DD219025A5 - PROCESS FOR PREPARING ALPHA-L-ASPARTYL-L-PHENYL ALANINE ALKYL ETERS - Google Patents
PROCESS FOR PREPARING ALPHA-L-ASPARTYL-L-PHENYL ALANINE ALKYL ETERSInfo
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Abstract
Vorgeschlagen wird ein Verfahren zur Herstellung von a-L-Aspartyl-L-phenylalanin-alkylestern durch Umsetzung von Asparaginsaeure mit einem Alkalihydroxid oder einem organischen Amin, Weiterumsetzung des entstandenen Salzes mit einem C8 bis C20 Alkylacetoacetat oder einem C1 bis C20 Acetoacetamid, Ueberfuehrung des erhaltenen DANE-Salzes mit einem Saeurechlorid zum gemischten Anhydrid und Kondensation desselben mit Phenylalanin-alkylester zum gewuenschten Endprodukt.Proposed is a process for the preparation of aL-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters by reacting aspartic acid with an alkali metal hydroxide or an organic amine, further reaction of the resulting salt with a C8 to C20 alkyl acetoacetate or a C1 to C20 acetoacetamide, conversion of the resulting DANE- Salt with an acid chloride to the mixed anhydride and condensation of the same with phenylalanine alkyl ester to the desired end product.
Description
Verfahren zur Herstellung vonc^-L-Aspartyl-L-phenylalaninalkylester . :Process for the preparation of C 1-5 aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters. :
Anwendungsgebiet der Erfindung; . '. Field of application of the invention; , '.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von qC -Aspartyl-L-phenylalaninalkylester.The invention relates to a process for the preparation of qC-aspartyl-L-phenylalaninalkylester.
4^-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester wurde von R.H.Mazur, J.Am.Chem.Soc. ^l (1969) 2684 als Süßstoff entdeckt. Dieses,Dipeptid zeigt eine Süßkraft, die 180 bis 200 mal stärker als''diejenige von Saccharose ist. Es zeigen jedoch nur dieoü-L-Aspartyl-verbindungen Süßwirkung, die ß-L-As-1 partylverbindungen sind von bitterem Geschmack. Daher hat es bis heute nicht an Versuchen gefehlt, einfache Verfahren zu entwickeln, die es zulassen, ausgehend von L-Phenylalanin-alkylestern und L-Asparaginsäure; die gewünschtenoC-L-Aspartyl-L-phenylalanin-alkylester in reiner Form herzustellen. 4- L-Aspartyl-L-phenylalanine methyl ester was obtained from RHMazur, J. Am. Chem. Soc. ^ l (1969) 2684 discovered as sweetener. This dipeptide shows a sweetening power that is 180 to 200 times stronger than that of sucrose. However, only theo-L-aspartyl compounds show sweetness; the β-L-As- 1- yl compounds are of bitter taste. Therefore, there has been no lack of attempts to develop simple methods that allow starting from L-phenylalanine alkyl esters and L-aspartic acid; to produce the desired O-C-L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters in pure form.
So ist aus der EP-PS 0. 035.047 bekannt, Asparaginsäure mit Acetylaceton oder mit niederen Acetessigsäurea.lkylestern in Gegenwart von Alkalihydroxiden oder von Aminen und Alkali-, hydroxiden zu den sogenannten DAITE-Salzen umzusetzen und diese in' einem weiteren Schritt zu einem inneren Anhydrid und schließlich mit Phenylalanin-methylester zum Zielprodukt umzusetzen. Nachteilig hei dieser Methode' ist aber die 10 bis 20 Stunden dauernde Reaktionszeit für die Aktivierung des DASTE-Salzes zum inneren Anhydrid. Des v/eiteren sind die isolierten Ausbeuten dieser Methode durch die aufwendige Aufarbeitung und Reinigungsprozedur mit 40 bis 51 % eher bescheiden. ' '".'.'.For example, EP 0 035 047 discloses reacting aspartic acid with acetylacetone or lower alkyl acetoacetates in the presence of alkali metal hydroxides or of amines and alkali metal hydroxides to form the so-called DAITE salts and converting them into an internal one in a further step Anhydride and finally with phenylalanine methyl ester to implement the target product. A disadvantage of this method, however, is the 10 to 20 hours reaction time for the activation of the DASTE salt to the inner anhydride. Of the other, the isolated yields of this method by the elaborate work-up and cleaning procedure with 40 to 51 % rather modest. ''".'.'.
Ein weiteres Verfahren beschreibt die EP-PS 0 048 345^ welches'auf ähnliche Weise wie die EP-PS 0 035 047 mit niederen Acetessigsäurealkylestern die DAME-SaIze herstellt, dieses-mit Chlorameisensäureester zum gemischten Anhydrid und. schließlich mit Phenylalanin-methylester zum Endprodukt umsetzt... Bei dieser Methode konnte zwar die ReaktionszeitAnother method is described in EP-PS 0 048 345 ^ which 'similar to the EP-PS 0 035 047 with lower alkyl acetoacetates prepares the DAME-SaIze, this with chloroformate to the mixed anhydride and. finally reacted with phenylalanine methyl ester to the final product ... In this method, although the reaction time
V)IWtV) IWT
für die Aktivierung verkürzt werden, nachteilig undMiefriedigend ist aber neben der Anwendung sehr tiefer Reaktionstemperaturen von -30 bis -70 C wiederum die Aufarbeitung und Reinigung, die nur durch äußerst aufwendige und te eh.-nisch nicht denkbare Säulenchromatographie gelöst werden kann. · .However, in addition to the use of very low reaction temperatures of from -30 to -70 C, the workup and purification, which can only be achieved by extremely expensive and technically inconceivable column chromatography, can be shortened for the purpose of activation. ·.
Ziel der Erfindung; . · . Aim of the invention; , ·.
Ziel vorliegender Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Herstellung einescö-L-Aspartyl-L-phenylalanin-alkylesters vorzuschlagen, das es gegenüber dem Stand der Technik möglich macht, denen-L-Aspartyl-L-phenylalanin-alkylester in kurzer Zeit auf einfache,- in technischem Maßstab durchführbare Weise, in guter Ausbeute und hoher Reinheit zu gewinnen. /·.*'The object of the present invention is therefore to propose a process for the preparation of a c0-L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl ester, which makes it possible with respect to the prior art, which-L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl ester in a short time to simple to obtain, on an industrial scale, in good yield and high purity. /.* '
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des Wesens der Erfindung;. ' . the essence of the invention; , '.
Dies wird gemäß der Erfindung erreicht, indem man L-Aspa- ·.. raginsäure mit einem alkoholischen Alkalihydroxid oder einem organischen Amin das entsprechende .bivalente Salz der Asparaginsäure bildet, die freie Aminogruppe des. Salzes darauffolgend zum Schutz der Aminogruppe in situ mit einem Alkylacetoacetat der allgemeinen Formel CHn-CO-CHp-COOR, in welcher R Alkylreste mit 8 bis 20 C-Atomen bedeutet, oder einem Acetoacetamid der allgemeinen Formel CH^-CO-CHo- -GOlTR'R",- in welcher R' Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 20 C-Atomen und R" Alkylreste mit 1 bis 20 C-Atomen bedeuten, umsetzt und dieses Umsetzungsprodukt isoliert und anschließend in einem unpolaren Lösungsmittel mit einem Säurechlorid in das Anhydrid überführt, welches zum Schluß mit einem L-Phenylalanin-alkylester zum Endprodukt umgesetzt wird. · ·' ' . . .This is achieved according to the invention by forming L-aspartic acid with an alcoholic alkali metal hydroxide or an organic amine the corresponding bivalent salt of aspartic acid, the free amino group of the salt following to protect the amino group in situ with an alkyl acetoacetate of the general formula CHn-CO-CHp-COOR, in which R is alkyl radicals having 8 to 20 carbon atoms, or an acetoacetamide of the general formula CH 1 -CO-CH 2 O -GOlTR'R ", in which R 'is hydrogen or Alkyl radicals having 1 to 20 carbon atoms and R "alkyl radicals having 1 to 20 carbon atoms, reacting and isolating this reaction product and then converted in a non-polar solvent with an acid chloride in the anhydride, which finally with a L-phenylalanine alkyl ester is converted to the final product. · · ''. , ,
Die Bildung der bivalenten Salze der Asparaginsäure erfolgt erfindungsgemaß mit einem organischen Amin oder einem Alkalihydroxid. . The formation of the bivalent salts of aspartic acid according to the invention is carried out with an organic amine or an alkali metal hydroxide. ,
Als organische Amine gelangen zweckmäßig tertiäre-und sekundäre Amine, wie z.B. Diäthylamin oder Triäthylamin, vorzugsweise Iriäthylamin, zur Anwendung. >.As organic amines, tertiary and secondary amines such as e.g. Diethylamine or triethylamine, preferably Iriäthylamin, for use. >.
Als Alkalihydroxid wird zweckmäßig Lithium-, natrium- oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise Kaiiumhydroxid, angewendet. Die 'Salzbildung kann zweckmäßig in einem alkoholischen .Medium mit Methanol, Äthanol oder anderen niederen Alkoholen durchgeführt werden. ' , .As the alkali hydroxide, lithium, sodium or potassium hydroxide, preferably potassium hydroxide, is suitably used. The 'salt formation can be conveniently carried out in an alcoholic .Medium with methanol, ethanol or other lower alcohols. ',.
Im weiteren bedarf es für die spätere Bildung des Dipeptids des Schutzes der Aminogruppe der !-Asparaginsäure. Gemäß vorliegender Erfindung geschieht dies in situ nach der Bildung des bivalenten Salzes mit organischen Verbindungen, die sich leicht" an die Aminogruppe anknüpfen lassen, aberFurthermore, it is necessary for the later formation of the dipeptide of the protection of the amino group of! Aspartic acid. According to the present invention, this is done in situ after the formation of the bivalent salt with organic compounds which can be easily attached to the amino group, but
sich auch nach der Kondensationsphase mit L-Phenylalanin- -alkylester leicht, z.B. durch Änderung des pH-Wertes, wieder abspalten lassen.1 Dazu gehören die Alkylacetoacetät- ' · -verbindungen der allgemeinen Formel CHo-CO-CH2-COOR, in welcher R Alkylreste mit 8 bis 20 C-Atomen bedeuten. Be-. sonders bevorzugte Verbindungen sind Octylacetcacetat, Dodecylacetoacetat, Tetradecylace.toacetat, Hexadecylacetoacetat oder Octadecylacetoacetat. . · ,even after the condensation phase with L-Phenylalanin- alkyl ester can be easily split off again, for example by changing the pH. 1 These include the Alkylacetoacetät- '· compounds of the general formula CHo-CO-CH 2 -COOR, in which R is alkyl radicals having 8 to 20 carbon atoms. Loading. particularly preferred compounds are Octylacetcacetat, Dodecylacetoacetat, Tetradecylace.toacetat, Hexadecylacetoacetat or Octadecylacetoacetat. , ·,
Ebenfalls zu diesem Zweck gut einsetzbar sind die Acetbacetamide der allgemeinen Formel CH^-CO-GHp-COHR1R", in welcher R1 Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 20 C-Atomen und R" Alkylreste mit 1 bis 20 C-Atomen bedeuten. Besonders bevorzugte Verbindungen sind Acetessigsaurediäthylamid und Acetessigsäuredodecylamid. . - , " 'Also suitable for this purpose are the Acetbacetamide the general formula CH ^ -CO-GHp-COHR 1 R ", in which R 1 is hydrogen or alkyl radicals having 1 to 20 carbon atoms and R" are alkyl radicals having 1 to 20 carbon atoms , Particularly preferred compounds are acetoacetic acid diethylamide and acetoacetic acid dodecylamide. , -, "'
Man "erhält dadurch die; entsprechenden Aminogruppen-geschützten bivalenten Salze der L-Asparaginsäure, auch DAEE-Salze genannt. ; ' ' , '' . ; "This gives the; corresponding amino-protected bivalent salts of L-aspartic acid, also called daee salts;. '', '.';
Die Reaktion-der EHp-Gruppe der Asparaginsäure, mit den höheren Alkylacetoacetaten oder den Acetoacetamiden erfolgt zweckmäßig in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in niederen Alkoholen.The reaction of the EHp group of aspartic acid with the higher alkyl acetoacetates or the acetoacetamides is conveniently carried out in organic solvents, preferably in lower alcohols.
Wird die Asparaginsäure gemäß Anspruch 1 mit organischen Aminen und nachfolgend mit den erfindungsgemäßen Alkylacetoacetaten oder den Acetoacetamiden umgesetzt, entstehen über die ,Di-ammonium-asparaginsäuresalze die Di-ammonium-DANE-Salze. Diese.werden zweckmäßig vor der Weiterumsetzung mit einem . Alkalihydroxid der vorgängig genannten Art in das Di-alkali-DANE-SaIz umgewandelt. · · 'If the aspartic acid according to claim 1 is reacted with organic amines and subsequently with the alkylacetoacetates according to the invention or the acetoacetamides, the di-ammonium-DANE salts are formed via the di-ammonium-aspartic acid salts. These are expediently before further processing with a. Alkali hydroxide of the aforementioned type converted into the di-alkali DANE-SaIz. · · '
Gegenüber der direkten Herstellung des Di-alkali-DAlE-Salzes durch Umsetzen der. Asparaginsäure mit Alkalihydroxid; undCompared to the direct preparation of the di-alkali DAlE salt by reacting the. Aspartic acid with alkali hydroxide; and
" . . : - 5 - "...: - 5 -
Weiterumsetzung mit den erfindungsgemäßen Alkylacetoacetaten oder Acetoacetamiden hat obige Methode den Vorteil, daß die Gefahr der Umesterung durch die im Reaktionsmedium anwesenden Alkohole weitgehend verhindert wird.Further reaction with the alkylacetoacetates or acetoacetamides according to the invention, the above method has the advantage that the risk of transesterification is largely prevented by the alcohols present in the reaction medium.
Diese DAJE-Salze der allgemeinen Formeln I und II .These DAJE salts of the general formulas I and II.
AIkOOC .- CH2 - CH - COOAIkAIkOOC - CH 2 - CH - COOAlk
(D(D
AIkOOC - CH2 - CH- COOAIkAIkOOC - CH 2 - CH-COOAlk
(II)(II)
können auf übliche Weise, z.B. durch Filtration, isoliert werden oder nach Austausch des polaren Lösungsmittels durch ein unpolares Lösungsmittel in situ weiterverwendet werden.can be prepared in the usual way, e.g. by filtration, or be used in situ after replacement of the polar solvent by a non-polar solvent.
In Formel I bedeuten Alk = Li-, Έα- oder K-Atome undIn formula I, Alk = Li, Έα or K atoms and
R as- Alkylreste, geradkettig oder verzweigt, mit 8 bis 20R as-alkyl radicals, straight-chain or branched, having 8 to 20
C-Atomen.C-atoms.
In Formel II bedeuten Alk =-Li-, Ua- oder K-Atome, R' = Wasserstoff oder Alkylreste, geradkettig oder ,verzweigt, mit 1 bis 20 C-Atomen, und R" Alkylreste, geradkettig oder verzweigt, mit 1 bis 20 C-Atomen.In formula II, Alk = -Li-, Ua- or K-atoms, R '= hydrogen or alkyl radicals, straight-chain or branched, having 1 to 20 C-atoms, and R "is alkyl radicals, straight-chain or branched, having 1 to 20 C-atoms.
Zur Vorbereitung.der Peptidbindung wird die Carboxylgruppe des DAIE-Salzes mit anorganischen oder organischen Säuren, Y/ie z.B. HCl, HpSO,, KN"O_, Essigsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure, allein1oder in, Verbindung mit Amiden, wie Ή'^-Dimethylformamid, Acetamid und IT'N-Dimethylacetamid als Ainid-Salze oder in Verbindung mit Aminen, wie Pyridin, teilneutralisiert. ,For Vorbereitung.der peptide bond is the carboxyl group of daie salt with inorganic or organic acids, Y / ie, for example, HCl, HpSO ,, CN 'O_, acetic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, alone or in 1, connection with amides such as Ή' ^ Dimethylformamide, acetamide and IT'N-dimethylacetamide as ainide salts or in combination with amines such as pyridine, partially neutralized.,
Dieses teilneutralisierte DANE-SaIz wird in der Folge in Gegenwart von 4-Picolin als Katalysator mit organischen Säurechloriden, wie Hexansäurechioriden, Pentansäurechloriden oder Benzoylchloriden, vorzugsweise mit Pivaloylchlorid zum Anhydrid umgesetzt. Dieses-bildet die Voraussetzung für die folgende Umsetzung mit der Amihogruppe des L-Phenylalaninalkylesters. . . · . . ' 'This partially neutralized DANE salt is subsequently reacted in the presence of 4-picoline as catalyst with organic acid chlorides such as Hexansäurechioriden, Pentansäurechloriden or Benzoylchloriden, preferably with pivaloyl chloride to the anhydride. This forms the prerequisite for the following reaction with the amido group of the L-phenylalanine alkyl ester. , , ·. , ''
Dieses Anhydrid wird.anschließend mit einem Alkylester des. L-Phenylal,anins umgesetzt. , r ,This anhydride is then reacted with an alkyl ester of the L-phenylalanine. , r ,
Als Alkylester des Phenylalanins kommen zweckmäßig die niederen Alkylester mit 1 bis 4 C-Atomen, vorzugsweise die Methylester, in Frage. ' ' , ' . '. .Suitable alkyl esters of phenylalanine suitably the lower alkyl esters having 1 to 4 carbon atoms, preferably the methyl esters, in question. '', '. '. ,
Die Umsetzung des DAEE-Salzes zum gemischten Anhydrid und . die .Kondensationsreaktion wird erfindungsgemäß in unpolaren Lösungsmitteln durchgeführt. Dazu kommen zweckmäßig, die Chloralkane, wie sie Methylenchlorid und Chloroform darstellen, vorzugsweise Methylenchlorid, zur Anwendung.The reaction of the DAEE salt to the mixed anhydride and. The condensation reaction is carried out according to the invention in nonpolar solvents. In addition, the chloroalkanes, such as methylene chloride and chloroform, preferably methylene chloride, are useful.
Zwecks Freisetzung des gewünschtenoö -L-Aspartyl-L-phenylala·' nin-alkylesters wird die Reaktionsmischung angesäuert, worauf daso6-Produkt als festes Salz der entsprechendenFor the purpose of releasing the desired ole-L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl ester, the reaction mixture is acidified, whereupon the O6 product as a solid salt of the corresponding
Säure in guter Ausbeute ausfällt und direkt abgetrennt -«erden kann.Acid precipitates in good yield and can be separated directly.
Somit wird durch, die aus langkettigen Alkylacetoacetaten oder Acetoacetamiden gebildeten DAUE-Salze ein einfaches, im technischen Maßstab durchführbares Verfahren ermöglicht, das es erlaub.t, die Umsetzung ZUm0^ -L-Aspartyl-L-phenylalanin-alkylester 'in unpolaren lösungsmitteln bei kurzer Reak-.tionszeit durchzuführen. Eine aufwendige Aufarbeitung erübrigt sich dadurch ebenfalls, da das gewünschte^-Produkt in unpolarem Lösungsmittel bei der Säurezugabe, in einer hohen Reinheit und.guter Ausbeute anfällt.Thus, the DAUE salts formed from long-chain alkylacetoacetates or acetoacetamides enable a simple, industrially-feasible process that permits the conversion to the 0 ^ -L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl ester in nonpolar solvents short reaction time. An elaborate work-up is thus unnecessary, since the desired product in non-polar solvent is obtained in the addition of acid, in a high purity and good yield.
Vorteilhaft wird das erfindungsgemäße Verfahren so durchgeführt, daß die. L-Asparaginsäure mit einem organischen Amin in Mengen von 1,0 bis 3»5 Mol pro Mol, vorzugsweise 1,8 bis 3,0 Mol Asparaginsäure.in einem alkoholischen Medium zum Di-Ammoniumsalz der Asparaginsäure umgesetzt wird. Darauffolgend kann zur Herstellung des DAUS-SaIζes des Alkylacetoacetat oder des Acetoacetamid zugegeben werden. . Im Falle des Alkylacetoacetats gelangen Mengen von zweckmäßig 0,7 bis 2,5 Mol, vorzugsweise 0,9 bis 2,1 Mol pro Mol Asparaginsäure zur Anwendung.Advantageously, the inventive method is carried out so that the. L-aspartic acid with an organic amine in amounts of 1.0 to 3 »5 moles per mole, preferably 1.8 to 3.0 moles of aspartic acid.in an alcoholic medium to the di-ammonium salt of aspartic acid is reacted. Subsequently, for the preparation of the DAUS SaIζes of the alkyl acetoacetate or acetoacetamide can be added. , In the case of the alkylacetoacetate, amounts of from 0.7 to 2.5 mol, preferably from 0.9 to 2.1 mol, per mole of aspartic acid are used.
Im Palle des Acetoacetamids gelangen Mengen von zweckmäßig 0,7 bis 2,5 Mol, vorzugsweise 0,9 bis 2,1 Mol pro Mol Asparaginsäure zur Anwendung.In the Palle of Acetoacetamids amounts of suitably 0.7 to 2.5 mol, preferably 0.9 to 2.1 moles per mole of aspartic acid are used.
Die Umsetzung,wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 0 0C und 60 C, vorzugsweise zwischen 10 und 30 0C und v/ährend zweckmäßig 5 bis 25 Stunden durchgeführt.The reaction is expediently carried out at temperatures between 0 0 C and 60 C, preferably 10 to 30 0 C and v / hile advantageously from 5 to 25 hours.
Vorteilhaft wird nun durch. Zugabe eines Alkalihydroxids in Mengen von zweckmäßig 1,6 bis 2,5 Mol, vorzugsweise 1,7.bis '2,1 Mol, zur Reaktionslösung das Di-Alkali-DAES-Salz hergestellt. Advantageously will now by. Addition of an alkali hydroxide in amounts of suitably 1.6 to 2.5 mol, preferably 1.7 to '2.1 mol, prepared for the reaction solution, the di-alkali DAES salt.
- 8 - - V I., '- 8 - - V I., '
Das DAKS-SaIz kann isoliert-oder in situ/für den nächsten Schritt eingesetzt .werden.The DAKS salt can be used in isolation or in situ for the next step.
Zur.Teilneutralisation der Carboxylgruppen gelangen nun anorganische oder organische Säuren'allein oder in Verbindung mit Amiden als.Amidsalζ oder in Verbindung mit Aminen in Mengen von zweckmäßig 0,8 bis 1,2 Mol, vorzugsweise 0,95 bis 1,2 Mol pro Mol DAlE-SaIz zur Anwendung. . For partial neutralization of the carboxyl groups, inorganic or organic acids are now present alone or in combination with amides as amide salts or in combination with amines in amounts of from 0.8 to 1.2 mol, preferably from 0.95 to 1.2 mol, per mole DAlE SaIz for use. ,
In Gegenwart von zweckmäßig 0,03 bis 0,05 Mol,/ vorzugsweise 0,035 bis 0,045 Mol 4-Picolin pro. Mol DAEE-SaIz wird mit ' Q,,5 bis 2,0 Mol, vorzugsweise 0,8- bis 1,2 Mol Pivaloyl-,chlorid pro Mol DAUE-SaIz das Anhydrid gebildet. - „ Die Aktivierung, d.h. die Zeit, für die Teilneutralisation und die Bildung des gemischten Anhydrids liegt zweckmäßig zwischen 15 und 200 Minuten, vorteilhaft zwischen 30 und Minuten. Das Anhydrid bildet die Voraussetzung zur Peptidbildung mit dem Phenylalaninalkylester, der in Mengen von zweckmäßig 0,4 bis 1,2 Mol, vorzugsweise 0,6 bis 1,0 Μο1> ; zugesetzt wird. - .- ' . ;In the presence of suitably 0.03 to 0.05 mol, preferably 0.035 to 0.045 mol of 4-picoline per. Mole DAEE salt is formed with 'Q ,, 5 to 2.0 moles, preferably 0.8 to 1.2 moles of pivaloyl chloride per mole of DAUE salt, the anhydride. - "Activation, i. the time for the partial neutralization and the formation of the mixed anhydride is suitably between 15 and 200 minutes, advantageously between 30 and minutes. The anhydride is the prerequisite for peptide formation with the Phenylalaninalkylester, in amounts of from 0.4 to 1.2 mol, preferably 0.6 to 1.0 Μο1>; is added. - .- '. ;
Die Umsetzung des DAEE-Salzes zum Endprodukt wird in unpolaren Lösungsmitteln, wie Chloroform und Methylenchlorid', vorteilhaft in Methylenchlorid, durchgeführt. ' . Es wird bei Temperaturen zwischen -25 und +25 0C,-vorzugsweise zwischen.-15 und + 5 1C, gearbeitet. , ; Zum Erhalten dead-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylesters wird der-pH der Reaktionslösung durch Zugabe von z.B. Salzsäure auf -1 bis 44 gesenkt, worauf dasώ -Produkt als Salz ausfällt und durch Filtration abgetrennt werden kann. Auf diese Weise erhält man. Ausbeuten an <£-L-Aspartyl-L- . -phenylalanin-alkylestersalz, die in der Regel zwischen 60 und 80 0C liegen. 'The reaction of the DAEE salt to the end product is carried out in non-polar solvents, such as chloroform and methylene chloride , advantageously in methylene chloride. '. It is at temperatures between -25 and +25 0 C, preferably between. -15 and + 5 1 C, worked. , ; To obtain dead -L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester, the pH of the reaction solution is lowered to -1 to 44 by addition of hydrochloric acid, for example, whereupon the ώ product precipitates as a salt and can be separated by filtration. In this way you get. Yields of ε-L-aspartyl-L-. phenylalanine alkyl ester salt, which are usually between 60 and 80 0 C. '
Die Produkte liegen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren als Hydrochloride mit zwei Kristallwassern vor. ';The products are present according to the inventive method as hydrochlorides with two water of crystallization. ';
: - 9 - . . . , . . . ' Ausführungsbeispiele; · .· · : - 9 -. , , ,. , , Embodiments; · · · ·
Die folgenden Beispiele, erläutern das erfindungsgemäße Verfahren an der Herstellung des bevorzugteno6 -L-Aspartyl-L- -phenylalanin-methylesterhydrociilorid-dihydrats. .. ·The following examples illustrate the process of the invention for the preparation of the preferred O6-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrocidyl dihydrate. .. ·
Herstellung des (S)-CT-(I-Methyl-2-dodecyloxycarbon?/!vinyl)-asparaginsäure-di-kaliumsalzes (DA1JS-DD-2K) Preparation of the (S) -CT- (1-methyl-2-dodecyloxycarbonyl / vinyl) aspartic acid di-potassium salt (DA1JS-DD-2K)
Eine Lösung von 66,6 g (S)-Asparaginsäure (0,50 Mol) und 125 ml Triäthylamin (0,90 Hol) in 500 ml Methanol .wurde bei 20 0C hergestellt, dann 273 g Acetessigsäuredodecylester (1,00 Mol) zugegeben und die Lösung bei 10 0C, über lacht . rühren gelassen. Die Lösung wurde dann auf 0 0C abgekühlt und 63,5 g Kaliumhydroxid-Plätzchen (0,97 Mol) langsam.zugegeben, so daß die Temperatur bei 0 0C blieb. Die klar-gelbe Lösung wurde weitere 60 Minuten gerührt. Die DAiTE-SaI ζ-Lösung wurde dann über 30 Minuten"in 3'5OO ml Aceton zugetropft und die entstandene Suspension weitere 30 Minuten gerührt, dann abfiltriert, mit 500 ml Aceton gewaschen und 24 Stunden unter Vakuum (bis 0,1 Torr) bei 40 0C getrocknet. Diese Arbeitsweise lieferte 212,2 g DAME-SaIz. Die Ausbeute, bezogen auf Asparaginsäure, betrug '90,4 %· Produkt-MER (CD3OD) cf in ppm: 0,89, Triplett, 3H: <J=7 (CH3-alkyl); 1,31, breites Singlett, Ί8Η (9 χ CH2); 1,57, Triplett, 2H, J=7, (CH2-alkyl); 1,94, Singlett, 3H .(CH3- -vinyl); 2,65, Quartett, 1H, J=17,5; 2,75, Quartett, 1H, J=17,7; 3,96, Triplett, 2H, J=7 (-CH2-O); 4,21, Quartett, IH, J=7,5.A solution of 66.6 g (S) -aspartic acid (0.50 mol) and 125 ml triethylamine (0.90 Hol) in 500 ml of methanol at 20 0 C .wurde prepared, then 273 g Acetessigsäuredodecylester (1.00 mol) added and the solution at 10 0 C, laughs over. left to stir. The solution was then cooled to 0 0 C and 63.5 g of potassium hydroxide pellets (0.97 mol) langsam.zugegeben, so that the temperature at 0 0 C remained. The clear yellow solution was stirred for an additional 60 minutes. The DAiTE-SaI ζ solution was then added dropwise over 30 minutes in 3'500 ml of acetone and the resulting suspension stirred for a further 30 minutes, then filtered, washed with 500 ml of acetone and 24 hours under vacuum (to 0.1 Torr) at .. 40 0 C dried This procedure yielded 212.2 g DAME-Saiz The yield based on aspartic acid, was '90, 4% · product MER (CD 3 OD) cf in ppm: 0.89, triplet, 3H: <J = 7 (CH 3 alkyl); 1.31, broad singlet, Ί8Η (9 χ CH2); 1.57, triplet, 2H, J = 7, (CH 2 alkyl); 1.94, singlet , 3H (CH 3 - vinyl);. 2.65, quartet, 1H, J = 17.5, 2.75, quartet, 1H, J = 17.7, 3.96, triplet, 2H, J = 7 (-CH 2 -O); 4.21, quartet, IH, J = 7.5.
- 10 -- 10 -
- ι ο - · .':- ι ο - ·. ':
Beispiel 2 . , ,. Example 2 . ,,,
Herstellung des (S)-IT-(1-Meth7/l-2-octyloxycarbonylvinyl)-. aspa-raginsäure-di-kaliumsalzes (DAEE1-0C-2K) Preparation of the (S) -IT- (1-Meth7 / 1-2-octyloxycarbonylvinyl) - . aspartic acid di-potassium salt (DAEE1-0C-2K)
inalog zu Beispiel 1 wurden 217 g Acetessigsäureoctylester (1,00 Mol) mit 66,6 g Asparaginsäure (0,50 Mol) und 125 ml Triäthylamin (0,90 Mol) in 500 ml Methanol umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde dann bei 0 . C mit 6,5,0 g Kaliumhydroxid (1,00 Mol) behandelt und das DAlTE-SaIz durch Zutropfen der methanolischen Lösung in 3'0OO ml Aceton, gefolgt durch Filtration, isoliert. Das Produkt wurde dann 24 Stunden bei 45 0C unter Vakuum (bis 0,1 Torr) getrocknet und lieferte 181,8 g DAEE-SaIz. . .In analogy to Example 1, 217 g of octyl acetoacetate (1.00 mol) were reacted with 66.6 g of aspartic acid (0.50 mol) and 125 ml of triethylamine (0.90 mol) in 500 ml of methanol. The reaction solution was then at 0. C treated with 6.5.0 g of potassium hydroxide (1.00 mol) and the DAlTE-SaIz by dropwise addition of the methanolic solution in 3'OOOO ml of acetone, followed by filtration isolated. The product was then dried for 24 hours at 45 0 C under vacuum (to 0.1 Torr) to afford 181.8 g daee-Saiz. , ,
Die Ausbeute, bezogen auf Asparaginsäure, betrug 88,1 %. Produkt-fflffi (CTUOD) S in ppm: 0,89, Triplett, 3H, J=7 (CH^-alkyl); 1,32, breites Singlett, (5 χ CH2); 1,58, Triplett, 2H, J=7 (CH2-alkyl); .1,95, Singlett'; 3H (CH3-vinyl); ' 2,63, Quartett,. 1H, J=17; 2,78, Quartett, 1H, J=17*7; . .' 3,96, Triplett, 2H, J=7 (-CH2-O-);'; 4,18, Quartett, IH,.. J=7, (Yinyl-CH); 4,38, Singlett und -NH 9;10, 'Doublett.The yield, based on aspartic acid, was 88.1 %. Product fflffi (CTUOD) S in ppm: 0.89, triplet, 3H, J = 7 (CH ^ alkyl); 1.32, broad singlet, (5 χ CH 2 ); 1.58, triplet, 2H, J = 7 (CH 2 -alkyl); .1,95 'Singlet'; 3H (CH 3 -vinyl); '2.63, Quartet ,. 1H, J = 17; 2.78, quartet, 1H, J = 17 * 7; , . ' 3.96, triplet, 2H, J = 7 (-CH 2 -O-); '; 4,18, quartet, IH, .. J = 7, (Yinyl-CH); 4.38, singlet and -NH 9 ; 10, doublet.
Herstellung des (S)-I-(I-Methyl~2-diäthylaminocarbonylyinyl)-asparaginsäure-di-kaliumsalzes ' Preparation of (S) -I- (1-methyl-2-diethylaminocarbonylyinyl) aspartic acid di-potassium salt
-1 3s 1 g Kaiiumhydroxid (0,20 Mol) wurden in 80 ml Methanol gelöst und dann 13,35 g Asparaginsäure (0,10 Mol) zugegeben und die Mischung bis 60 0C aufgeheizt. Bei 60 0C wurden 17,0 g Acetessigsäure-diäthylamid (0,107 Mol) addiert und die Lösung eine Stunde bei 60 0C gehalten, dann auf 20 0C abgekühlt. ,Diese Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 400 ml Aceton aufgeschlämmt und eine'Stunde bei 20 0C gerührt.-1 3s 1 g of potassium hydroxide (0.20 mol) were dissolved in 80 ml of methanol and then 13.35 g of aspartic acid (0.10 mol) was added and the mixture was heated to 60 0 C. At 60 0 C, 17.0 g of acetoacetic acid diethylamide (0.107 mol) were added and the solution was kept at 60 0 C for one hour, then cooled to 20 0 C. This solution was evaporated to dryness and the residue dissolved in 400 ml of acetone and stirred slurried eine'Stunde at 20 0 C.
Das Produkt wurde abfiltriert und 24 Stunden bei 25 C unter vermindertem Druck (12 Torr) getrocknet und lieferte 32,55'g DAEE-SaIz.The product was filtered off and dried at 25 C under reduced pressure (12 torr) for 24 hours to yield 32.55 g of DAEE salt.
Die Ausbeute, bezogen auf Asparaginsäure, betrug 90,9 %, Produkt-MR (CD3OD) cf in ppm: 1,11, Triplett, 6H, J=7, (CH^-alkyl); 1,9.4, Singlett, 3H (CH3-ViUyI).; 2,62, Quartett, 1H, J=17; 3,31., Komplex, xH (CHg-alkyl + CH3OD); 4,14, breites Triplett, 1H, J ca. 7 ca.' 7.The yield, based on aspartic acid, was 90.9 %, product MR (CD 3 OD) cf in ppm: 1.11, triplet, 6H, J = 7, (CH 1 -alkyl); 1.9.4, singlet, 3H (CH 3 -ViUyI); 2.62, quartet, 1H, J = 17; . 3.31, complex, xH (CHG-alkyl + CH 3 OD); 4,14, broad triplet, 1H, J approx. 7 approx. ' 7th
Die Beispiele 4-9 zeigen weitere DAUE-Salz-Herstellungen entsprechend Beispiel 1 und 2, nur sind die Parameter, Amin zur Bildung des bivalenten Salzes, Acetoacetat oder Amid als Aminoschutzgruppe und das Alkalihydroxid zur Bildung des'Dialkali-DANE-Salzes variiert worden: Examples 4-9 show further DAUE salt preparations according to Examples 1 and 2, except that the parameters, amine to form the bivalent salt, acetoacetate or amide as amino-protecting group and the alkali metal hydroxide have been varied to form the dialkali-DANE salt:
Bei-, Amin" f. die Acetoacetat spiel Bildung des oder Amid DASTE-SaIz es - : For example, the acetoacetate formation of the amide or DASTE-SaIz it - :
Alkali- Reakt. Aushydro- zeit beute xidAlkali react. Aushydrozeit prey xid
4 Tetramethyl- Qctylacetopropylendiamin acetat4 Tetramethyl- octylacetopropylendiamin acetate
UaOHUaOH
1616
79 % 79 %
5 Diäthylamin Octylaceto- ' UaOH 22 h 85 % 5 diethylamine octylaceto- 'UaOH 22 h 85 %
acetatacetate
6 Diazobicyclo- Dodecylaceto- ETaOH 22 h (5,4,0)undec- acetat 7en6 diazobicyclododecylaceto-ETaOH 22 h (5,4,0) undecatate 7en
83 % 83 %
7 I',N-ü7 I ', N-ü
tetramethyl guanidintetramethyl guanidine
HexadecylacetoacetatHexadecylacetoacetat
KOHKOH
19h19h
91 % 91 %
8. Triäthylamin8. triethylamine
Acetessigsäure UaOH cyclohexylamidAcetoacetic acid UaOH cyclohexylamide
22 h22 h
92 % 92 %
9 Triäthylamin9 triethylamine
Octadecylaceto- LiOH 6h ' 75 acetatOctadecylaceto-LiOH 6h'75 acetate
12 -12 -
Beispiel 10 · Example 10
Aspartame-hydrochlorid aus dem DAITE-SaIz; (S)-N-(1 -Methyl- ^-dodecyloxycarbonylviny^-Asparaginsaure-di-kaliumsalz (DAUE-DD-2K) ; Aspartame hydrochloride from the DAITE salt; (S) -N- (1-methyl-1-dodecyloxycarbonylviny1-aspartic acid di-potassium salt (DAUE-DD-2K);
14,13 g DAlE-SaIz .97,5 % (0,030 Mol) wurden bei +5 0C in 200 ml Methylenchlorid suspendiert. Zu dieser Suspension wurden zur Teilneutralisation 3?72 g Dimethylacetamid · Hydrochlorid 99,7 % (0,030 Mol) zugegeben und mit 5 ml Methylenchlorid hineingewa'schen. Diese Lösung wurde bei ; -10 0C 15 Minuten gerührt. Dann wurden 0,15 g 4-Picolin (0,00115 Mol) und 3,3 g Pivalinsäurechlorid 99 % (0,027MpI), zugegeben, mit 5 ml Methylenchlorid hineingewaschen und bei -10 0C 60 Minuten, gerührt. . . .- >.14.13 g Dale Saiz .97,5% (0.030 mol) were suspended at +5 0 C in 200 ml of methylene chloride. To this suspension, 3 to 72 g of dimethylacetamide.hydrochloride 99.7% (0.030 mol) were added for partial neutralization and washed in with 5 ml of methylene chloride. This solution was used; -10 0 C stirred for 15 minutes. Then, 0.15 g of 4-picoline (0.00115 mol) and 3.3 g of pivaloyl chloride were 99% (0,027MpI) is added, washed in with 5 ml of methylene chloride and stirred for 60 minutes at -10 0 C. , , .->.
Zu dieser klaren Lösung, wurden 3,65 g L-Phenylalanin-methylester 98,3 % (0,020 MoI)' in 25 ml Methylenchlorid gelöst / und" während 20 Minuten zugetropft. Diese Lösung wurde 1 S,tunde bei -10 0C gerührt.- . ,To this clear solution, 3.65 g of L-phenylalanine-methylester were 98.3% (0.020 MoI) 'dissolved in 25 ml of methylene chloride / and' added dropwise during 20 minutes. This solution was 1 S, tunde stirred at -10 0 C .-.,
Dann wurden 21 ml ΛΈ Salzsäure (0,02VMoI), nach weiteren 5 Minuten 2 ml konz. Salzsäure (0,020 Mol) und nach weiteren 5 Minuten 2,5 ml 4 N UaOH bis zu einem pH-Wert von 0,90 zugegeben.^ . Das Gemisch wurde 2 Stunden b,ei +1 0C gerührt, abgenutscht, das feste Produkt in 200 ml η-Hexan aufgeschlämmt, dann abgenutscht und bei 30 0C unter Vakuum (20 mmHg) 15 Stunden getrocknet. Bezogen auf 100 %iges Reinprodukt konnte eine Ausbeute' von 4,80 g = 65,4 % d, -Aspartame * HCl · 2H2O, berechnet auf L-Phenylalanin-methylester, erhalten werden. Die wäßrige Phase enthielt noch 2,5 % & -Aspartame · HCl ' 2HpO, bezogen auf L-Phenylalariin-methylester.Then, 21 ml of 2 ml were ΛΈ hydrochloric acid (0,02VMoI), after a further 5 minutes conc. Hydrochloric acid (0.020 mol) and after a further 5 minutes 2.5 ml of 4 N UaOH added to a pH of 0.90. ^. The mixture was stirred for 2 hours b, ei +1 0 C, suction filtered, the solid product slurried in 200 ml of η-hexane, then filtered with suction and dried at 30 0 C under vacuum (20 mmHg) for 15 hours. Based on 100% pure product, a yield of 4.80 g = 65.4 % d, -Aspartame * HCl · 2H 2 O, calculated on L-phenylalanine methyl ester, could be obtained. The aqueous phase still contained 2.5 % & aspartame.HCl '2HpO, based on methyl L-phenylalanine.
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Beispiel 11 , · Example 11 ,
Aspartame-hydrochlorid aus dem DAHS-SaIz; (S)-N-(I-Methy1-2-octyloxycarbonylvinylj-asparaginsäure-di-kaliumsalz (DA1E-0G-2K) . · . ' . Aspartame hydrochloride from the DAHS salt; (S) -N- (I-methyl-2-octyloxycarbonylvinylj-aspartic acid di-potassium salt (DA1E-0G-2K).
11,35 g DAlE-SaIz 93 % (0,026 Mol) wurden bei +20 0C in 100 ml Methylenchlorid suspendiert. Zu dieser Suspension wurden zur Teilneutralisation 3,22 g Dimethylamid * Hydrochlorid' 100 % (0,026 Mol) zugegeben und mit 2 ml Methylenchlorid hineingewaschen. Diese Suspension wurde auf-10 C gekühlt und 10 Minuten gerührt. Dann wurde 0,17 g 4-Picolin 100 % (0,0013 Mol) und 3,0 g Pivalinsäurechlorid 99 % (0,025 Mol) zugegeben, mit 3 ml Methylenchlorid hineingewaschen uiid 60 Minuten bei -10 0G gerührt. Zu dieser klären Lösung wurden 3,65,· g L-Phenylalaninmethylester. 99,8 % (0,020 Mol), in 25 ml Methylenchlorid gelöst, während 15 Minuten getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten bei -10 0O gerührt. Dann· wurden 21 ml 1 Ή Salzsäure (0,021 Mol), nach weiteren 3 Minuten 2,5 ml konz. Salzsäure (0,025 Mol) und nach, weiteren 4 Minuten 3 ml fl HaOH.bis zu einem pH-Wert von 0,05 zugegeben. . - '11.35 g Dale Saiz 93% (0.026 mol) were suspended at +20 0 C in 100 ml of methylene chloride. 3.22 g of dimethylamide * hydrochloride '100 % (0.026 mol) were added to this suspension for partial neutralization and washed in with 2 ml of methylene chloride. This suspension was cooled to -10 C and stirred for 10 minutes. Then, 0.17 g of 4-picoline was 100% (0.0013 mol) and 3.0 g of 99% pivaloyl chloride (0.025 mol) was added with 3 ml of methylene chloride, washed in UIID 60 minutes at -10 0 G stirred. To this clear solution was added 3.65 g of L-phenylalanine methyl ester. 99.8 % (0.020 mol), dissolved in 25 ml of methylene chloride, added dropwise over 15 minutes. The reaction mixture was stirred for 45 minutes at -10 0 O. Then 21 ml of 1 Ή hydrochloric acid (0.021 mol), after a further 3 minutes 2.5 ml of conc. Hydrochloric acid (0.025 mol) and, after a further 4 minutes, 3 ml fl of HaOH. Added to a pH of 0.05. , - '
Das Gemisch wurde 60 Minuten bei 0 0C gerührt, abgenutscht., das feste Produkt in 250 ml n-Hezan aufgeschlämmt und bei +30 0C unter Vakuum (20 mmHg) 15 Stunden getrocknet. Bezogen, auf 100 %iges Reinprodukt konnte eine Ausbeute von 4,60 g = 62,7 % ol.-Aspartame · HCl · 2H2O, berechnet auf L-Phenylalanin-methylester, erhalten werden. Aus der Mutterlauge konnten noch 3,4 %Φ -Aspartam · HGl · 2HpO, bezogen auf L-Phenylalanin-methylester, gewonnen werden. . .The mixture was stirred for 60 minutes at 0 0 C, suction filtered., The solid product is slurried in 250 ml n-Hezan under vacuum at +30 0 C (20 mmHg) for 15 hours. Based on 100% pure product, a yield of 4.60 g = 62.7 % of ol.-aspartame · HCl · 2H 2 O, calculated on methyl L-phenylalanine, was obtained. From the mother liquor still 3.4 % Φ- aspartame · HGl · 2HpO, based on methyl L-phenylalanine, were obtained. , ,
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Beispiel Ί2 ' ' Example Ί2 ' '
Aapartame-hydrochlorid aus dem DAITE-SaIz; (S)-U-(I -Methyl- -2-dimethylaminocarbonylvinyl)-asparaginsäure-di-kaliumsalzAapartame hydrochloride from the DAITE salt; (S) -U- (1-methyl-2-dimethylaminocarbonylvinyl) aspartic acid di-potassium salt
14,35 g DAEB-SaIz 96,9 '% (0,040 Mol) wurden, "bei +20.0C in 150. ml Methylenchlorid suspendiert. Zu dieser Suspension wurden zur Teilneutralisation 4,96 g DimethyIacetamid * Hydrochlorid (0,020 Möl) zugegeben und mit 2 ml Methylenchlorid hineingewaschen. Diese Lösung wurde auf -10 0C gekühlt und während 12 Minuten gekühlt. Dann wurde 0,17g 4-Picolin · HCl 100 % (0,013 Mol) und 3,66 g Pivalinsäurechlorid 99 % (0,030 Mol) zügegeben, mit 2 ml Methylenchlorid hineingewaschen und-45 Minuten bei -10 0C gerührt. Zu dieser Lösung wurden 3,65 g· L-Phenylalaninmethylester 99,8 % (0,020 Mol), in 25 ml Methylenchlorid gelöst, während 15. , Minuten zugetropft. Das R-eaktionsgemisch'wurde während 60 "Minuten bei -10'0C gerührt. '. "14.35 g DAEB-Saiz 96.9 '% (0.040 mol) were "suspended at +20. 0 C in 150 ml of methylene chloride. 4.96 g DimethyIacetamid To this suspension * hydrochloride (0.020 Möl) were added to partial neutralization washed in with 2 ml of methylene chloride. This solution was cooled to -10 0 C and cooled for 12 minutes during. Then 0.17 g of 4-picoline · HCl 100% (0.013 mol) and 3.66 g of pivaloyl chloride was 99% (0.030 mol) of coatings provide, washed in with 2 ml of methylene chloride and-45 minutes at -10 0 C stirred. to this solution, 3.65 g of · L-phenylalanine methyl ester 99.8% (0.020 mol) dissolved in 25 ml of methylene chloride, while 15, minutes was added dropwise. The stirred R-eaktionsgemisch'wurde for 60 'minutes at -10' C 0. '. "
Dann wurden 21 .ml" 1 U 'Salzsäure (0,021 Mol), nach weiteren 3 Minuten 4,2 ml konz. Salzsäure (0,042 Mol) und nach '· · weiteren 3 ml 4 I ITaOH bis zu. einem pH-Wert von 0,12 zugegeben. Das Gemisch wurde 90 Minuten bei +1/+20C gerührt, abgenutscht, das feste Produkt in 200 ml η-Hexan aufgeschlämmt, filtriert und bei 30 0C unter Vakuum (20 mmHg) 15 Stunden getrocknet. 'Then 21 ml of "1 U" hydrochloric acid (0.021 mol), after a further 3 minutes 4.2 ml of concentrated hydrochloric acid (0.042 mol) and, after a further 3 ml of 4 l of ITaOH, up to a pH of 0 added twelfth the mixture was stirred, filtered with suction, the solid product is slurried in 200 ml of η-hexane, filtered and dried at 30 0 C under vacuum (20 mmHg) for 15 hours 90 minutes at + 1 / + 2 0 C. '
Bezogen auf 100 %iges Reinprodukt konnte eine Ausbeute von 3,35 g = 45,7 % di -Aspartame · HCl ''-2H2O berechnet auf L-Phenylalanin-methylester, erhalten werden. .. s' Aus der Mutterlauge konnten noch 3,5 '% als oL -Aspartame * HCl * 2H2O, bezogen auf L-Phenylalanin-methylester, gewonnen werden. . 'Based on 100% pure product, a yield of 3.35 g = 45.7 % di- aspartame.HCl "-2H 2 O calculated on L-phenylalanine methyl ester, could be obtained. .. s 'From the mother liquor could still 3.5 '% as oL -Aspartame * HCl * 2H 2 O, based on L-phenylalanine methyl ester, are obtained. , '
, . . , - 15 Beispiel 13 ,. , , - 15 Example 13
Aspartame-hydrochlörid- aus dem DAKB-SaIz; (S)-M-(I-Methyl- ~ -2-octyloxycarbonylvinyl)-asparaginsäure-di-natriumsalζ (DAEE-Oc-2Ua) · ' Aspartame hydrochloride from the DAKB salt; (S) -M- (I-methyl- 2-octyloxycarbonyl-vinyl) aspartic acid di-sodium saline (DAEE-Oc-2Ua)
8,29 g DAUE-SaIz (0,019 Mol) wurden bei +20 bis 22 0C in 45 ml Methylenchlorid suspendiert. Zu dieser Suspension wurden bei -10 bis -15 0C 2,57 g Pyridin * HCl (0,022 Mol) zugegeben und während 15 Minuten gehalten. Dann wurden 2 ml 1 . %ige 4-Picolin * HGl-Lösung und 2,4-4 g Pivalinsäurechlorid (0,02 Mol) zugegeben, mit 6 ml Methylenchlorid hineingewaschen und 15 Minuten bei 0 bis 2 0C gerührt. Zu dieser klaren Lösung v/urden 2,52 g. L-Phenylalanin-methyl-: ester 98 % (0,014 Mol), in 14 ml Methylenchlorid gelöst, während 1 bis 2 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch' wurde 30 Minuten bei 0 bis -5 0C gerührt. Dann wurden 34 ml 1 U Salzsäure und nach weiteren 3 Minu-'. ten 3»91 ml konz. Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wurde 60 Minuten bei.O 0C gerührt, abgenutscht, das feste Produkt in 200 ml η-Hexan aufgeschlämmt und bei +30 0C unter Vakuum (20 mmHg) 15 Stunden getrocknet. Bezogen auf 100 %iges Reinprodukt konnte eine Ausbeute von 3,95 g = 76,3 %. et-As par tarne · HCl.· 2H2O, berechnet auf L-Phenylalanin-methylester, erhalten werden.8.29 g of DAT-Saiz (0.019 mol) were suspended at 20 to 22 0 C in 45 ml of methylene chloride. To this suspension * HCl (0.022 mol) were added at -10 to -15 0 C 2.57 g of pyridine and held for 15 minutes while. Then 2 ml of 1. % 4-Picolin * HGl solution and 2.4-4 g of pivaloyl chloride (0.02 mol) was added, washed with 6 ml of methylene chloride and stirred at 0 to 2 0 C for 15 minutes. To this clear solution was 2.52 g. L-phenylalanine methyl: ester-98% (0.014 mol) dissolved in 14 ml of methylene chloride, added dropwise during 1 to 2 minutes. The reaction mixture 'was stirred at 0 to -5 0 C for 30 minutes. Then 34 ml of 1 U hydrochloric acid and after a further 3 minu- '. 3 »91 ml conc. Hydrochloric acid added. The mixture was stirred for 60 minutes bei.O 0 C, filtered with suction, the solid product is slurried in 200 ml of η-hexane and dried at +30 0 C under vacuum (20 mmHg) for 15 hours. Based on 100% pure product, a yield of 3.95 g = 76.3%. et-As par tarne · HCl · 2H 2 O calculated on L-phenylalanine methyl ester.
Aapartame-hydrochlorid aus dem DAUE-SaIz; (S)-U-(I-Methyl- -2-isooctyloxycarbonylvinyl)-asparaginsäure-di-natriumsalz (DAUE-isooc-2Ua) · Aapartame hydrochloride from DAUE-Saiz; (S) -U- (1-methyl-2-isooctyloxycarbonylvinyl) aspartic acid di-sodium salt (DAUE-isooc-2Ua)
8,35 g DAUE-SaIz (0,019· Mol) wurden bei +20 bis 22 0C in 45 ml Methylenchlorid suspendiert. Zu dieser Suspension wurden bei -10 bis -150C 2,74 g Dirnethylacetamid-Hydro-8.35 g of DAUE salt (0.019 mol) were suspended at +20 to 22 0 C in 45 ml of methylene chloride. To this suspension 2.74 g dimethylacetamide-hydro- were at -10 to -15 0 C
' ' /.'. - 16 - '' /. '. - 16 -
chibrid (0,022 Mol) ,.zugegeben, und während 10 Minuten ge'hal ten. Dann wurden 2 ml 1 %ige 4-Picolin · HCl-Lösung und, 2,44 g Pivalinsäurechlorid (0,02 Mol) zugegeben, mit 6 ml' Methylenchlorid hineingewaschen und bei 0 bis.5 0C 30 Minuten gerührt. Zu dieser klaren Lösung wurden 2,52 g 98 % L-Phenylälanin-methylester (0,014 Mol), in 14 ml Methylenchlorid gelöst, während 1 bis 2 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch' wurde 45 Minuten bei 0 bis 5 0C gerührt. Dann wurde entsprechend Beispiel 13 hydrolysiert. Uach filtration und Trocknung wurden, bezogen auf 100 ^ige Reinprodukt, 3,72 g = 72,7 %, oC -Aspartam * HCl * 2H3O, berechnet auf L-Phenylalanin-methylester, isoliert.chibrid (0.022 mol), and held for 10 minutes. Then, 2 ml of 1 % 4-picoline-HCl solution and 2.44 g of pivaloyl chloride (0.02 mol) were added with 6 ml 'Washed methylene chloride and stirred at 0 to 5 0 C for 30 minutes. To this clear solution was added 2.52 g of 98 % L-phenylalanine methyl ester (0.014 mol) dissolved in 14 ml of methylene chloride over 1 to 2 minutes. The reaction mixture was stirred for 45 minutes at 0 to 5 0 C. Then, it was hydrolyzed according to Example 13. After filtration and drying, based on 100% pure product, 3.72 g = 72.7 %, oC-aspartame * HCl * 2H 3 O, calculated on L-phenylalanine methyl ester isolated.
Entsprechend den Beispielen 11 und 12, aber mit anderen Parametern, wurden die Beispiele 15 bis 19 durchgeführt. .'According to Examples 11 and 12, but with different parameters, Examples 15 to 19 were carried out. . '
AC= Acetamid/DIMAC=NIW-Dimethylacetamid/DMP==WIN-Dimethylformamid/MAC=N-Methylacetamid TMH= Έ · N, N · N-Te trame thy lharns t.AC = acetamide / DIMAC = N W I-dimethylacetamide / DMP == W I N-dimethylformamide / MAC = N-methylacetamide TMH = Έ * N, N * N-Te trame thy lharns t.
Claims (9)
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ID=
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