spezialrührer und verschlechtern weiter die Wärmeabführung.- The thixotropic flow properties and very high viscosity of the reaction mixture require special stirrers and further deteriorate the heat dissipation.
— Das Verfahren liefert ein mikrokristallines Produkt, welches aus der stark alkalischen Suspension nur schwierig abgetrennt werden kann und den Einsatz moderner Apparate für die Abtrennung praktisch unmöglich macht.- The process provides a microcrystalline product, which can be separated from the strongly alkaline suspension difficult and makes the use of modern apparatus for the separation virtually impossible.
Diese Nachteile führen dazu, daß das Verfahren nur im Chargenprozeß und mit geringen Raum/Zeitausbeuten beherrschtThese disadvantages mean that the process dominates only in the batch process and with low space / time yields
Diese Nachteile können gemäß der DD-PS 155166 dadurch umgangen werden, daß man annähernd äquimolare Mengen p-Nitrochlorbenzen und Benzylcyanid, gelöst in einem mit Wasser mischbaren Alkohol, mit konzentrierter Natronlauge im Molverhältnis 1:8 bis 1:20, vorzugsweise 1:12 bis 1:15, bezogen auf p-Nitrochlorbenzen, bei Temperaturen von 30 bis 700C umsetzt. .These disadvantages can be circumvented by DD-PS 155166 in that approximately equimolar amounts of p-nitrochlorobenzene and benzyl cyanide dissolved in a water-miscible alcohol with concentrated sodium hydroxide in a molar ratio of 1: 8 to 1:20, preferably 1:12 to 1:15, based on p-nitrochlorobenzene, at temperatures of 30 to 70 0 C reacted. ,
Diese Arbeitsweise ist insbesondere für eine großtechnische Herstellung mittels einer durchgängig kontinuierlichen Prozeßgestaltung geeignet.This procedure is particularly suitable for large-scale production by means of a continuous continuous process design.
Mit diesem Verfahren kann 3-Phenyl-5-chlor-anthranil in 92-97%iger Ausbeute und einem Gehalt von 88-92% hergestellt werden.With this method, 3-phenyl-5-chloro-anthranil can be produced in 92-97% yield and 88-92% content.
Ein Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß durch das beim Einsatz von Natronlauge eingebrachte Wasser in verstärktem Maße Nebenprodukte entstehen, die sich als schmieriger Feststoff auf dem 3-Phenyl-5-chlor-anthranil absetzen. Bei der Weiterverarbeitung dieses als auch des nach BE-PS 670674 hergestellten Produktes zu den obengenannten Endprodukten machen sich deshalb bei den nachfolgenden Reaktionsstufen stark ausbeutemindernde Reinigungsoperationen erforderlich.A disadvantage of this method is that by the introduction of sodium hydroxide introduced water to a greater extent by-products, which are deposited as greasy solid on the 3-phenyl-5-chloro-anthranil. In the further processing of this and the product prepared according to BE-PS 670674 to the above-mentioned end products are therefore at the subsequent reaction stages strong exploitation-reducing cleaning operations required.
Es wurde festgestellt, daß es für Qualität und Ausbeute der Folgestufen vorteilhaft ist, 3-Phenyl-5-chlor-anthranil mit einem Gehalt > 98% einzusetzen. Ein Produkt solcher Reinheit kann jedoch nach einem der bekannten Verfahren ohne anschließende Reinigungsoperation nicht hergestellt werden.It has been found that it is advantageous for quality and yield of the subsequent steps to use 3-phenyl-5-chloro-anthranil with a content of> 98%. However, a product of such purity can not be prepared by any of the known methods without subsequent purification operation.
Die erforderliche Reinheit läßt sich bei Produkten der bekannten Verfahren z. B. durch eine Umkristallisation aus Aceton erzielen, doch ist dieser Reinigungsschritt mit einem Verlust von ca. 15% Produkt verbunden und belastet stark Personal- und Anlagenkapazität.The required purity can be in products of the known methods z. B. by recrystallization from acetone, but this cleaning step is associated with a loss of about 15% product and heavily loaded personnel and equipment capacity.
Durch die Erfindung ist es möglich, unmittelbar, d. h. ohne zusätzliche Reinigungsoperationen, ein hochreines 3-Phenyl-5-chloranthranil mit einem Gehalt von über 98% auf einfache Weise herzustellen.By the invention it is possible, directly, d. H. Without additional purification operations, to produce a high purity 3-phenyl-5-chloranthranil with a content of over 98% in a simple manner.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 3-Phenyl-5-chlor-anthranil in hoher Reinheit (Gehalt über 98%) in technischem Maßstab und ohne zusätzliche Reinigungsoperationen herzustellen.The invention has for its object to produce 3-phenyl-5-chloro-anthranil in high purity (content above 98%) on an industrial scale and without additional purification operations.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man p-Nitrochlorbenzen mit Benzylcyanid in einem 2-Phasensystem, bestehend aus einem mit Wasser nicht oder nur begrenzt mischbaren Alkohol mit 4 bis 9 C-Atomen, vorzugsweise Butanol, und konzentrierter wäßriger Alkalilauge bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80°C, vorzugsweise zwischen 40 und 6O0C, umsetzt.According to the present invention, this is achieved by reacting p-nitrochlorobenzene with benzyl cyanide in a 2-phase system consisting of a water with only 4 or 9 C atoms, preferably butanol, which is immiscible or only slightly miscible with water, and concentrated aqueous alkali metal hydroxide at temperatures between room temperature and 80 ° C, preferably between 40 and 6O 0 C, is reacted.
Die Bedingungen können entsprechend der vorliegenden Erfindung in weiten Grenzen variiert werden.The conditions can be varied within wide limits according to the present invention.
So können die Alkohole mit 4 bis 9 C-Atomen sowohl einzeln als auch im Gemisch untereinander angewendet werden.Thus, the alcohols having 4 to 9 carbon atoms can be used both individually and in admixture with each other.
Es ist aber auch möglich, den Alkoholen ein anderes inertes Lösungsmittel, z. B. Toluen, in einer Menge von 1 bis 30%, vorzugsweise 5 bis 15, bezogen auf die gesamte organische Lösungsmi'ttelmenge, zuzusetzen.But it is also possible, the alcohols another inert solvent, for. For example, toluene, in an amount of 1 to 30%, preferably 5 to 15, based on the total amount of organic Lösungsmi'ttelmenge to add.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß zwischen 10 und 50%, vorzugsweise zwischen 20 und 35%, der organischen Lösungsmittelmenge durch Methanol substituiert werden.A particular embodiment of the invention is that between 10 and 50%, preferably between 20 and 35%, of the organic solvent amount are substituted by methanol.
Diese Ausführungsform der Erfindung ist besonders dann von Vorteil, wenn eine Alkalilauge mit einer Konzentration unter 45% in die Reaktion eingesetzt werden soll, kann aber auch bei höheren Alkalikonzentrationen angewandt werden.This embodiment of the invention is particularly advantageous if an alkali metal hydroxide solution with a concentration of less than 45% is to be used in the reaction, but can also be used at relatively high alkali concentrations.
Die Vorteile dieser Ausführungsform der Erfindung liegen neben der Vermeidung von Ausbeuteminderungen im Falle des Arbeitens mit Alkalilauge mit einer Konzentration unter 45%, in der besseren Löslichkeit von p-Nitrochlorbenzen in derartigen Lösungsmittelgemischen und in den besseren Fließeigenschaften des Reaktionsgemisches.The advantages of this embodiment of the invention are in addition to the avoidance of yield reductions in the case of working with alkali hydroxide at a concentration below 45%, in the better solubility of p-nitrochlorobenzene in such solvent mixtures and in the better flow properties of the reaction mixture.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung ist es zweckmäßg, pro Mol p-Nitrochlorbenzen 400 bis 1500ml, vorzugsweise 650 bis 1000 ml, Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch für die Reaktion zu verwenden.According to the present invention, it is expedient to use 400 to 1500 ml, preferably 650 to 1000 ml, of solvent or solvent mixture per mole of p-nitrochlorobenzene for the reaction.
Die konzentrierte Alkalilauge kann vorteilhaft in einer Konzentration von 30 bis 60%, vorzugsweise jedoch von 40 bis 50%, eingesetzt werden, wobei zweckmäßig ein Molverhältnis von 1:6 bis 1:15, vorzugsweise 1:10 bis 1:12, bezogen auf eingesetztes p-Nitrochlorbenzen, angewandt wird.The concentrated alkali metal hydroxide can advantageously be used in a concentration of from 30 to 60%, but preferably from 40 to 50%, with a molar ratio of 1: 6 to 1:15, preferably 1:10 to 1:12, based on the amount used p-nitrochlorobenzene is used.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung ist es auch vorteilhaft, die Reaktionspartner p,-Nitrochlorbenzen und Benzylcyanid im Molverhältnis von etwa 1:1 bis etwa 1:1,3 einzusetzen, wenngleich es prinzipiell auch möglich ist, dieses zu über-oderzu unterschreiten.According to the present invention, it is also advantageous to use the reactants p, -Nitrochlorbenzen and benzyl cyanide in a molar ratio of about 1: 1 to about 1: 1.3, although it is in principle also possible to over-or undershoot this.
Das gebildete 3-Phenyl-5-chlor-anthranil wird in der üblichen Weise, gegebenenfalls nach Entgiftung des entstandenen Cyanids, abgetrennt. Für die Fest-Flüssig-Trennung sind insbesondere Zentrifugen geeignet.The formed 3-phenyl-5-chloro-anthranil is separated in the usual way, optionally after detoxification of the resulting cyanide. Centrifuges are particularly suitable for the solid-liquid separation.
Man erhält ein Produkt in Ausbeuten über 80% und einem über 98% liegenden Gehalt.A product is obtained in yields above 80% and above 98%.
Die hohe Geschwindigkeit, die erforderliche gute Durchmischung der beiden Phasen und die Fließeigenschaften des Reaktionsgemisches empfehlen das vorliegende Verfahren für eine kontinuierliche Technologie.The high speed, the required thorough mixing of the two phases and the flow properties of the reaction mixture recommend the present process for a continuous technology.
Aufgrund der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem 2-Phasensystem wird einerseits die Bildung von Nebenprodukten vermindert, andererseits verbleiben diese Nebenprodukte, soweit noch gebildet, in der organischen Phase gelöst und werden somit bei der Abtrennung des kristallinen 3-Phenyl-5-chlor-anthranils mit dem Filtrat entfernt.Due to the implementation of the method according to the invention in a 2-phase system on the one hand, the formation of by-products is reduced, on the other hand, these by-products, if still formed, remain dissolved in the organic phase and are thus in the separation of the crystalline 3-phenyl-5-chloro-anthranil removed with the filtrate.
Die durch die erfindungsgemäße 2-Phasenreaktion erzielten Effekte erscheinen dem Fachmann in mehrfacher Hinsicht überraschend, da einmal nach eigenen Untersuchungen die gewünschte Reaktion z. B. im 2-Phasensystem Toluen/Natronlauge praktisch nicht abläuft, bzw. bei Verwendung von Phasentransferkatalysatoren andere Produkte zu erwarten sind (vgl.The effects achieved by the 2-phase reaction according to the invention appear surprising to the skilled person in several respects, since once by their own investigations the desired reaction z. B. in the 2-phase system toluene / sodium hydroxide practically does not expire, or when using phase transfer catalysts other products are expected (see.
M. Makosza, Pure appl. Chem. 43,445 [1975]), zum anderen, wie die Erfahrung zeigt, höhere Alkohole, insbesondere Butanol als Lösungsmittel für die Umkristallisation von (z.B. nach der DD-PS 155166 hergestelltem) trockenem 3-Phenyl-5-chlor-anthranil, völlig ungeeignet sind, woraus zu entnehmen ist, daß die beim erfindungsgemäßen Verfahren entstehenden Nebenprodukte anderer Natur sind bzw. beim Trocknungsprozeß in schwerlösliche Verbindungen umgewandelt werden.M. Makosza, Pure appl. Chem. 43, 1945 [1975]), on the other hand, experience shows that higher alcohols, in particular butanol, are completely unsuitable as solvents for the recrystallization of (for example, DD-PS 155166) dry 3-phenyl-5-chloro-anthranil are, from which it can be seen that the by-products of the invention are of a different nature or are converted into sparingly soluble compounds in the drying process.
Über eine Mischeinrichtung, zum Beispiel wie in der DD-PS 155141 beschrieben, werden pro Stunde 1601 einer Reaktionslösung, bestehend aus 0,130kg p-Nitrochlorbenzen/l, 0,103kg Benzylcyanid/1,0,470kg Butanol/1,0,170kg Methanol/l, und 1001 konzentrierte Natronlauge in eine Rührmaschine dosiert. Die Reaktion verläuft exotherm. Die Reaktionstemperatur wird bei 500C gehalten. Nach Abschluß der Reaktion wird die thixotrope Suspension mit NaOCI entgiftet.Die Suspension kann auf einer Filterzentrifuge gut in Mutterlauge und 3-Phenyl-5-chlor-anthranil getrennt werden. Um restliche Mutterlauge zu entfernen, empfiehlt es sich, den Filterkuchen geringfügig mit-Methanol zu waschen (0,51 Methanol/kg Produkt).By means of a mixing device, for example as described in DD-PS 155141, per hour 1601 of a reaction solution consisting of 0.130 kg p-nitrochlorobenzene / l, 0.103 kg benzyl cyanide / 1,0,470 kg butanol / 1,0,170 kg methanol / l, and 1001 metered concentrated sodium hydroxide in a stirrer. The reaction is exothermic. The reaction temperature is maintained at 50 0 C. After completion of the reaction, the thixotropic suspension is detoxified with NaOCl. The suspension can be separated well on a filter centrifuge into mother liquor and 3-phenyl-5-chloro-anthranil. In order to remove residual mother liquor, it is advisable to wash the filter cake slightly with methanol (0.51 methanol / kg of product).
Man erhält 24kg/h S-Phenyl-S-chlor-anthranil mit 99,4% Gehalt entsprechend spektrofotometrischer Analyse. Das entspricht einer Ausbeute von 80% bezogen auf eingesetztes p-Nitrochlorbenzen.This gives 24 kg / h S-phenyl-S-chloro-anthranil with 99.4% content according to spectrophotometric analysis. This corresponds to a yield of 80% based on p-nitrochlorobenzene used.
Eine Lösung von 31,5 g p-Nitrochlorbenzen und 25g Benzylcyanid in 200 ml Butanol wird unter gutem Rühren innerhalb 10 Minuten zu 180 ml 48%iger Natronlauge bei einer Reaktionstemperatur von 40-450C zugetropft. Man läßt 20 Minuten bei 400C nachrühren und kühlt auf Raumtemperatur. Das Produkt wird abgesaugt, mit wenig Methanol und anschließend mit Wasser bis zur Neutralisation des Filtrats gewaschen und getrocknet.A solution of 31.5 g of p-nitrochlorobenzene and 25 g of benzyl cyanide in 200 ml of butanol is added dropwise with vigorous stirring within 10 minutes to 180 ml of 48% sodium hydroxide solution at a reaction temperature of 40-45 0 C. The mixture is stirred for 20 minutes at 40 0 C and cooled to room temperature. The product is filtered off, washed with a little methanol and then with water until neutralization of the filtrate and dried.
Ausbeute: 36,2g (79% der Theorie) 3-Phenyl-5-chlor-anthranil Gehalt: 99,2%Yield: 36.2 g (79% of theory) 3-phenyl-5-chloro-anthranil Content: 99.2%
Durchführung wie Beispiel 2; anstelle des Butanols wurden 240 ml „PC-Alkohol" (Gemisch C7-C9-AIkOhOIe) eingesetzt. Ausbeute: 35,0g (75% der Theorie) 3-Phenyl-5-chlor-anthranil Gehalt: 98,3%Procedure as Example 2; instead of the butanol, 240 ml of "PC-alcohol" (mixture of C 7 -C 9 -alkoxy) were used Yield: 35.0 g (75% of theory) of 3-phenyl-5-chloro-anthranil content: 98.3%
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| DD25624583A DD219192B1 (en) | 1983-11-02 | 1983-11-02 | PROCESS FOR PREPARING 3-PHENYL-5-CHLORO-ANTHRANIL |
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| DD219192A1 DD219192A1 (en) | 1985-02-27 |
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| DD219192A1 (en) | 1985-02-27 |
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