DD206076A1

DD206076A1 - PROCESS FOR BLOOD CLEANING

Info

Publication number: DD206076A1
Application number: DD23360781A
Authority: DD
Inventors: Christian Philippson; Joachim Liebig
Original assignee: Univ Leipzig
Priority date: 1981-09-28
Filing date: 1981-09-28
Publication date: 1984-01-18

Abstract

DIE ERFINDUNG BETRIFFT EIN VERFAHREN ZUR BLUTREINIGUNG. ES IST DIE AUFGABE DES VERFAHRENS, EINEN KONTINUIERLICHEN, STOERUNGSFREIEN ABLAUF DER REINIGUNG DES BLUTES, INSBESONDERE VON HAMPFLICHTIGEN SUBSTANZEN, ZU GEWAEHRLEISTEN. DIE AUFGABE WIRD GELOEST DURCH DIE RUECKFUEHRUNG DES ENTGIFTETEN ULTRAFILTRATS AUF DAS FILTER.THE INVENTION CONCERNS A METHOD OF BLOOD CLEANING. IT IS THE TASK OF THE PROCEDURE TO PROVIDE A CONTINUOUS, NON-INTERFERENCE OF THE CLEANING OF THE BLOOD, IN PARTICULAR OF VIRTUIOUS SUBSTANCES. THE TASK WILL BE LAID UP BY THE RECIPROCATING OF THE DETACHED ULTRAFILTRATE ON THE FILTER.

Description

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Titel der Erfindung Verfahren zur Blutreinigung Anwendungsgebiet der Erfindung Title of the Invention Blood Purification Method Field of the Invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Blutreinigung von an Niereninsuffizienz erkrankten Patienten. Das Verfahren erlaubt prinzipiell die Konstruktion-von tragbaren Kleinstnieren.The invention relates to a method for the blood purification of patients suffering from renal insufficiency. The method basically allows the construction of portable small kidneys.

Characteristic of the known technical Löai lengths

Es sind bereits Verfahren und Vorrichtungen bekannt, die der Entgiftung des Blutes von harnpflichtigen Substanzen bei Niereninsuffizienz dienen. Bei der Arbeitsweise nach BROWN und KRAMER wird aus Vollblut durch Druckfiltration ein Hämoultrafiltrat gewonnen. Durch Reversosmose wird diesem Wasser entzogen. Der Wasserverlust wird durch Zufügen einer make-up-Lösung ausgeglichen. Das derart behandelte Hämoultrafiltrat wird in den Körper zurückgeführt.There are already known methods and devices that serve the detoxification of the blood of urinary substances in renal insufficiency. In the procedure according to BROWN and KRAMER, a hemo-ultrafiltrate is obtained from whole blood by pressure filtration. By reverse osmosis this water is withdrawn. The loss of water is compensated by adding a make-up solution. The hemo-ultrafiltrate treated in this way is returned to the body.

Die geschilderte Verfahrensweise ist trotz vielfacher Variationen mit prinzipiellen Nachteilen verbunden. Während der Ultrafiltration werden die Blutkorpuskeln geschädigt, weil stärke biochemische und mechanische Milieuveränderungen auftreten. Die Filterleistung selbst reicht nicht bus, weil die bekannten Membranen zu hohe Drucke erfordern, um pro Zeiteinheit ausreichende Ultrafiltratmengen zu erlangen. Darüber hinaus verkleben die Blutkörperchen und Eiweiße die FiItermembran.The described procedure is connected despite many variations with principal disadvantages. During ultrafiltration, the blood corpuscles are damaged because of their strong biochemical and mechanical changes in the environment. The filter performance itself is not sufficient bus, because the known membranes require too high pressures in order to obtain sufficient ultrafiltrate quantities per unit time. In addition, the blood cells and proteins stick to the filter membrane.

Ein weiterer Nachteil ist das zu hohe notwendige Volumen der make-up-Lösung, das aber erforderlich ist, weil zuviel Salze und niedermolekulare Stoffe beim Filtrieren dem Blut entzo-Another disadvantage is the too high necessary volume of the make-up solution, which is necessary because too much salts and low molecular weight substances are removed from the blood during filtration.

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gen worden sind. Erschwerend tritt hinzu, daß die make-up-Lösung steril sein muß.have been. To make matters worse, that the make-up solution must be sterile.

Von den vielen Abwandlungen des Verfahrens ist die Variante nach BIXLER zu nennen. Sie beseitigt aber einige wesentli ehe Nachteile nicht. Die vorgeschlagene simultane und sequentielle Diafiltration erfordern prinzipiell die sterile make-up-Lösung mit einem Volumen von bis zu 86 Litern pro Behandlung. Auch ist bei Verwendung der angegebenen Membran der notwendige Druck im Filtrationsprozeß zu hoch.Of the many modifications of the process is the variant to call BIXLER. But it does not eliminate some significant disadvantages before. The proposed simultaneous and sequential diafiltration in principle require the sterile make-up solution with a volume of up to 86 liters per treatment. Also, when using the specified membrane, the necessary pressure in the filtration process is too high.

Als dem Prinzip von BROWN und KRAMER zugehörige Variante ist die Hämofiltration nach QUELLHORST u.a. anzuführen, die die elektrochemische Harnstoffoxidation mit einbezieht. Hier ist nachteilig, daß die in der Zelle entstehenden Reaktionsprodukte in aufwendigen Operationen entfernt werden müssen. Die Ursache dafür ist das Entstehen von toxischen Abbauprodukten bei-der elektrochemischen Oxidation, die nicht in den Blutkreislauf zurückgeführt werden dürfen. Es ist weiter nachteilig, daß immer noch bis zu 18 Liter "postdilution" Rekonstitutionsflüssigkeit benötigt werden.As a variant associated with the principle of BROWN and KRAMER, hemofiltration according to QUELLHORST et al. which includes electrochemical urea oxidation. The disadvantage here is that the reaction products formed in the cell must be removed in complex operations. The reason for this is the development of toxic decomposition products during electrochemical oxidation, which must not be returned to the bloodstream. It is further disadvantageous that up to 18 liters of post-dilution reconstitution fluid are still needed.

Zum o.a. Komplex gehört auch die chronische Hämofiltration nach SCHÄFER. Neben erzielten Fortschritten bleiben Nachteile bestehen. So muß der Verlust essentieller größermolekularer Substanzen in Kauf genommen werden, obwohl die Kreatinin- und die Harnstoffeliminierung ungenügend sind. Es sind große Volumina steriler Substitutionsflüssigkeit erforderlich, so daß die Konstruktion einer transportablen Kleinstniere nicht möglich erscheint. Ein weiterer Nachteil der Verfahrensweise ist darin zu sehen, daß es nicht möglich ist, die Hypertension, die Hypertriglyceridämie und die urämische Neuropathie zu korrigieren. Die Variante der Hämofiltration nach FUNCK-BREN-TANO et al. erfordert immer noch 20 - 60 Liter Rekonstruktionsflüssigkeit pro Behandlung und ist damit nicht für den Dauerbetrieb eines tragbaren Gerätes zur Blutreinigung geeignet. Die Verfahrensweise nach BOSCH et al. stützt sich auf AMICON-Diafilter zur Hämofiltration nach der "postdilution"-Methode. Sie muß nachteilig den Verlust essentieller größermolekularer Substanzen in Kauf nehmen. Die Ursache dafür istFor o.a. The complex also includes chronic haemofiltration according to SCHÄFER. In addition to the progress achieved, there are disadvantages. Thus, the loss of essential larger molecular substances must be accepted, although creatinine and urea elimination are insufficient. Large volumes of sterile substitution fluid are required, so that the construction of a portable micro kidney does not seem possible. Another disadvantage of the procedure is that it is not possible to correct hypertension, hypertriglyceridemia and uremic neuropathy. The variant of hemofiltration according to FUNCK-BREN-TANO et al. still requires 20-60 liters of reconstitution fluid per treatment and is therefore not suitable for continuous operation of a portable blood purification device. The procedure according to BOSCH et al. relies on AMICON diafilters for hemofiltration according to the "postdilution" method. It must adversely affect the loss of essential larger molecular weight substances. The cause is

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der viel zu hohe cut-off der XM-50-Membranen, die ja Stoffe bia zu einem Molekulargewicht von 50.000 durchlassen. Die Harnstoffeliminierung ist darüber hinaus unzureichend und eine Verminderung des hohen Bedarfs an Rekonstitutionsflüssigkeit wird nicht erreicht.the much too high cut-off of the XM-50 membranes, which allow substances bia to pass through to a molecular weight of 50,000. Moreover, the urea elimination is insufficient and a reduction in the high demand for reconstitution fluid is not achieved.

Eine zweite Entwicklungsrichtung, vergleichbar der Prinziplösung von BROWN und KRAMER, ist die von IATZIDIS vorgeschlagene Methode. Es wird Vollblut über Aktivkohle und/oder Ionenaustauscherharz geleitet, um die harnpflichtigen Substanzen zu entfernen. Diese Arbeitsweise hat den Nachteil, daß bei dem Passieren der Kohle- und/oder Harzschicht die Blutkorpuskeln stark geschädigt werden, insbesondere die Thrombozyten und die Leukozyten mit konsekutiven Komplikationen (z. B. Blutungen etc.). Diese Zellbruchstücke und größere Moleküle (Eiweiße, Peptide etc.) blockieren alsbald die aktiven Zentren der Kohle, so daß die ohnehin - insbesondere für Harnstoff unzureichende Adsorptionskapazität weiter sinkt. Die Entgiftung des Vollblutes geht aber auch deshalb zu langsam vor sich, weil die Blutkorpuskeln und die Proteine die Diffusion der harnpflichtigen Stoffe an die Kohle- und/oder Harzoberfläche stark behindern. Ein weiterer Nachteil der YATZIDIS-Methode liegt darin, daß Fremdkörperpartikel in das rückgeführte Vollblut gelangen. Die Ursache ist darin zu sehen, daß beim Passieren der Adsorbentienschichten Aktivkohlepartikelchen und Harzteilchen mitgerissen und in den Körper eingeschwemmt werden.A second development, comparable to the principle solution of BROWN and KRAMER, is the method proposed by IATZIDIS. Whole blood is passed over activated charcoal and / or ion exchange resin to remove urinary substances. This procedure has the disadvantage that, when passing through the carbon and / or resin layer, the blood corpuscles are severely damaged, in particular the platelets and the leukocytes with consecutive complications (eg bleeding, etc.). These cell fragments and larger molecules (proteins, peptides, etc.) soon block the active centers of the coal, so that the anyway - in particular for urea insufficient adsorption capacity decreases further. The detoxification of whole blood, however, is too slow, because the blood corpuscles and the proteins strongly impede the diffusion of the urinary substances to the coal and / or resin surface. Another disadvantage of the YATZIDIS method is that foreign body particles enter the recirculated whole blood. The cause can be seen in the fact that when passing through the adsorbent layers activated carbon particles and resin particles entrained and flooded into the body.

Eine dritte Entwicklungsrichtung baut auf den Arbeiten von CHANG et al. auf. Vollblut wird mit Mikrokapselkammem in Berührung gebracht.und nach innigem Kontakt und Stoffaustausch wieder in den Körper rückgeführt. Prinzipiell hat diese Methode den Nachteil der komplizierten Herstellung und der geringen Lagerfähigkeit der Mikrokapseln, die in aller Regel noch mit Albumin umhüllt sein müssen. Die Ursache der geringen Lagerfähigkeit ist die Empfindlichkeit der eingekapselten Enzyme bzw. -systeme, die ihrer Art nach nicht lange haltbar sind. Das zentrale Problem der Dialyse, die Harn-A third development direction is based on the work of CHANG et al. on. Whole blood is brought into contact with microcapsule chambers and returned to the body after intimate contact and mass transfer. In principle, this method has the disadvantage of the complicated production and the low storage life of the microcapsules, which usually still have to be coated with albumin. The cause of low shelf life is the sensitivity of the encapsulated enzymes or systems, which are not long lasting in nature. The central problem of dialysis, the urinary tract

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3toffentfernung, ist unzulänglich gelöst, da lediglich die aus -dem REDY-Verfahren bekannte Methode mit ihren Nachteilen übernommen und auf die Kapselarbeitsweise übertragen worden ist. Der Versuch, dem Zusetzen und Verstopfen der die Mikrokapseln enthaltenden Säule durch periodischen Flußrichtungswechsel zu begegnen, erfordert zusätzlichen technischen Aufwand und bringt keine überzeugenden Verbesserungen.3toff removal, is inadequately solved, since only the known from the REDY method method has been taken over with their disadvantages and transferred to the Kapselarbeitsweise. The attempt to counteract the clogging and clogging of the column containing the microcapsules by periodic flow direction change requires additional technical effort and does not bring any convincing improvements.

Die Methode nach CHANG ist von SPARKS et al. erweitert worden. In Mikrokapseln wird Aktivkohle und/oder Urease oder oxidierte Stärke eingebracht. Die Aktivkohle dient der Adsorption einer Vielzahl harnpflichtiger Substanzen. Der verbleibende Harnstoff wird von Urease zu Ammoniak und Kohlendioxid umgesetzt. Der Ammoniak wird nachfolgend durch Bakterien verarbeitet, das Kohlendioxid veratmet. Die nach SPARKS et al. hergestellten Mikrokapseln werden oral verabreicht. Der durch diese Verfahrensweise erzielte Fortschritt kann aber eine Reihe von Nachteilen nicht vergessen machen. So ist die Wirkung der Mikrokapseln auf den Gastrointestinaltrakt unzureichend erforscht und keinesfalls unbedenklich. Dann ist auch die Effektivität der oralen Mikrokapselapplikation gegenüber der Dialyse deutlich geringer. Eine der Ursachen ist darin zu sehen, daß die verwendete oxidierte Stärke in den Kapseln leicht depolymerisiert und dann hohen Wirkungsverlust zeigt. Andererseits wird bei einem Bruch der Mikrokapseln im Gastrointestinaltrakt oxidierte Stärke frei, die durch ihren Gehalt an Aldehydgruppen toxisch wirkt. Der Versuch, die oxidierte Stärke wegen des zuerst genannten Nachteils der leichten Depolymerisation durch Polyacrolein zu ersetzen, erwies sich als insgesamt nicht vorteilhaft, da das Polyacrolein lange Zeit zur Gleichgewichtseinstellung braucht und darüber hinaus bei möglichem Freiwerden durch z. B. Kapselbruch das Blut noch mehr vergiftet. Die Ursache dieses letztgenannten Nachteils ist dieselbe wie im Falle der oxidierten Stärke der Gehalt an Aldehydgruppen. Insgesamt gesehen ist die Kreatinin- und die Harnsäureeliminierung durch perorale Applikation von Mikrokapseln praktikabel vorbehaltlich derThe method according to CHANG is described by SPARKS et al. been extended. In microcapsules activated carbon and / or urease or oxidized starch is introduced. The activated carbon serves to adsorb a variety of urinary substances. The remaining urea is converted by urease to ammonia and carbon dioxide. The ammonia is subsequently processed by bacteria, which breathes carbon dioxide. The SPARKS et al. prepared microcapsules are administered orally. However, the progress achieved by this procedure can not make a number of disadvantages. Thus, the effect of the microcapsules on the gastrointestinal tract has been insufficiently researched and by no means harmless. Then the effectiveness of the oral microcapsule application compared to dialysis is much lower. One of the causes is that the oxidized starch used in the capsules is easily depolymerized and then shows high loss of effect. On the other hand, when the microcapsules break in the gastrointestinal tract, oxidized starch becomes free which is toxic by its content of aldehyde groups. The attempt to replace the oxidized starch because of the first-mentioned disadvantage of easy depolymerization by Polyacrolein, proved to be not altogether advantageous because the Polyacrolein needs a long time to equilibrium and beyond with possible release by z. B. Capsule fracture poisoned the blood even more. The cause of this last-mentioned disadvantage is the same as in the case of the oxidized starch, the content of aldehyde groups. Overall, creatinine and uric acid elimination by peroral application of microcapsules is feasible subject to the

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Unschädlichkeit für den Gastrointestinaltrakt, aber die Harnstoffbeseitigung ist zu umständlich und zu gefährlich.Harmless to the gastrointestinal tract, but urea removal is too cumbersome and too dangerous.

Spätere Arbeiten von CHANG et al. führten zu dem interessanten Versuch, ein Multienzymsystem einzukapseln mit dem Ziel, den Harnstoff aus dem Blut zu entfernen. Dieser soll zunächst in Ammoniak und dann über Glutamat in Alanin umgewandelt werden. Der Nachteil dieser Verfahrensweise besteht darin, daß die Kapseln nicht über einen längeren Zeitraum lagerfähig sind und der Herstellungspreis sehr hoch ist. Die Ursache der Nachteile liegt darin begründet, daß mindestens vier Enzyme encapsuliert werden müssen zusammen mit Stabilisatoren und weiteren Effektoren. So ist die vorgeschlagene Verfahrensweise zwar biologisch interessant, aber technisch nicht zuverlässig machbar.Later work by CHANG et al. led to the interesting attempt to encapsulate a multi-enzyme system with the aim to remove the urea from the blood. This should first be converted into ammonia and then glutamate to alanine. The disadvantage of this procedure is that the capsules are not storable over a longer period and the production price is very high. The cause of the disadvantages lies in the fact that at least four enzymes must be encapsulated together with stabilizers and other effectors. Although the proposed procedure is biologically interesting, it is technically not reliably feasible.

In einer weiteren CHANGschen Arbeit wird eine Hämoperfusion mit einer neuen permselektiven anionischen Membran beschrieben. Diese Membran läßt Harnstoff und andere nichtanionische Kleinmoleküle passieren, während sie anionische großmoleku·^ lare Stoffe wie Albumin o.dgl. zurückhält. Nachteilig ist an dieser Membran, daß die nichtanionischen großmolekularen Stoffe durch die Membran durchtreten und dem Körper verlorengehen.Another CHANG paper describes haemoperfusion with a new permselective anionic membrane. This membrane allows urea and other non-anionic small molecules to pass through, while anionic large molecules such as albumin or the like. restrains. The disadvantage of this membrane is that the non-anionic large molecular substances pass through the membrane and are lost to the body.

Eine vierte hier aufzuführende grundsätzliche Verfahrensweise der Blutreinigung ist unter dem Namen RKDY-Verfahren bekannt geworden. Das Prinzip gründet sich auf die übliche Hämodialyse. Der Fortschritt besteht darin, daß nur eine kleine Menge, etwa 5 Liter, Dialyseflüssigkeit zirkuliert, die ständig regeneriert wird. Dieses zirkulierende Volumen ersetzt die üblicherweise verwendeten 150 - 300 Liter der stationären künstlichen Niere. Es war möglich, tragbare Dialysegeräte zu konstruieren, die den Patienten in gewisser Weise krankenhausunabhängig machen.A fourth basic procedure of blood purification to be mentioned here has become known under the name RKDY method. The principle is based on the usual hemodialysis. The progress is that circulates only a small amount, about 5 liters, dialysis fluid, which is constantly regenerated. This circulating volume replaces the commonly used 150-300 liters of stationary artificial kidney. It was possible to construct portable dialysis machines that in a sense make the patient hospital independent.

Obwohl die Konstruktion entsprechender Geräte von der technischen Seite her weit vorangetrieben worden ist, gibt es eine Reihe grundsätzlicher Nachteile. So erfolgt die Harnstoffbeseitigung enzymatisch mit Urease und ist deshalb mit den weiter oben geschilderten Nachteilen behaftet. Des weiteren ent-Although the design of such devices has been far advanced from the technical point of view, there are a number of fundamental disadvantages. Thus, the removal of urea is enzymatically with urease and is therefore subject to the disadvantages described above. Furthermore,

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steht im System während des Betriebs ein Na⁺-Überschuß und ein Ca⁺⁺-, Mg*⁺-, K⁺-Defizit. Die Ursache liegt darin, daß die letztgenannten Ionen am verwendeten Zirkonphosphat adsorbiert werden, wobei dieses Na freisetzt. Es ist ein besonderer Regelmechanismus erforderlich, um Ca ,Mg ,K wieder zuzudosieren. Des weiteren tritt eine pH-Instabilität auf, deren Ursache darin zu sehen ist, daß das saure Zirkonphosphat H⁺ freisetzt. Eine NtfJ-Akkumulation im Blut bzw. Ultrafiltrat ist nicht auszuschließen und ein erhöhter S07~-Spiegel ist möglich. Schließlich ist das Zirkonphosphat teuer, da es in einer bestimmten Kristallstruktur vorliegen muß, um wirksam zu sein. Das aufwendige technische Kontroll- und Dosiersystem macht das REDY-Verfahren sehr kostenintensiv.During operation, the system has a Na ⁺ excess and a Ca ⁺⁺ , Mg * ⁺ , K ⁺ deficit. The reason is that the latter ions are adsorbed on the zirconium phosphate used, which releases Na. A special control mechanism is required to re-meter Ca, Mg, K. Furthermore, a pH instability occurs, the cause of which is that the acidic zirconium phosphate releases H ⁺ . A NtfJ accumulation in the blood or ultrafiltrate can not be ruled out and an elevated S07 ~ level is possible. Finally, zirconium phosphate is expensive because it must be in a particular crystalline structure to be effective. The complex technical control and dosing system makes the REDY process very costly.

Eine Variante des REDY-Verfahrens ist die adsorptive Reinigung von Ultrafiltrat nach SHALDON et al. Nach dieser Methodik wird Ultrafiltrat gewonnen und über REDY-Patronen geschickt. Neben einem zu hohen cut-off der Membranen, die Moleküle bis zu einem Molekulargewicht von 40.000 durchlassen, hat die SHALDON-Variante naturgemäß alle der beim oben angegebenen REDY-Verfahren beschriebenen Nachteile. Dazu kommt, daß nach der Behandlung die Harnstoff werte im Blut höher liegen als bei der konv-entioneilen Dialyse.A variant of the REDY process is the adsorptive purification of ultrafiltrate according to SHALDON et al. Ultrafiltrate is obtained by this methodology and sent via REDY cartridges. In addition to a too high cut-off of the membranes that allow molecules to pass up to a molecular weight of 40,000, the SHALDON variant naturally has all the disadvantages described in the above-mentioned REDY process. In addition, after treatment, the urea levels in the blood are higher than in convective dialysis.

Nach ODAKA und Mitarbeitern ist eine direkte Kombination von Hämodialyse und Hämoperfusion möglich. Dieses Verfahren bringt insbesondere bezüglich seiner Verwendung in einer Kleinstniere, die möglichst transportabel sein soll, keine Vorteile. Die Anlage ist stationär und muß vom Patienten 2-3 mal in der Woche aufgesucht werden. Trotz des wesentlich erhöhten Aufwandes im Vergleich zur konventionellen Dialyse ist die Harnstoffeliminierung aus dem Blut nicht verbessert.According to ODAKA and coworkers, a direct combination of hemodialysis and hemoperfusion is possible. This method brings in particular with regard to its use in a small kidney that should be as portable as possible, no advantage. The facility is stationary and must be visited by the patient 2-3 times a week. Despite the significantly increased expense compared to conventional dialysis, the elimination of urea from the blood is not improved.

Entsprechend einem Vorschlag von DAVIS et al. werden LOMAC-Fibern zur Eliminierung harnpflichtiger Substanzen eingesetzt. Aktivkohle wird feinverteilt in Kunststoffaserη eingebracht und diese in Bündeln angeordnet. Das Verfahren arbeitet mit Vollblut. Auf die Reinigung von Ultrafiltrat ist es bisher nicht angewendet worden. Die Ergebnisse zeigen,According to a proposal by DAVIS et al. LOMAC fibers are used to eliminate urinary substances. Activated carbon is introduced finely distributed in Kunststoffaserη and arranged in bundles. The procedure works with whole blood. On the purification of ultrafiltrate it has not been applied. The results show

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daß die Problemsubstanz Harnstoff unzulänglich entfernt wird. Die Ursachen sind dieselben, wie sie weiter oben bei der Beschreibung der Methode nach YATZIDIS aufgeführt worden sind. Variationen des DAVIS-Verfahrens durch MALCHKVSKY eX^a^TJg=^'' wie durch GURLAND et al. brachten keine wesentlichen Vorbei-Ie. Die bestehenden Unzulänglichkeiten sind neben anderen Faktoren darin zu sehen, daß die verwendeten kommerziellen Aktivkohlen ihrer Art nach für Harnstoff eine ζΐί geringe Adsorptionskapazität haben.that the problem substance urea is inadequately removed. The causes are the same as those listed above in the description of the YATZIDIS method. Variations of the DAVIS method by MALCHKVSKY eX ^ a ^ TJg = ^ " as described by GURLAND et al. brought no significant pass. The existing deficiencies, among other factors, are that the commercial activated carbons used are of a low adsorptive capacity for urea.

Die Kleinstniere nach PLANEY, LINDAN und SPARKS stellt eine tragbare Gerätekombination dar. Die Entfernung harnpfllch-r tiger Substanzen erfolgt mit Aktivkohlen. Nachteilig ist hier die geringe Adsorptionskapazität der Aktivkohle für Harnstoff· Die Ursache dafür liegt in der Art der verwendeten Kohle. Weiter nachteilig ist die periodische Verdünnung der Dialysefiüssigkeit. Die Ursache ist der Regenirierungsprozeß der Aktivkohle mit Wasser. In einem Regenerierungsschritt werden Harnstoff und andere harnpflichtige Substanzen von der Säule gewaschen, aber das auf der Säule bzw. in der Patrone verbleibende Wasservolumen verdünnt zwangsläufig die Dialyseflüssigkeit.The small kidney of PLANEY, LINDAN and SPARKS represents a portable device combination. The removal of urea-compatible substances is done with activated charcoal. The disadvantage here is the low adsorption capacity of the activated carbon for urea · The cause lies in the type of coal used. Another disadvantage is the periodic dilution of the dialysis fluid. The cause is the regeneration process of the activated carbon with water. In a regeneration step, urea and other urinary substances are washed off the column, but the volume of water remaining on the column or cartridge inevitably dilutes the dialysis fluid.

In der DORSON-Niere erfolgt zunächst eine Ultrafiltration. Das Ultrafiltrat wird über diverse Säulen geschickt, die z.T. als Prozeßsäulen ausgelegt, z. T. mit Aktivkohle gefüllt sind. Es schließt sich eine Hyperfiltration an. Das Finalfiltrat wird in den Körper zurückgeführt, nachteilig ist der hohe Druck, der bei der Ultrafiltration angewendet werden muß, denn die Membran ist so ausgelegt, daß erst Stoffe mit einem Molekulargewicht größer 5000 zurückgehalten werden. Trotzdem kann nicht verhindert werden, daß die größeren der passierenden Moleküle sehr schnell die Adsorptionskapazität der Aktivkohle vermindern, indem sie deren aktive Zentren blokkieren. Dadurch ist auch begründet, daß die Eliminierung von Harnstoff, Harnsäure und Kreatinin unbefriedigend bleibt.The DORSON kidney is initially subjected to ultrafiltration. The ultrafiltrate is sent via various columns, the z.T. designed as process columns, z. T. are filled with activated carbon. This is followed by hyperfiltration. The final filtrate is returned to the body, disadvantageous is the high pressure that must be used in ultrafiltration, because the membrane is designed so that only substances with a molecular weight greater 5000 are retained. Nevertheless, it can not be prevented that the larger of the passing molecules very quickly reduce the adsorption capacity of the activated carbon by blocking their active sites. This also explains why the elimination of urea, uric acid and creatinine remains unsatisfactory.

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Die Dialysekapazitätserhöhung nach KOLOBOV und DEDRICK wird mit einem Aktivkohleschlamm erreicht, der gemeinsam mit Dialyseflüssigkeit durch einen Schlauch gesaugt wird. Dieser Schlauch mit permeabler Wand wird in ein Reservoir gehängt, das zu waschendes Blut enthält. Nachteilig ist - obwohl die Vermeidung der Blutgerinnung beherrachbar ist - die Anordnung der gesamten Dialyse von der technischen Seite her. Die Hernstoffeliminierung ist letzten Endes wieder von der Aktivkohle abhängig. Das feine Vermählen und das Suspendieren der Partikelchen in einem größeren Volumen von Dialyseflüssigkeit vergrößert zwar die relative Adsorptionskapazität der Kohle, verbessert aber ihre absolute Adsorptionskapazität für Urämietoxine prinzipiell nicht, da keine Spezialkohlen verwendet werden.The dialysis capacity increase according to KOLOBOV and DEDRICK is achieved with an activated carbon sludge, which is sucked through a hose together with dialysis fluid. This tube with permeable wall is hung in a reservoir containing blood to be washed. A disadvantage is - although the avoidance of blood clotting is gehrachbar - the arrangement of the entire dialysis of the technical side. Hernstoffeliminierung is ultimately dependent on the activated carbon. Although the fine grinding and suspending of the particles in a larger volume of dialysis fluid does increase the relative adsorption capacity of the coal, it does not fundamentally improve its absolute adsorption capacity for uremic toxins, since no special charcoal is used.

Die Harnstoff eüiminierung wird nach GALLUS et al. durch anodische Oxidation desselben im Hämofiltrat erreicht. Ein Nachteil der Methode besteht darin, daß außer Stickstoff auch chlorierte Produkte entstehen. Damit verbunden ist die Gefahr des Hypochloritrückflusses in das biologische System.The urea removal is according to GALLUS et al. achieved by anodic oxidation of the same in the hemofiltrate. A disadvantage of the method is that in addition to nitrogen and chlorinated products. Associated with this is the risk of hypochlorite reflux into the biological system.

Die Ummantelung von Aktivkohle mit einem Siliconpolymerisat nach ÖTZDURAL et al. verbessert die Harnstoffadsorption nicht. Zwar ist die Kohle biokompatibel zur Arbeit mit Vollblut, doch wird dies mit einem Leistungsverlust bezüglich der Adsorption insgesamt, nicht nur hinsichtlich des Harnstoffs, erkauft. Die Ursache dafür liegt darin/begründet, daß die Siliconpolymerisatummantelung dazu führt, daß die Kohle stärker hydrophob ist.The coating of activated carbon with a silicone polymer according to ÖTZDURAL et al. does not improve urea adsorption. While charcoal is biocompatible for working with whole blood, this is at the expense of overall adsorption performance loss, not just urea. The reason for this is / is that the silicone polymer coating causes the carbon to be more hydrophobic.

Der Dialysatregenerierung dienen Arbeiten von PISKIN und CHANG. Die Harnstoffeliminierung erfolgt enzymatisch mit Urease. Der Nachteil besteht darin, daß der Ureaseschritt stets unsteril ist, so daß zusätzlich ein Bakterienfilter in das System eingebaut sein muß. Des weiteren ist es erforderlich, eine Gasadsorptionskolonne anzuwenden, um das unter Verwendung einer besonderen Heizquelle ausgetriebene Ammoniak zu adsorbieren. Einer Adsorptionsmethode mit harnst off selektiven Adsorbentien ist diese Verfahrensweise unterlegen.The dialysate regeneration is the work of PISKIN and CHANG. The elimination of urea is enzymatically with urease. The disadvantage is that the urease step is always non-sterile, so that in addition a bacterial filter must be installed in the system. Furthermore, it is necessary to use a gas adsorption column to adsorb the ammonia expelled using a particular heat source. An adsorption method with urea off selective adsorbents is inferior to this procedure.

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Verbesserte Sorbentien für die Eliminierung der harnpflichtigen Stoffe geben SHBiDIGAE et al. an. In ein Harz sind Benzaldehydgruppierungen eingebracht, die speziell für die Harnstoffadsorption wirksam sind. Allerdings ist die Chemisorption des Harnstoffs an diesem speziellen Harz unzureichend aufgeklärt, so daß bezüglich der Adsorption nur 3 bis 12 % des theoretisch möglichen viertes erreicht werden. Nachteilig ist die aufwendige Herstellung des Harzes. Ein Grund dafür ist das notwendige sorgfältige und langwierige Befrei-· en desselben von Chemikalien, die im Herstellungsprozeß verwendet werden müssen und die fast alle toxisch sind.Improved sorbents for the elimination of urinary substances are given by SHBiDIGAE et al. on. In a resin, benzaldehyde groups are incorporated which are especially effective for urea adsorption. However, the chemisorption of urea on this particular resin is poorly understood, so that only 3 to 12 % of the theoretically possible fourth is achieved with respect to adsorption. A disadvantage is the complicated production of the resin. One reason for this is the necessary careful and lengthy release of the same from chemicals that must be used in the manufacturing process and that are almost all toxic.

Nach 01¹SUBO et al. wird Aktivkohle mit "konjak mannan" ummantelt und intestinal appliziert. Untersucht ist auch die Anwendung in der Hämoperfusion. Diese interessanten Versuche führen aber nur zu .Ergebnissen, die hinter denen der Dialyse weit zurückbleiben. So wird der Gehalt an Serumkreatinin nur um ca 30 % abgesenkt, die Harnstoffeliminierung ist unverhältnismäßig gering. Des weiteren besteht die Gefahr eines Leukozyten- und Ihrombozytensturzes im Blut während der Hämoperfusion. Die Ursachen dieser Unzulänglichkeiten sind im wesentlichen systemimmanent. Die Diffusionsbarriere zum Adsorbens ist zu hoch. Der Grund hierfür sind die relativ dicken Kapselwände. Da die Kapseln in einer Kolonne angeordnet sind, bedingen die relativ dicken Kapselwände darüberhinaus unregelmäßige und ungünstige Strömungsverhältnisse (sogenannte shunt-Bildungen). Deshalb ist die Anwendung von mit "konjak mannan" ummantelter Aktivkohle in der direkten Hämoperfusion in der derzeitigen Form ungeeignet. JSine vollständige therapie der chronischen Hiereninsuffizienz ist auf diese Weise nicht möglich.According to 01 ¹ SUBO et al. Activated carbon is coated with "konjak mannan" and applied intestinally. The application in hemoperfusion is also under investigation. However, these interesting experiments only lead to results that are far behind those of dialysis. Thus, the content of serum creatinine is lowered only by about 30 % , the urea removal is disproportionately low. Furthermore, there is a risk of leukocyte and platelet collapse in the blood during hemoperfusion. The causes of these shortcomings are essentially inherent in the system. The diffusion barrier to the adsorbent is too high. The reason for this is the relatively thick capsule walls. Since the capsules are arranged in a column, the relatively thick capsule walls also cause irregular and unfavorable flow conditions (so-called shunt formations). Therefore, the use of activated charcoal coated with "konjak mannan" in direct hemoperfusion in the current form is inappropriate. Complete therapy for chronic hepatic insufficiency is not possible in this way.

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Die effiziente Extraktion von kleinen Molekülen durch Hämofiltration wird von AKIBA et al. vorgeschlagen. Nachteilig ist, daß die Hämofiltration - nach der angegebenen Weise durchgeführt - Substitutionsflüssigkeit erfordert. Notwendig ist ferner ein zweiter Kreislauf für back-wash-flüid, der die entsprechenden Pumpen und Steuersysteme notwendig macht. Die back-wash-fluid, die das Filter frei waschen soll, muß steril sein. Die Methode ist dadurch aufwendig.The efficient extraction of small molecules by hemofiltration is described by AKIBA et al. proposed. The disadvantage is that the hemofiltration - carried out in the manner indicated - requires substitution fluid. Also necessary is a second circuit for back-wash-flüid, which makes the corresponding pumps and control systems necessary. The back-wash fluid, which should wash the filter freely, must be sterile. The method is complicated.

Eine tragbare Niere ("Jacket-Type Artifical Kidney") haben AGISHI et al. konstruiert. Sie beruht auf einer einfachen Hämofiltration und ist am Körper tragbar. Das Hämofiltrat fließt in ein Urinal und wird verworfen. Sterile Substitutionsflüssigkeit ist nicht erforderlich. Die Harnstoff- und Kreatinineliminierung erfolgt nur durch die Hämofiltration. Nachteilig ist an dieser Verfahrensweise, daß der Patient zum Ersatz des verworfenen Hämofiltrats täglich große Mengen Elektrolytflüssigkeit trinken muß. Dabei gehen ihm ständig erhebliche Mengen Hormone, Polypeptide, Vitamine, kleinmolekulare Eiweiße verloren, weil die Membranporenweite nicht weiter verringert werden kann. Ungeachtet dessen ist die Harnstoff- und die Kreatinineliminierung auf Dauer nicht ausreichend, so daß dieser Typ einer tragbaren Niere nur als eine zeitlich begrenzte Lösung angesehen werden kann.A wearable kidney ("Jacket-Type Artifical Kidney") has AGISHI et al. constructed. It is based on simple hemofiltration and is wearable on the body. The hemofiltrate flows into a urinal and is discarded. Sterile substitution fluid is not required. Urea and creatinine elimination occurs only through hemofiltration. A disadvantage of this procedure is that the patient must drink large quantities of electrolyte fluid daily to replace the discarded hemofiltrate. He is constantly lost significant amounts of hormones, polypeptides, vitamins, small molecule proteins, because the membrane pore size can not be further reduced. Nevertheless, urea and creatinine elimination is not sufficient in the long term, so this type of portable kidney can only be considered as a temporary solution.

Der Verbesserung von Adsorbentien dienen Arbeiten von SHINODA et al. (FRAK-System). Durch Hämofiltration wird Ultrafiltrat erzeugt und über aktivierte Kohlefasern geleitet. Nach einer endlichen Adsorptionszeit wird das System umgeschaltet und die adsorbierten Stoffe werden desorbiert. Es hat sich gezeigt, daß die in-vivo-Regenerierung ungünstig ist. Neben dem erheblichen Steuer- und Regelungsaufwand ist es erforderlich, sterile Substitutionsflüssigkeit zuzusetzen und von der Kohlefaser nicht desorbierfähige Ionen wie Ca⁺⁺, HCCC wieder zuzudosieren. Auch das Überziehen der Aktivkohle mit einer relativ weichen Oberflächenschicht im Prozeß ihrer Herstellung nach AKIZAWA et al. bringt keine wesentlichen Vorteile. Der komplizierte Prozeß des Aufbringens von PoIyaromaten auf die Grundmaterialoberfläche, des notwendigThe improvement of adsorbents is the work of SHINODA et al. (Frac system). Hemofiltration produces ultrafiltrate and passes it over activated carbon fibers. After a finite adsorption time, the system is switched and the adsorbed substances are desorbed. It has been shown that the in vivo regeneration is unfavorable. In addition to the considerable control and regulatory effort, it is necessary to add sterile substitution liquid and to re-meter from the carbon fiber non-desorbable ions such as Ca ⁺⁺ , HCCC. Also, the coating of the activated carbon with a relatively soft surface layer in the process of their preparation according to AKIZAWA et al. brings no significant benefits. The complicated process of applying polar aromatics to the base material surface, necessary

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langsamen und schrittweisen Verkokens und des sich anschließenden Endverkokena wird durch die Adsorptionswerte nicht gerechtfertigt.slow and gradual coking and the subsequent final coking is not justified by the adsorption values.

Sowohl für die Hämodialyse als auch für die Hämofiltration haben HENKE et al. eine neuartige Cellulosemembran entwikkelt. Allerdings ist der notwendige Filtrationsdruck von 750 mm Hg-Säule noch sehr hoch, und die Durchlaßfähigkeit der Membran für hochmolekulare Substanzen ist nachteilig. Die Membran fand Eingang in eine vom gleichen Autor konstruierte tragbare künstliche Niere, die mit 1,5 Liter Dialysatflüssigkeit arbeitet und den Harnstoff mit Aktivkohle und Aluminiumoxid herauszieht. Nachteilig ist hieran, daß die Dialysatflüssigkeit aller 1 - 2 Stunden gewechselt werden muß, so daß eine größere Menge Dialysatflüssigkeit in einem Reservoir parat sein muß und möglichst keimarm sein soll. Des weiteren ist eine ständige Bewegung der Apparatur durch den Träger erforderlich, weil die Dialyseleistung sonst zu gering ist.For both hemodialysis and hemofiltration, HENKE et al. a novel cellulose membrane develops. However, the necessary filtration pressure of 750 mm Hg column is still very high, and the permeability of the membrane for high molecular weight substances is disadvantageous. The membrane found its way into a portable artificial kidney constructed by the same author, which works with 1.5 liters of dialysate fluid and extracts the urea with activated carbon and alumina. The disadvantage of this is that the dialysate must be changed every 1 - 2 hours, so that a larger amount of dialysate must be ready in a reservoir and should be as germ-free as possible. Furthermore, a constant movement of the apparatus by the carrier is required because the dialysis power is otherwise too low.

Eine tragbare Niere haben OTSUBO et al. konstruiert. Auf eine Plasmaseperation folgt eine Ultrafiltration. Das Ultrafiltrat wird über Aktivkohle geleitet, die alle harnpflichtigen Substanzen adsorbiert bis aaf einen Restgehalt an Harnstoff. Dieser Restgehalt wird durch Urease abgebaut, das entstehende Ammoniak an einem Ionenaustauscher fixiert. Nach einer Elektrodialyse erfolgt die Rückführung des gereinigten Ultrafiltrats in den Körper. Nachteilig ist der Gehalt des Ultrafiltrats an hochmolekularen Stoffen, die die aktiven Zentren der Kohle blockieren und deren Adsorptionskapazität herabsetzen. Weiterhin werden pro Behandlung bis 10 Liter Elektrolytkorrekturflüssigkeit benötigt. Die Ammoniakeliminierung am Amberliteaustauscher ist weniger zuverlässig als die konventionelle am Zirkonphosphat, obwohl sie natürlich preisgünstiger ist. Die Ursache der Schwierigkeiten ist letzten Endes das Fehlen eines Adsorbens, das auch den Harnstoff zuverlässig aus dem Ultrafiltrat herauszieht.A portable kidney has OTSUBO et al. constructed. A plasma reaction is followed by ultrafiltration. The ultrafiltrate is passed through activated charcoal, which adsorbs all urinary substances to aaf residual urea. This residual content is degraded by urease, the resulting ammonia fixed to an ion exchanger. After electrodialysis, the purified ultrafiltrate is returned to the body. A disadvantage is the content of ultrafiltrate on high molecular weight substances that block the active centers of the coal and reduce their adsorption capacity. Furthermore, up to 10 liters of electrolyte correction fluid are required per treatment. Ammonia elimination at the amberlite exchanger is less reliable than the conventional zirconium phosphate, although of course it is cheaper. The cause of the difficulties is ultimately the absence of an adsorbent, which also reliably removes the urea from the ultrafiltrate.

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Die Verfahrensweise nach MASDA et al. (Celluloseacetat mixed Hollow Fiber Kidney) schafft praktisch einen neuen Dialysator, doch gelingt den Autoren ebensowenig ein Durchbruch wie RUBIN, FRIEDMANN et al. mit einer Cuprophanmembran oder LEBER et al. mit der Hämodiafiltration. Notwendig sind in den geschilderten Verfahrensabläufen sterile Substitutionsflüssigkeiten, die insbesondere die Konstruktion einer Kleinstniere als tragbares Gerät behindern.The procedure according to MASDA et al. (Cellulose acetate mixed hollow fiber kidney) practically creates a new dialyzer, but the authors succeed as little breakthrough as RUBIN, FRIEDMANN et al. with a cuprophan membrane or LEBER et al. with hemodiafiltration. Necessary in the described procedures sterile substitution fluids that hinder in particular the construction of a small kidney as a portable device.

Object of the invention

Die Erfindung hat das Ziel, ein Verfahren zur Blutreinigung anzugeben, das wesentliche Nachteile der bisher bekannten Verfahren vermeidet und einen kontinuierlichen, störungsfreien Verfahrensablauf gewährleistet.The invention has the object to provide a method for blood purification, which avoids significant disadvantages of the previously known methods and ensures a continuous, trouble-free procedure.

Explanation of the essence of the invention

Die Erfindung hat die Aufgabe, den Verfahrensablauf der Blutreinigung so zu gestalten, daß in technisch einfacher Weise eine zuverlässige und zügige Reinigung des Blutes erfolgen kann.The invention has the task of designing the procedure of blood purification so that a reliable and rapid purification of the blood can be done in a technically simple manner.

Die Aufgabe wird dadurch gelöst, daß das zum Zwecke der Dialyse dem menschlichen Körper entnommene Blut an einer Ultrafiltrationseinheit in zwei Ströme aufgeteilt wird. Der eigentliche Blutstrom wird - um den Betrag des Ultrafiltrats vermindert - in den Körper zurückgeführt. Das Ultrafiltrat, das erfindungsgemäß nur Moleküle bis zu einem Molekulargewicht von 5.000 bis 7.000 enthält, wird einer Reverseosmose unterzogen und mit den dadurch angereicherten harnpflichtigen Substanzen in an sich bekannter Weise über eine Entgiftungsstufe geleitet, die Adsorbentien enthält zum Entfernen der Urämietoxine. Vorteilhaft sind hier salpetersäuremodifizierte oder mit Metalloxiden dotierte Aktivkohlen einsetzbar. Die entgiftete Flüssigkeit wird über eine Äquilibrierungs-.stufe geleitet. Nach Passieren derselben wird das derart behandelte Ultrafiltrat erfindungsgemäß auf das Ultrafilter zurückgeführt, wobei es in das erste Drittel desselben eingespeist wird.The object is achieved in that the blood taken from the human body for the purpose of dialysis is divided into two streams at an ultrafiltration unit. The actual blood flow is - reduced by the amount of ultrafiltrate - returned to the body. The ultrafiltrate, which according to the invention contains only molecules up to a molecular weight of 5,000 to 7,000, is subjected to reverse osmosis and passed through the urine-containing substances enriched thereby in a manner known per se via a detoxification stage which contains adsorbents for removing the uremic toxins. Advantageously, nitric acid-modified or metal oxides doped activated carbon can be used here. The detoxified fluid is passed through an equilibration step. After passing through them, the ultrafiltrate treated in this way according to the invention is recycled to the ultrafilter, wherein it is fed into the first third of the same.

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Die angegebene Verfahrensweise hat den wesentlichen Vorteil, daß - bedingt durch die Rückführungdes Ultrafiltrates auf · das Filter - die Poren desselben nicht verstopfen und langfristig eine zügige Filtration bei relativ niedrigen Drükken möglich ist.The stated procedure has the significant advantage that - due to the return of the ultrafiltrate to the filter - the pores of the same do not clog and in the long run a rapid filtration at relatively low pressures is possible.

Claims

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invention claims

A method of purifying blood by separating blood collected from the human body at an ultrafiltration unit into two streams, the first of which is recirculated to the body at a rate reduced by the amount of ultrafiltrate, while the second is passed through a detoxification stage comprising an adsorption unit solid and / or liquid adsorbents, followed by an equilibration unit,

characterized in that

the ultrafiltrate, which contains molecules only up to a molecular weight of 5,000 to 7,000, is optionally subjected to reverse osmosis and returned to the ultrafilter after passing through the purification and equilibration step such that it is fed into the first third.

2. The method according to item 1, characterized in that are used as adsorbents in the purification stage nitric acid modified or doped with metal oxides activated carbons.