DD210057A1 - Verfahren zur herstellung optisch aktiver komplexkatalysatoren - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Metallkomplexen aus optisch aktiven Aminoalkoholen ueber deren Phosphinigsaeurederivate. Die enantioselektiv katalytisch wirkenden, optisch aktiven Chelatkomplexe werden erfindungsgemaess erhalten, indemein optisch aktiver Beta-(prim.-oder sek.Amino)-alkohol in Gegenwart von Protonenakzeptoren bei-70 bis +100 grad Celsius mit einem Diorganylhalogenphosphin umgesetzt und das rohe oder gereinigte Reaktionsprodukt gegen leicht verdraengbareLiganden von loeslichen Komplexen der 0-bis 4-wertigen Metalle der VIII. Nebengruppe des PSE ausgrtauscht wird. Die erhaltenen Komplexe habenals Katalysatoren zur enantioselektiven Synthese von optisch aktiven Stoffen (z.B.Pharmaka) aus optischinaktiven Vorstufen bei Hydrierungs-,Hydrosilylierungs-,Isomerisierungs-,Carbonylierungs-,Oligomerisierungs-und anderen C-C-Knuepfungsreaktionen Bedeutung. Vorzugsweise koennen die Katalysatoren zur enantioselektiven Hydrierung von Z-a-Acetylaminozimtsaeure bzw. deren Ester zur Herstellung von (R)(-)-N-Acetyl-Beta-phenylalanin bzw. deren Ester eingesetzt werden.

Description

Titel der Erfindung

Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Komplexkatalysatoren

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Metallkomplexsn aus optisch aktiven Aminoalkoholen über deren Phosphinigsäurederivate, Derartige Komplexe haben als Katalysatoren zur enantioselektiven Synthese von optisch aktiven Stoffen (z,B, Pharraaka) aus optisch inaktiven Vorstufen bei Hydrierungs-, Hydrosilylierungs-, Isomerisierungs-, Carbonylierungs-, Oligomerisierungs- und anderen C-C-Knüpfungsreaktionen Bedeutung«

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bekannt, daß zahlreiche optisch aktive Phosphine und Diphosphine mit Obergangsmetallionen, vorzugsweise der VIII, Nebengruppe des Periodensystems der Elemente, zu Komplexkatalysatoren mit enantioselektiven (asymmetrischen)Wirk.ungen kombiniert werden können. Beispielsweise bilden nach Knowles u. Mitarb, die P-chiralen Liganden o-Anisylmethylcyclohexylp-hosphin (Chem, Technol, 1972, S. 590) und (R,R)-1,2-Ethandiyl-bis-(o-anisylphenylphosphin) (US-PS 4 008 281, J. Amer. ehem. Soc« 99 (1977), 5946) mit Rhodiuü3(I) Komplexe mit teilweise stark enantioselektiver, katalytischer Hydrieraktivität, Kagan u, Mitarb, beschrieben" einen anderen Rhodiuakomplex mit ähnlichen Wirkungen, bei dem das (R,R)-2,3-0-Isopropyliden-2,3-dihydroxy-l,4-bis^-(diphenylphosphino)-

-7,JlllLi982*üli58O

butan (DIOP) mit aer Chiralität an den C-Atomen 2 und 3 als Asymmetria-induzierender Ligand dient (0. Atner<, ehem. Soc. 94 (1972), 6429).

Es ist weiter bekannt, daS anstelle der Phosphine auch Mono- und Bis-(phosphinigsäureester) optisch aktiver .Alkohole als Liganden für enantioselektive Metailkomplexkatalysatoren eingesetzt werden können, wie von H. Pracejus u* M, Bursian (DD-WP 92 031) für Cellulosederivate und von R. Selke u. H. Pracejus (DD-WP 140 036) für Monosaccharid-Derivate beschrieben wurde.

Ferner wurden mit Erfolg auch Diphenylphosphinigsäurederivate von optisch aktiven Mono- und Diarainen für den gleichen Zweck angewendet (Fiorini u. Mitarb., 3. Mol* Catalysis 1 (1975), 451; ibid j5 (1979), 303; G. Pracejus u, Mitarb., Tetrahedron Letters 1977, 3497 - 3500).

Zusammenfassungen der bekannten technischen Lösungen finden sich z, B* bei L. Marko* u. D* Bakos, .Aspects of Homogeneous Catalysis 4 (1981), 145 - 202, bei V. Caplar, G. Comisso u. V. Sunjic, Synthesis 1981, 85 - 116, bei D. Valentine u. O. W, Scott, Synthesis 1978', 329 - 356, bei H. B. Kagan, Topics in Stereochemistry 1^3' (1979), 179 ff, sowie bei H, Pracejus, Wiss, Z. d. Ernst-Moritz-Arndt-Universität Grsifswald, im Druck.

Allen diesen Katalysatoren haftet der Nachteil an, daS sie entweder über mehrere Stufen hinweg aus natürlichen bzw. kommerziell zugänglichen Vorstufen mit erheblichem Aufwand synthetisiert werden müssen oder aber unbefriedigende Enantioselektivitäten bzw. Reaktionsgeschwindigkeiten erbringen und in ihrem .Anwendungsbereich sehr begrenzt sind»

Ziel der Erfindung

Es ist das Ziel der Erfindung, vereinfachte Wege zur Synthese von optisch aktiven Kossplexkatalysatoren mit enantioselektiven Wirkungen aufzuzeigen und zugleich die Möglichkeiten einer gezielten strukturellen -Abwandlung der hierfür

verwendeten Komplexliganden durch ein neues Prinzip zu erweitern*

Darlegung des Wesens der Erfindung

Dieses Ziel wird erreicht durch ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Komplexkatalysatoren in Form enantio· selektiv katalytisch wirkender, optisch aktiver Chelatkompiexe der allgemeinen Formel I,

>2 ,3

f It - C - 0 - P I

-C-N-P

n+

in de r

R : H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substi· tuiertes Aryl, Cycloalkyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Arainocarbonyl

R², R³ : H, Alkyl, Aryl

R¹-«⁴, R^1--R⁵ oder R⁴-R⁵: -(CH₂)_n- oder substituiertes

R⁶ R⁷ R₂, R₂

X bzw- 2X

- mit η β 1 bis 12

Aryl oder substituiertes Aryl, Alkyl oder substituiertes Alkyl

8iaren-2*2*-diyl, -(CH₂) - mit η = 2 bis S

Metall der VIII* Nebengruppe des PSE

Cl, Br, J, 1«3-Cionat _s Carboxylat, Carbonat

Mono- oder Diolefin, Aren, CO, H₃O₁ Alkohol, Am in

PF, "

Anion einer starken Säure, ζ·Β, BF. , . . ^ , , , .. , F₃C-COO", ^u— a--«_A- -

4 ' " 6 ClO ~, HSO."", F^₅C-COO", bzw. Anion einer zwe:

basischen starken Säure, z.B·

k : 1 oder 2 1 : 0 bis 3 m : O bis 4 η : O bis 3

bedeuten, durch Synthese von Q,N-Bis-(phosphinigsäure)~ derivaten optisch aktiver ß~Aminoalkohole und nachfolgende Komplexbildung mit Übergangsmetallverbindungen, indem er» findungsgemäß ein optisch aktiver ß-(prim_e- oder sek·- Amino)-alkohol in Gegenwart von Protonenakzeptoren bei -70 ⁰C bis +100 ⁰C mit einem Diorganylhalogenphosphin umgesetzt und das rohe oder gereinigte Reaktionsprodukt gegen leicht verdrängbare Liganden von löslichen Komplexen der O- bis 4-wertigen Metalle der VIII. Nebengruppe des PSE ausgetauscht wird*

Die entstehenden Metallchelate zeichnen sich dadurch aus, daß sich der stsreochemisch bedingten Chiralität eine elektronische, von den unterschiedlichen Elektronendichten der O bzw« N gebundenen P-Atome herrührende Asymmetrie überlagert, die sich auf die Snantioselektivität katalytischer Effekte auswirkt.,

Als chirals Ausgangsmaterialien für die Ligandensynthese dienen entweder natürlich vorkommende optisch aktive Aminoalkohole wie Ephedrin, Derivate von o^-Acjino-ß-hydroxysäuren oder Aminozuckern oder aber durch Racesnattrennung synthetischer ß-Äjninoalkohole gewonnene Verbindungen, die z.T. als Nebenprodukte industrieller Verfahren leicht verfügbar oder herstellbar sind. Sie können auch Bestandteile von Makromolekülen sein,

Als Metallverbindungen können für die Katalysatorsynthese entweder kationische Metallkomplexe mit Neutralliganden wie Olefin, Diolefin, Aren, CO, Arnin, Alkohol u.a. und nicht komplexierenden Anionen wie B^₄" > ^p{=g~» ^cl°4~ >

SO oder aber elektrisch neutrale Halogeno-, ß-Diketonato-, Carboxylato- und Carbonato-Koraplexe rait den gleichen Neutralliganden eingesetzt werden, wobei der anionische Ligand im Komplex erhalten bleibt oder durch nach-

^_ feuf ^_-? —-y "V ·*? =" w

trägliche Einwirkung elektrophiler Ionen wie Ag oder Η^τ entfernt werden kann» In manchen Fällen, vorzugsweise bei den Metallen der Nickeltriade, sind auch labile Komplexe mit nullwertigem Zentralatom als Ausgangsmaterialien geeignet»

Die entstehenden optisch aktiven Chelatkomplexe können entweder direkt nach ihrer Bildung in Lösung als Katalysatoren eingesetzt oder aber zuvor in kristalliner Form isoliert werden* Als Lösungsmittel für die Anwendung der Katalysatoren eignen sich z,ß. aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe, cyclische und acyclische Ether und Ester, Alkohole und ggf. auch die umzusetzenden Substrate selbst, sofern diese flüssig sind·

Vorzugsweise sind die erfindungsgemäß erhaltenen Katalysatoren zur enantioselektiven Hydrierung von Z-«C-Acetylaminozimtsäure bzw« deren Methylester zur Herstellung von (R)(-)-N-Acetyl-ß-phenylalanin bzw, deren Methylester einsetzbar,

Ausführungsbeispiele

Beispiel· 1

In eine Lösung von 3,1 g (18,8 mmol) (IR; 2S)-£phedrin und 7 ml (50 üimol) Triethylamin in 110 ml Toluen werden unter Inertbedingungen und Rühren bsi 50 ⁰C 8,38 g (38 iamol) Diphenylchlorphosphin, gelöst in 40 ml Toluen, eingetropft. Insgesamt wird 40 Minuten erwärmt und weitere 30 Minuten gerührt, sodann das ausgeschiedene Triethylammoniumchlorid (90 % d,Th«) abgesaugt und aus dem praktisch quantitativ anfallenden Rohprodukt das O.N-Bis-(diphenylphosphino)-(IR; 2S)-ephedrin durch mehrfaches Umlösen aus η-Hexan als farbloses öl isoliert, das durch 2 gleich hohe ³¹p-nmr-Signale bei - 111,55 bzw. - 63,83 ppm (gegen H₃PO₄) charakterisiert ist · Reinausbeute etwa 27 % ö» Th.,

^ υ

Beispiel 2

3,0 g (18,2 ramol) (IR; 2R)-Pseudoephedrin wurden analog Beispiel 1 mit Triethylamin (7 ml) und Diphenylchlorphcs~ phin (8,1 g) in Toluen (225 ml) umgesetzt» Der nach Abfiltrieren des Aninhydrochlorids und Eindampfen i, Vak« erhaltene Rückstand wurde aus Hexan und Diethylether umgelöst , wobei insgesamt 2,2 g (23 %) an reinem, kristallinen 0.N-Bis-(diphenylphosphino)-(lR; 2R)-pseudoephedrin vom Fp, 111 bis 112 ⁰C und größere Mengen an weniger reinen Frak-

31 tionen erhalten wurden. Im P-NMR-Spektrum zeigten sich typische Signale bei - 110,43 ppm und -63,04 ppm (gegen H₃PO₄). Der Drehwert lag bei /°£/_Q ²⁰ - 29,0° (c = 0,8; Toluen)·

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 600 rag (0,95 nimol) des Ephedrinderivates nach Beispiel 1 wurden 2l5 mg festes Sis-/(1.5-cyclocctadien)· chloro-rhodium(I)/ zugegeben, das sich rasch auflöste· Die Lösung wurde entweder direkt als Katalysator eingesetzt oder nach Beispiel 4 in den kationischen Komplex überführt·

Beispiel 4^:

Die nach Beispiel 3 präparierte Lösung des Chlorokomplexes wurde mit einer Lösung von 0,98 mraol Silbertetrafluoroborat in Toluen versetzt und vom rasch ausfallenden Silberchlorid abdekantiert, Aus der Lösung schieden sich nach l-tagigem Stehen hellgelbe Kristalle des (0,N-8is-(diphenyiphosphino)- (IR; 2S)-ephedrin)-(!,S-cyclooctadisn)-rhodium(I)-tetrafluoroborates ab, die rait wenig Benzen gewaschen wurden. Fp. 168 bis 170 ⁰C, .Ausbeute ca. 30 %.

Beispiel 5

Der nach Beispiel 2 hergestellte Ligand wird analog Beispiel 3 im molaren Verhältnis Ligand : Rh = 1 : 1 mit Bis-/(l#5-cyclooctadien)-chloro-rhodiuni(I)/ umgesetzt und die resultierende Lösung entweder direkt als Katalysator eingesetzt oder zuvor nach Beispiel 7 in den kationischen Komplex überführt.

Beispiel 6

Es wird analog Beispiel 3 und 5 verfahren, anstelle des Cyclooctadienkomplexes jedoch das Bis-/di-(ethylen)-chlororhodiura(I)/ angewendet»

Beispiel 7

Die nach Beispiel 5 präparierte Lösung des Chloro-rhodium(I)-komplexes wird analog Beispiel 4 mit ÄgBF, umgesetzt. Dabei erhält man gelbe Kristalle des (O.N-Bis-(diphenylphosphino)-(IR ; 2R)-pseudoephedrin)-(l.S-cyclooctadien)-rhodium(I)-tetrafluoroborats vom Fp, 172 bis 187 ⁰C,

Beispiel 8

Der nach Beispiel 4 präparierte kationische Rhodiumkomplex wurde bei 30 C/0,1 MPa i-U-Druck in Benzenlösung zur enantioselektiven Hydrierung von Z-aC~,4c8tylarainozinitsäuremethylester (1 mol-% Katalysator) eingesetzt, wobei in rascher Reaktion bei nahezu quantitativem Umsatz (R) («J-N-.Acetyl-ßphenylalaninmethylester in einer optischen -Ausbeute von 81 % entstand· Mit der freien Z-c6-^cetylan3inoziratsäure wurde in Dioxan als Medium unter ähnlichen Bedingungen eine optische .Ausbeute von 80 % (R)(-)-N-Acetylpheny!alanin erzielt» Ähnliche Resultate wurden mit den rohen, in situ erhaltenen Katalysatorlösungen beobachtet,

Beispiel 9

Der nach ßeispiel 7 hergestellte optisch aktive Rhodiusskomplex wurde analog Beispiel 8 zur Hydrierung von Z-^-Acetylaminozimtsäuremethylester eingesetzt. In Benzen als Lösungsmittel wurde N-Acetyl-(R)-phenylalaninraethylester in einer optischen -Ausbeute von 14 %, in Methanol dagegen dessen (S)-Enantiomer in einer optischen «Ausbeute von 3 % erhalten.

14 U 4 ö D

Beispiel 10

Analog Beispiel 1 wurden ,2,6 g (17,2 mraol) R(-)-2-Methyiamino-1-pheny!ethanol des Orehwertes ^CJ'q - -41 ° (c = 1

EtGH) und 5 g (ca. 50 iaaol) Et₃N mit 8,2 g (37,3 mmol) Diphenylchlorphosphin in Ether umgesetzt und entsprechend aufgearbeitet ·

Reinausbeute 52 %; öl, /aC/_n ~ +¹^>⁷ ° (c = 1; Toluen),

P - NMR; 110,5 ppm und 67,2 ppm,

Beispiel 11

Entsprechend Beispiel 1 wurden 3 g (19,84 rnmol) R(-)-2-Phenyl-2-methylaminoethanol des Drehwertes /<*C /_D ⁼ -75,9 (c = 1; EtOH) in Gegenwart von Et₃N (50 mmol) mit 9,2 g (41,8 mraol) Diphenylchlorphosphin in Ether/Benzen-Lösung umgesetzt·

Umsatz 91 %, Reinausbeute (nach Aufarbeitung analog Beispiel 1) 72 '% ; Öl, /oL/_Q - 0 ° (c = 2; Toluen); ³¹P - NMR: 114,7 ppm und 59,5 ppm»

Beispiel 12

äAus dem nach Beispiel 10 erhaltenen Liganden (0,58 mraol) und 143 mg (0,53 msaol Rh) festem Bis-/(l,5-cyclooctadien)-chloro-rhodiunj(I)/ wurde analog Beispiel 3 eine Tolueniösung des Chlorokosnplexes hergestellt*

Beispiel 13

Ein Teil der nach Beispiel 12 erhaltenen Lösung (mit 0,473 ramoi Rh-Gehalt) wurde zur Lösung von 0,473 mmol AgBF. in Toluen gegeben* Es schied sich ein braunes öl ab« Aus der überstehenden Lösung kristallisierte wie ira Beispiel 4 nach 1 Tag der entsprechende Tetrafluoboratkomplex aus. Die gleiche Verbindung wurde aus dem braunen öl erhalten, wenn es in Aceton gelöst, vom AgCl getrennt und der Abdampf rückstand dsr Äcetonlösung mit Ether behandelt wufde_e

- 7 F1C7

240486 5

Beispiel 14

Analog Beispiel 3 wurde aus dem nach Seispiel 11 erhaltenen Liganden (690 mg = 1,33 raraol) in 10 ml Toluen und 328 mg Bis-/(l,5-cyclooctadien)-chloro-rhodium(I)/ ein Neutralkomplex hergestellt, der analog Beispiel 13 in den kationischen Komplex überführt und isoliert wurde.

+66,5 °; /<s(/„o = +62,9 ° (c = 0,2; MeOH)

546 Beispiel 15

Zur Lösung von 286 mg des nach 3eispiel 2 hergestellten i^-Ephedrinderivates in 6 ml Benzen wurden 73,6 mg (0,267 mmol) Bis-/(cyclooctadien)-Ni(0)/ gegeben. Der Ni-Komplex löste sich unter Farbvertiefung. Auf Zugabe von Hexan schieden sich nach Tagen Kristalle ab.

Für ^Cg3^H5Q°2^N2^P4^{Nii ber# Ni 5}'²¹ λ N 2,49 % P 11,0 %

ge f. 4,73 % 2,48 % 11,13%

Beispiel 16

Zu 104 mg (0,27 mmol) Bis-(benzonitril)-palladiuin(III)-Chlorid wurde die Lösung von 144 mg (0,27 ramol) des nach Eeispiel 2 hergestellten y.-Ephedrinliganden in 8 ml Benzen -gegeben. Die groben Kristalle des Benzonitrilkomplexes lösten sich, während sehr feine, fast farblose Kristalle ausfielen.

ber. P 8,7% gef. 8,6 %

Claims (6)

1. X Αϋ

   Erfindungsanspruch

   1* Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Koniplexkatalysatoren in Form von snantioselektiv katalytisch wirkenden, optisch aktiven Chelatkoraplexen der allgemeinen Formel I,

   R^v

   in der

   , R : H₁ Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Cycloalkyl, Aikoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Arainocarbonyl

   ; H, Alkyl, Aryl

   R¹-!?⁵ oder R⁴-R⁵: -(⁰¹^rT ^{oc!er substituiertes} -(CH₂)_n- mit η = 1 bis

   : Aryl oder substituiertes Aryl, Alkyl oder substituiertes Alkyl

   ; Biaren-2*2*-diyl, -(CH-) - mit η = 2 bis

   : Metall der VIII* Nebengruppe des PSE

   : Cl, Br, 3, 1.3-Oionat, Carboxylat , Carbonat

   : Mono- oder Diolefin, Aren, CO, H₂O, Alkohol, Amin

   X bzw. 2X: Anion einer starken Säure, ζ,Β. BF

   ClO.

   HSO

   F₀C-COO

   k 1 in η

   bzw. Anion einer

   2-

   starken 2-basischen Säure, z*B, SO

   1 oder 2 O bis 3 O bis 4 O bis 3

   bedeuten,

   £ <4 U *4 (J U *J

   durch Synthese von O.N-Bis-(phosphinigsäure)-derivaten optisch aktiver ß-Aminoalkohole und nachfolgende Komplexbildung mit Übergangsmetallverbindungen, gekennzeichnet dadurch, daß ein optisch aktiver ß-{prim.- oder sek, Amino)-alkohol in Gegenwart von Protonenakzeptoren bei -70 ⁰C bis +100 ⁰C mit einem Diorganylhalogenphosphin umgesetzt und das rohe oder gereinigte Reaktionsprodukt gegen leicht verdrängbare Liganden von löslichen Komplexen der O- bis 4-wertigen Metalle der VIII. Nebengruppe des PSE ausgetauscht wird.
2. 2. Verfahrennach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als -Ausgangsmaterialien natürlich vorkommende optisch aktive Aminoalkohole und deren Derivate eingesetzt werden«
3. 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Ausgangsmaterialien synthetische ß-Aminoalkohole mit «(.'- oder ß-Arylgruppen eingesetzt werden, die als Nebenprodukte industrieller Verfahren leicht verfügbar oder aus diesen leicht herstellbar sind.
4. 4. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß die Aminoalkohole mit Diarylchlorphosphinen und tert. Aradnen- bei Temperaturen von 0 bis 50 C umgesetzt werden.

   5« Verfahren nach Punkt I₁ gekennzeichnet dadurch, daß die O.N-Bis-(phosphinigsäurederivate) der optisch aktiven ß-Aminoalkohole im molaren Verhältnis 1 : 1 bis 2:1 mit kationischen Metallkomplexen, vorzugsweise Rhodium (I)-Olefin-Komplexen, unter Bildung von optisch aktiven Chelatkomplexen zur Reaktion gebracht werden.
5. 6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die gleichen optisch aktiven Liganden mit elektrisch neutralen Metallkomplexen, vorzugsweise Chloro-rhodium-Koraplexen, umgesetzt werden.

   Ίφ Verfahren nach Punkt i und S, gekennzeichnet dadurch, daS die erhaltenen Neutralkomplsxe der O.N-3is-{phos>~ phinigsäurederivate) von ß-uAasinoalkoholen durch nachträgliche Einwirkung von Ag*-lonen, vorzugsweise in Form von AgBF., in kationische Komplexe gemäß Punkt 5 umgewandelt werden«

   8» Verfahren nach Punkt 1 und 5 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß die erhaltenen optisch aktiven Chelatkompisxa vor ihrem Einsatz als Katalysatoren in kristalliner Form isoliert werden.

   9* Verfahren nach Punkt 1 und 5 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß die Katalysatoren nur durch Zusammengehen der Komponenten in Lösung synthetisiert und ohne Isolierung eingesetzt werden.
6. 10. Verfahren nach Punkt 1, S und 9, gekennzeichnet dadurch, da& die Katalysatoren in Kohlenwasserstoffenf Ethern, Estern oder Alkoholen als Lösungsmittel angewendet werden»

   11» Verfahren nach Punkt 1 und 5 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß' die optisch aktiven"Chelatkomplexe für enan—· tioselektive Synthesen eingesetzt werden.