DD213672A1

DD213672A1 - METHOD FOR PRODUCING GIBBERELLIN DERIVATIVES WITH 13,16-ANNELATED OXATHIAPHOSPHOLAN RING

Info

Publication number: DD213672A1
Application number: DD24849083A
Authority: DD
Inventors: Angelika Schierhorn; Guenter Adam
Original assignee: Akad Wissenschaften Ddr
Priority date: 1983-03-04
Filing date: 1983-03-04
Publication date: 1984-09-19

Abstract

Es ist das Ziel der Erfindung, zu Gibberellin-Derivaten mit veraenderter biologischer Aktivitaet zu gelangen, um sie fuer die praktische Anwendung im Breich pflanzlicher Wachstums- und Entwicklungsregulatoren sowie fuer die Forschung bereitzustellen. Erfindungsgemaess wird ein Gibberellin oder Gibberellin-Derivat mit terminaler 17-Methylengruppe und 13-Hydroxygruppe, das keine weitere Allylalkoholfunktion enthaelt, in inerten organischen Loesungsmitteln unter Erwaermen und Feuchtigkeitsausschluss mit dem LAWESSON-Reagenz zu einem Gibberellin-Derivat mit 13,16-anelliertem Oxathiaphospholan-Ring umgesetzt.It is the object of the invention to obtain gibberellin derivatives with altered biological activity in order to provide them for practical use in the range of plant growth and development regulators as well as for research. According to the invention, a gibberellin or gibberellin derivative having a terminal 17-methylene group and a 13-hydroxy group containing no further allylic alcohol function in inert organic solvents with the LAWESSON reagent under warming and moisture exclusion, becomes a gibberellin derivative with 13,16-fused oxathiaphospholane. Ring implemented.

Description

Verfahren zur Herstellung von Gibberellin-Derivaten mit 13,16-aneliiertem Oxathiaphospholan-RingProcess for the preparation of gibberellin derivatives with 13,16-aneliated oxathiaphospholane ring

Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Gibberellin-Derivaten mit 13,16-anelliertem Oxathiaphospholan-Ring. Darunter sind Gibberellin-Derivate zu verstehen,, die zwischen Position 13 und 16 des ent-Gibberellan—Grundgerüstes einen Oxathiaphospholan-Hing besitzen. Dabei ist das ent-Gibberellan-Grundgerüst intakt oder geringfügig (z.B. nor-, homo- oder seoo-20-nor-ent-Gibberellan) verändert und gegebenenfalls in verschiedenster Weise substituiert.The invention relates to a process for the preparation of gibberellin derivatives with 13,16-fused oxathiaphospholane ring, gibberellin derivatives having an oxathiaphospholane ring between positions 13 and 16 of the ent-gibberellan skeleton the ent-gibberellan backbone is intact or slightly modified (eg normal, homo- or seo-20-nor-ent-gibberellan) and optionally substituted in a variety of ways.

Anwendungsgebiet der Erfindung Field of application of the invention

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind für die Land-, Garten—und Forstwirtschaft von Interesse. Sie dienen außerdem als Ausgangsstoffe für die Synthese weiterer strukturmodifizierter Gibberelline.The compounds according to the invention are of interest for agriculture, horticulture and forestry. They also serve as starting materials for the synthesis of further structurally modified gibberellins.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Builds character ris tics of be known s technical solution s

Gibberelline besitzen als Phytohormone multipler Wirkung große biologische Bedeutung. Es ist bekannt, daß eine Strukturmodifikatiön solcher natürlich vorkommender Gibberelline· zu Verbindungen mit veränderter biologischer Aktivität führt. Beispielsweise zeigen Desoxygibberellin C, Pseudogibberellin A. sowie bestimmte fluorierte Vertreter gibberellinantagonistisehe Eigenschaften. Zahlreiche weitere strukturmodifizierte Gibberelline wurden partial- oderGibberellins have great biological significance as phytohormones of multiple action. It is known that structural modification of such naturally occurring gibberellins leads to compounds with altered biological activity. For example, deoxygibberellin C, pseudogibberellin A. and certain fluorinated species exhibit gibberellin antagonist properties. Numerous other structurally modified gibberellins have been partial or

totalsynthetisch dargestellt und' auf ihre biologische Aktivität geprüft.shown totally synthetically and 'tested for biological activity.

Nur wenige schwefelhaltige Gibberellin-Verbindungen sind bekannt:Only a few sulfur-containing gibberellin compounds are known:

Gibberellin—Verbindungen, die einen kondensierten schwefelhaltigen Fünfring in 1,2-Position des ent-Gibberellan-Gerüstes enthalten, wurden durch Umsetzung von 3-Dehydro-gibberellin-A_ bzw. 3-Dehydro-gibbereIUn-A₇ mit Ammoniummercaptopyruvat in ammoniakalischer Lösung hergestellt (T. YOKOTA, H. YAMANE und N. TAKAHASHI, Agr. Biol. Chem. 40 (1976), 2507). Die Reaktion τοη 3-Dehydro-GibbereIUn-A₃-methylester mit Alkylmercaptanen, substituierten Alkylmeroaptanen oder Schwefelwasserstoff führt zu 1-Alkylmercapto- bzw. 1-Mercapto-gibberellinen (B. VOIGT und G. ADAM₉ DDR-Patentsohrift 136 836, C 07 D 307/93; B. VOIGT und G. ADAM, Pharmazie 34 (1979), 362).Gibberellin compounds containing a condensed sulfur-containing five-membered ring in the 1,2-position of the ent-gibberellan skeleton were prepared by reacting 3-dehydro-gibberellin A and 3-dehydro-GibbereIUn-A ₇ with ammonium mercaptopyrate in ammoniacal solution (T. YOKOTA, H. YAMANE and N. TAKAHASHI, Agr. Biol. Chem. 40 (1976), 2507). The reaction τοη 3-dehydro-GibbereIUn-A ₃ -methylester with alkylmercaptans, substituted alkylmeroaptans or hydrogen sulfide leads to 1-alkylmercapto or 1-mercapto-gibberellinen (B. VOIGT and G. ADAM ₉ DDR patent Ohrstift 136 836, C 07 D 307/93, B. VOIGT and G. ADAM, Pharmacy 34 (1979), 362).

Durch Behandlung von Tetrahydro-gibberellin-A_-methylester mit Fluoramin und Lithiumbromid in Dimethyisulfid wurde unter anderem ein Dihydrogibberellin~A,--Derivat mit 13-ständiger Methylsulfidgruppe erhalten, das durch Oxydation mit m-Chlorperbenzoesäure in das entsprechende 13-Methylsulfinyl-gibberellin umgewandelt wurde (B.E. CROSS und J.C. SIMPSON, Tetrahedron Letters, 1980, 215; B.E. GROSS und J.C. SIMPSON, J. Chem. Soc. (Perkin l), 1982, 2571). Setzt man iso-Gibberellin-A^-inethylester mit Lithium-n-propanthio-.lat in Hexamethylphosphorsauretriamid um, so erhält man unter Lactonöffnung Gibberellin-Derivate, die in 213-Position eine n-Propylmercapto-Gruppe enthalten (G. SCHNEIDER, DDR-Patentschrift 148 054, C 07 D 307/93).Treatment of tetrahydro-gibberellin A-methyl ester with fluoramine and lithium bromide in dimethyl sulfide gave, inter alia, a 13-membered methylsulfide dihydrogibberellin A derivative which was converted to the corresponding 13-methylsulfinyl gibberellin by oxidation with m-chloroperbenzoic acid BE CROSS and JC SIMPSON, Tetrahedron Letters, 1980, 215, BE GROSS and JC SIMPSON, J. Chem. Soc. (Perkin I), 1982, 2571). If iso-gibberellin-A ^ -inethylester with lithium n-propanethiol.lat in hexamethylphosphoric acid triamide, so you get under Lactonöffnung gibberellin derivatives containing in 213-position an n-propylmercapto group (G. SCHNEIDER, DDR Patent 148 054, C 07 D 307/93).

Die Desoxygenierung von O(i3)-Acetyl-3-epi-gibberellin-A.-methylester zu O(i3)-Acetyl-gibberellin-Ap_O-methylester und von 3-epi-Gibberellin-A,-methylester zu Gibberellin-Agmethylester läuft über die Zwischenstufe eines 3-Thiobenzoates (M.U. BEAlE, P. GASKIN, P.S. KIRKWOOD und J. MACMILLAN, J. Chem. Soc. (Perkin l) 1980, 885). Die Darstellung von 3-Butylthiomethylen-Derivaten wurde von ALDRIDGE et al. beschrieben (D.C, AlDRIDGS, J.F. GROVE, P. MCClOSKEY undDeoxygenation of O (i3) -acetyl-3-epi-gibberellin A. methyl ester to O (i3) -acetyl-gibberellin Ap _O -methyl ester and from 3-epi-gibberellin A, methyl ester to gibberellin agmethyl ester proceeds via the intermediate of a 3-thiobenzoate (MU BEAL, P. GASKIN, PS KIRKWOOD and J. MACMILLAN, J. Chem. Soc. (Perkin I) 1980, 885). The preparation of 3-butylthiomethylene derivatives was described by ALDRIDGE et al. (DC, AlDRIDGS, JF GROVE, P.MCCLOSKEY and

W. KLYWE, J. Chem. Sog. (London), 1963, 2569). Bekannt sind weiterhin 7-Thiolo-gibberelline (G. ADAM und A. SCHIERHORN, Tetrahedron Letters, 1982, 4071; A. SCHIERHORN, G. ADAM und N.Q. CHIEN, DDR-Patentschrift 147 542, C 07 D 307/93; A. SCHIERHORN und G. ADAM, DDR-Patentschrift 158 402, C 07 D 495/04).W. KLYWE, J. Chem. Sog. (London), 1963, 2569). Further known are 7-thiolo-gibberellins (G. ADAM and A. SCHIERHORN, Tetrahedron Letters, 1982, 4071, A. SCHIERHORN, G. ADAM and NQ CHIEN, DDR patent specification 147 542, C 07 D 307/93; SCHIERHORN and G. ADAM, DDR patent 158 402, C 07 D 495/04).

Ein Phosphor enthaltendes Gibberellin-Derivat wurde durch Reaktion von im C/D-Ring umgelagertem GAg-methylester mit POCl^/Pyridin und anschließende Behandlung mit Diazomethan erhalten (J. MACMILLAN, J.C. SEATON und P.J. SUTSR, Tetrahedron, 1§, 349 (1962)). Ein weiteres phosphorhaltig^ s Gibberellin-Derivat wurde durch Umsetzung von 0(3)-Monoacetyl~ gibberellin-A^-methylester mit PBr^ dargestellt (T.W. RO-MANTSCHENICO, A.G. DRUGANOT und W.A. RALDUGIN, Chem. Naturst.(russ.)2, 269 (1980)).A phosphorous-containing gibberellin derivative was obtained by reaction of GAg methyl ester rearranged in the C / D ring with POCl ^ / pyridine and subsequent treatment with diazomethane (J. MACMILLAN, JC SEATON and PJ SUTSR, Tetrahedron, 1§, 349 (1962 )). Another phosphorus-containing gibberellin derivative was prepared by reacting 0 (3) -monoacetyl-gibberellin A 1 -methyl ester with PBr 1 (TW RO-MANTSCHENICO, AG DRUGANOT and WA RALDUGIN, Chem. Naturst. (Russ.) 2 , 269 (1980)).

Es wurden jedoch bisher noch keine Gibberellin-Derivate mit 13,16-anelliertem Oxathiaphospholan-Ring'synthetisiert.However, no gibberellin derivatives have yet been synthesized with 13,16-fused oxathiaphospholane ring.

Ziel der ErfindungZie l the Erfindun g

Es ist das Ziel der Erfindung, zu Gibberellin-Derivaten mit veränderter biologischer Aktivität zu gelangen, um sie für die praktische Anwendung im Bereich pflanzlicher Wachstumsund Entwicklungsregulatoren sowie für die Forschung bereitzustellen.It is the object of the invention to obtain gibberellin derivatives with altered biological activity in order to provide them for practical use in the field of plant growth and development regulators as well as for research.

Explanation of the essence of the invention

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, Gibberellin-Derivate mit anelliertem Oxathiaphospholan-Ring herzustellen. Erfindungsgemäß wird ein Gibberellin oder Gibberellin-Derivat mit terminaler 17-Methylengruppe und 13-Hydroxygruppe, das keine weitere Allylalkoholfunktion enthält, mit LAWES-SON-Reagenz /2,4-Bis-(4-methoxyphenvl)-1,3,2,4-dithiadiphosphetan-2,4-disulfid7 in inerten organischen Lösungsmitteln unter Erwärmen und Feuchtigkeitsausschluß zu einem Gibberellin-Derivat mit 13,16-anelliertem Oxathiaphospho-The object of the invention is to produce gibberellin derivatives with fused oxathiaphospholane ring. According to the invention, a gibberellin or gibberellin derivative having a terminal 17-methylene group and 13-hydroxy group containing no further allyl alcohol function is reacted with LAWES-SON reagent / 2,4-bis (4-methoxyphenvl) -1,3,2,4 -dithiadiphosphetane-2,4-disulfide7 in inert organic solvents with heating and exclusion of moisture to give a gibberellin derivative with 13,16-fused oxathiaphospho-

lan-Ring umgesetzt.implemented lan ring.

Die Umsetzung wird im allgemeinen zwischen 100 und 150 ⁰C, Torzugsweise "bei 110 ⁰C, durchgeführt. Als organische Lo-. sungsmittel sind "beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, und cyclische Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, geeignet.The reaction is generally between 100 and 150 ⁰ C, Torzugsweise "at 110 ⁰ C is performed. As the organic Lo. Solvents are" for example, aromatic hydrocarbons such as toluene or xylene, and cyclic ethers such as dioxane or tetrahydrofuran, are suitable.

Als Ausgangsstoff einsetzbare Gibberelline und Gilo Td er ellin-Derivate sind "beispielsweise Gittere Hin-A, -methylester, Gibterellin-A., 0(3)-Monoaeetyl-gitterellin~A,, Gitterellin-Gibberellins and Gilo Tdelellin derivatives which can be used as starting material are "for example lattice Hin-A, -methylester, Gibterellin-A., 0 (3) -monoaeetyl-gitterellin ~ A ,, lattice-cellin

k_c. Gitterellin-A,,«, Gitterellin-A., und Gitterellin-A-.«. b' 20' 44 D(J k _c . Gitterellin A ,,, ", Gitterellin-A, and Gitterellin-A-.". b '20' 44 D (J

Die Isolierung der hergestellten Yertindungen erfolgt nach tekannten Methoden, vorzugsweise durch Chromatographie an Kieselgel und·anschließende Elution,' "beispielsweise mit Chloroform oder Chloroform/Essigsäureethylester. Die erfindungsgemäß hergestellten Vertindungen besitzen als wachstumsregulatorisch wirksame Sutstanzen tiologisches Interesse und praktische Bedeutung zur Steuerung von gitterellinregulierten Wachstums- und Entwicklungsprozessen. Als Phytohormonanaloga mit veränderter Aktivität sind die erfindungsgemäß hergestellten Yertindungen für die Struktur-/ Wirkungs-Analyse von Gitterellinen als Basis für die Entwicklung neuer Wirkstoffe geeignet.The prepared compounds are isolated by known methods, preferably by chromatography on silica gel and subsequent elution, for example with chloroform or chloroform / ethyl acetate The precursors prepared according to the invention have tiological interest and are of practical importance for controlling gitterellinregulated growth factors as growth regulators. and developmental processes As phytohormone analogs with altered activity, the compounds prepared according to the invention are suitable for the structure / activity analysis of lattice cell lines as a basis for the development of new active substances.

Nachfolgendes Ausführungsbeispiel erläutert die Erfindung, wobei die darin angegebenen speziellen Bedingungen die Erfindung nicht einschränken.The following embodiment explains the invention, wherein the specific conditions specified therein do not limit the invention.

Ausführungsteispiel . .Execution example . ,

1,086 g (3 mmol) Gitberellin-A^-methylester (1) werden mit 606 mg (1,5 mmol) LAWSSSON-Reagenz (4) in 15 ml abs. Dioxan und 30 ml abs. Toluol 4 Stdn. unter Feuchtigkeitsausschluß zum Sieden erwärmt. Nach dem Einengen i. Yak. wird an Kieselgel Woelm Chromatograph!ert. Elution mit Chloroform tringt in den Fraktionen 167-173 (Fraktion zu 10 ml) 50 mg amorphen ent-3oc ,lOj^-Trihydroxy-io-mercapto-aO-nor-gibterella-7,19-disäure-7-methylester-19->1O-lacton-13,16-1.086 g (3 mmol) of gitberellin A ^ -methylester (1) with 606 mg (1.5 mmol) of LAWSSSON reagent (4) in 15 ml of abs. Dioxane and 30 ml abs. Toluene 4 hrs. With exclusion of moisture heated to boiling. After concentration i. Yak. is on silica gel Woelm Chromatograph! ert. Elution with chloroform in fractions 167-173 (10 ml fraction) 50 mg amorphous ent-3oc, 10-yl-trihydroxy-io-mercapto-a-nor-gibterella-7,19-diacid 7-methyl ester 19- > 1O-lactone 13,16-

(p-methoxyphenyl)dithiophosphonsäure-0,S-diester (2).(p-methoxyphenyl) dithiophosphonic acid O, S-diester (2).

fcCjf + 65,9° (c = 0,292) fcCjf + 65.9 ° (c = 0.292)

IR (NuJoI): 3 , 1500 und 1590 (Äromat), 1730 (Ester-CO), 1770 C f-Lacton-CO), 3440 cm (OH)IR (NuJoI): 3 , 1500 and 1590 (Äromat), 1730 (Ester-CO), 1770 C f-lactone-CO), 3440 cm (OH)

Kationen-MS: m/z 564 (M⁺)Cation MS: m / z 564 (M ⁺ )

Durch. Elution mit Chlorof orm/Essigsäureetiiylester werden aus den Fraktionen 191-203 47 mg amorphes GiTD Td er ellin-Derivat 3, das 16-Epimere von 2, erhalten. £*7ψ +¹07° (c = 0,269)By. Elution with chloroform or ethyl acetate from fractions 191-203 gives 47 mg amorphous GiTD Tdel ellin derivative 3, the 16-epimer of 2. £ * 7ψ + ¹ 07 ° (c = 0.269)

IR (Nu j öl): v* _v 1500 und 1590 (Aromat), 1730 (Ester-CO), max . IR (Nuj oil): v * _v 1500 and 1590 (Aromat), 1730 (Ester-CO), max .

1765 ( if-Lacton-CO), 3400 cm~' (OH)1765 (if-lactone-CO), 3400 cm ~ '(OH)

Hochaufgelöstes MS: m/z 564,1372 ("ber. für C₂₇H₃₃O₇S₂PHigh resolution MS: m / z 564.1372 ( "calcd for C ₂₇ H ₃₃ O ₇ S ₂ P.

564,1406 M⁺). . '564,1406 M ⁺ ). , '

Zum Ausführungsbeispiel:For the embodiment:

H COOCH₃ CH₃ H COOCH ₃ CH ₃

11O⁰C11O ⁰ C

HOHO

H COOCH₃ CH₃ H COOCH ₃ CH ₃

2.32.3

OCH.OCH.

Claims

Erfindungsanspruobob.

1. Yerfhren for the preparation of gibberellin derivatives with 13,16-fused Oxathiaphospholan ring, characterized in that a Gibberellin.oder gibberellin derivative having terminal 17-methylene group and 13-hydroxy group which contains no further allyl alcohol in inert organic Reacting solvents with warming and exclusion of moisture with LAWESSON reagent.

2. The method according to item 1, characterized in that aromatic hydrocarbons and cyclic ethers are used as the inert organic solvent.

3. The method according to item 1 and 2, characterized in that the reaction at 100 to 150 ⁰ C is performed.

4. The method according to item 3, characterized in that the reaction is carried out at 110 ⁰ C.

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