DD202500A5 - PROCESS FOR TEMPORARY CONTROL OF THE RELEASE OF ACTIVE SUBSTANCES - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung beschreibt ein neues Verfahren zur zeitlichen Steuerung der Wirkstofffreisetzung aus Retardzubereitungen, insbesondere Arzneimittelzubereitungen. Die Freigabegeschwindigkeit wird erfindungsgemäß eingestellt durch ugabe von hydrophilen Polymeren einer bestimmten Viskosität, wobei von der Gesetzmäßigkeit Gebrauch gemacht wird, daß die Freigabegeschwindigkeit der Wirkstoffe mit steigender Viskosität zunimmt.The invention describes a novel process for the time control of drug release from sustained-release preparations, in particular pharmaceutical preparations. The release rate is set according to the invention by using hydrophilic polymers of a certain viscosity, making use of the law that the release rate of the active ingredients increases with increasing viscosity.
Description
Verfahren zur zeitlichen Steuerung der Freisetzung von WirkstoffenMethod for timing the release of drugs
Verfahren zur zeitlichen Steuerung der Freisetzung von Wirkstoffen aus WirkstoffZubereitungen, insbesondere Arzneimittelzubereitungen durch Zugabe von hydrophilen Polymeren·Method for timing the release of active substances from active ingredient preparations, in particular pharmaceutical preparations by adding hydrophilic polymers
In der pharmazeutischen Technik ist es bekannt, Wirkstoffe so in Arzneimittelzubereitungen einzuarbeiten, daß die Wirkstoffe aus diesen Zubereitungen mit einer vorgegebenen Geschwindigkeit freigegeben werden· Hierdurch kann beispielsweise eine Verlängerung der Wirkdauer erzielt und damit eine zu schnelle und/oder zu konzentrierte Anflutung des Wirkstoffs und zu hohe und damit zu Nebenwirkungen führende Spitzen der Blut- bzw· Gewebespiegel vermieden werden·In pharmaceutical technology, it is known to incorporate drugs in pharmaceutical preparations so that the active compounds are released from these preparations at a predetermined speed. This can be achieved, for example, an extension of the duration of action and thus too fast and / or too concentrated flooding of the drug and high and therefore side effects leading to blood or tissue levels are avoided
Ist die gute Löslichkeit oder bei peroralen pharmazeutischen Produkten auch die gute Resorbierbarkeit des Wirkstoffes der Grund für eine zu schnelle Anflutung, dann kann ein solcher Wirkstoff durch Behinderung der ursprünglichen Lösungseigenschaften hinsichtlich der Resorption retardiert werden. Im einfachsten Falle geschieht dies z. B· bei gut löslichen Substanzen durch Zumischen von schlecht löslichen Hilfsstoffen oder durch Überziehen der Substanz mit Hilfsstoffen, die die Löslichkeit herabsetzen· Ganz allgemein gilt die Hegel, daß gut wasserlösliche Substanzen mitIf the good solubility or, in the case of peroral pharmaceutical products, also the good absorbability of the active ingredient is the reason for a too rapid flooding, then such an active ingredient can be retarded by hindering the original dissolution properties. In the simplest case, this happens z. B · in the case of readily soluble substances by admixing poorly soluble excipients or by coating the substance with excipients which reduce its solubility. · Hegel generally applies that substances which are readily soluble in water
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schlecht löslichen Hilfsstoffen und schlecht wasserlösliche Substanzen mit gut löslichen bsw«, gut quellbaren Hilfsstoffen verarbeitet werden müssen, wenn eine gute Retardierung erhalten werden soll· Oft werden solche Zubereitungen sogar zusätzlich mit Diffusionshüllen umgeben·poorly soluble excipients and poorly water-soluble substances must be processed with readily soluble excipients which swell well if good retardation is to be obtained. Often, such preparations are even additionally surrounded by diffusion envelopes.
Bs ist auch bekannt, daß hydrophile Polymere für die Retardierung eingesetzt werden·It is also known that hydrophilic polymers are used for retardation.
Aus J# Pharm. Sei ££ s· 974 (1966) ist z. B. bekannt, daß die angestrebte Retardierung ausschließlich auf der Bildung einer viskosen Gel-Barriere beruht, die das Eindringen von Verdauungssäften in das Tabletteninnere verhindert·From J # Pharm. Sei ££ s . 974 (1966) is z. It is known, for example, that the desired retardation is based solely on the formation of a viscous gel barrier which prevents the penetration of digestive juices into the tablet interior.
Im übrigen wurden hydrophile Polymere in der pharmazeutischen Technik bisher nur als Bindemittel in wässriger lösung zur Erzielung mechanisch stabiler Komprimate und solche mit hoher Quellfähigkeit als sogenannte Sprenginittel zur Erzielung eines raschen Tablettenzerfalls in fester Form eingesetzt·Incidentally, hydrophilic polymers have hitherto been employed in pharmaceutical technology only as binders in aqueous solution for obtaining mechanically stable compressives and those with high swelling capacity as so-called disintegrants for achieving rapid tablet disintegration in solid form.
Pur den Fachmann war es bisher sehr schwierig, beim Einsatz von Quellstoffen, wie z. B. Guargum, Johannisbrotkernmehl, halbsynthetischen oder synthetischen Polymeren, wie Kieselsäuren, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylcellulose oder Garbopol deren Einfluß auf die Freigabe des Wirkstoffs aus einem Arzneimittel vorauszusehen und es bedurfte bisher erst recht umfangreicher empirischer Versuche, um Retardformen mit einer vorher festgelegten Freigabecharakteristik des Wirkstoffs zu entwickeln·Pur the expert has been very difficult, when using swelling agents, such as. As guar gum, locust bean gum, semisynthetic or synthetic polymers such as silicas, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl cellulose or Garbopol foresee their influence on the release of the drug from a drug and it took previously quite extensive empirical experiments to sustained release forms with a predetermined release characteristics of the drug develop·
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Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Yerfahrens, bei dem durch Anwendung einer bisher nicht bekannten Gesetzmäßigkeit die Freigabecharakteristik von Betardformen mit einfachsten Mitteln in beliebiger Weise eingestellt und somit die empirischen Versuche bei der Entwicklung auf ein Minimum reduziert werden können.The aim of the invention is to provide an improved method in which by using a previously unknown law the release characteristics of Betardformen set with the simplest means in any way and thus the empirical trials can be reduced to a minimum during development.
Der Erfindung.liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete hydrophile Polymere aufzufinden, mit denen die Freisetzungsrate von Wirkstoffen aus festen ßetardzubereitungen variiert und festgelegt werden kann·It is the object of the invention to find suitable hydrophilic polymers with which the rate of release of active substances from solid detergent preparations can be varied and determined.
Es wurde überraschend gefunden, daß beim Einsatz von hydrophilen Polymeren, insbesondere von Carboxymethylcellulose und Methylcellulose, die - etwa durch den Substitutionsgrad bedingten - Unterschiede der löslichkeit oder Quellbarkeit nur einen recht geringen Einfluß auf die Wirkstofffreisetzung von retardierten Arzneimittelformen haben·It has surprisingly been found that, when using hydrophilic polymers, in particular carboxymethylcellulose and methylcellulose, the differences in solubility or swellability-caused, for example, by the degree of substitution-only have a very slight influence on the release of active ingredient from delayed-release medicament forms.
Der Fachmann hätte aufgrund seiner Kenntnisse des Standes der Technik eigentlich erwarten müssen, daß bei der Einarbeitung von beispielsweise Carboxymethylcellulose in Retard-Zubereitungen der Substitutionsgrad für die Aberosion von Komprimaten und die damit verbundene Wirkstofffreisetzung von wesentlicher Bedeutung ist, da die Löslichkeit und Quellbarkeit dieses Hilfsstoffs unmittelbar vom Sübstitutionsgrad abhängt, so daß bei Kontakt mit Wasser oder den Verdauungssäften durch unterschiedlich starke Quellung und Auflockerung der Arzneimittelzubereitungen auch eine stark unterschiedliche Freisetzungsrate resultieren müßte. Völlig unerwartet wurde gefunden, daß die Freisetzung des WirkstoffsThe person skilled in the art would have to expect, on the basis of his knowledge of the prior art, that the incorporation of, for example, carboxymethylcellulose in sustained release preparations, the degree of substitution for the aberration of comprets and the associated drug release is essential, since the solubility and swellability of this adjuvant immediately depends on the degree of suppository, so that upon contact with water or the digestive juices by varying degrees swelling and loosening of the drug preparations would also result in a very different release rate. Totally unexpected it was found that the release of the drug
im wesentlichen nur durch den Viskositätsgrad der zugegebenen hydrophilen Polymeren bestimmt wird, wobei wiederum völlig überraschend mit hochviskosen Polymeren die Einstellung einer weniger verzögerten Wirkstofffreisetzung gelingt, wohingegen mit niedrigviskosen Polymeren die Wirkstofffreisetzung stärker verzögert wird.is determined essentially only by the degree of viscosity of the added hydrophilic polymers, which in turn completely surprisingly with high-viscosity polymers, the setting of a less delayed drug release succeeds, whereas with low-viscosity polymers, the drug release is delayed more.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur zeitlichen Steuerung der Freisetzung von Wirkstoffen aus retardierten Arzneimittelzubereitungen durch Zugabe von hydrophilen Polymeren, dadurch gekennzeichnet, daß die Freigabegeschwindigkeit mittels der Viskosität des zugegebenen hydrophilen Polymeren eingestellt wird, wobei die Freigabegeschwindigkeit mit steigender Viskosität zunimmt.The invention accordingly provides a method for the timing of the release of active ingredients from retarded pharmaceutical preparations by adding hydrophilic polymers, characterized in that the release rate is adjusted by means of the viscosity of the added hydrophilic polymer, wherein the release rate increases with increasing viscosity.
Besonders bevorzugte hydrophile Polymere sind Carboxymethylcellulosen (Synonyme: Natriumcarboxymethylcellulose, CMC, Na-Cellulöseglycolat). Diese sind in großer Vielfalt auf dem Markt. Sie unterscheiden sich einerseits durch den Substitutionsgrad, andererseits innerhalb bestimmter Substitutionsbereiche durch die Viskosität, die ihrerseits vom Polymerisationsgrad bzw. vom Molekulargewicht abhängig ist. Die Viskosität der üblichen Handelsprodukte wird in wässriger Lösung bestimmt und vom Hersteller typenspezifisch angegeben. Die Angaben der Patentanmeldung beziehen sich auf diese von den Herstellern angegebene. Daten und beruhen auf der Viskositätsbestimmung, veröffentlich in der Firmenschrift Technische Daten Cellulose Gum, chemische und physik. Eigenschaften 8OO-6A/G der Firma Hercules Wilmington/Delaware USA.Particularly preferred hydrophilic polymers are carboxymethylcelluloses (synonyms: sodium carboxymethylcellulose, CMC, Na-cellulose glycolate). These are in great variety in the market. They differ on the one hand by the degree of substitution, on the other hand within certain substitution ranges by the viscosity, which in turn is dependent on the degree of polymerization or on the molecular weight. The viscosity of the usual commercial products is determined in aqueous solution and specified by the manufacturer type-specific. The details of the patent application refer to these specified by the manufacturers. Data and based on the determination of viscosity, published in the publication Technical Data Cellulose Gum, chemical and physic. Properties 8OO-6A / G of the company Hercules Wilmington / Delaware USA.
Nicht nur durch den Einsatz von hydrophilen Polymeren einer ganz bestimmten Viskosität, sondern auch durch Mischung von Polymeren verschiedener Viskositätsgrade kann nunmehr die Freisetzungsrate von Wirkstoffen aus festen Retardzubereitungen in bisher nicht bekannter Weise variiert und festgelegt werden. Bei der Verwendung einer gründlichen Mischung von beispielsweise Carboxymethylcellulose unterschiedlicher Viskosität erhält man Retardprodukte, deren Freisetzungsverlauf zwischen den Freisetzungsverläufen liegt, die die einzelnen Komponenten ergeben hätten.Not only by the use of hydrophilic polymers of a very specific viscosity, but also by mixing polymers of different viscosity grades, the release rate of active compounds from solid sustained-release preparations can now be varied and determined in previously unknown ways. When using a thorough mixture of, for example, carboxymethylcellulose of different viscosity, sustained-release products are obtained, the course of release of which lies between the release progressions which the individual components would have produced.
ό ι ό ι
Carboxyme'thylcellulosen eignen sich insbesondere deshalb besonders gut für das erfindungsgemäße Verfahren, weil diese in einer Vielzahl von Viskositätsabstufungen von ca. 0,02 Pa.s. bis ca. 40 Pa.s. im Handel sind und. insbesondere hinsichtlich ihrer Stabilität und Verträglichkeit mit Wirkstoffen und anderen Hilfsstoffen keinerlei Probleme auf werfen.Carboxyme'thylcellulosen are therefore particularly well suited for the process of the invention, because these in a variety of viscosity gradations of about 0.02 Pa.s. up to 40 Pa.s. are in the trade and. especially in terms of their stability and compatibility with active ingredients and other excipients no problems.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist vorteilhaft für die Entwicklung von Retard-Arzneimitteln, da eine große Anzahl von Versuchen eingespart werden kann. Bisher war es erforderlich in großen Versuchsreihen Zusammensetzungen zu finden, die die erforderliche Wirkstoff-Liberation ergaben. Dabei wurden Rezepturen entweder willkürlich ausgewählt und in Versuchsreihen variiert oder aber es wurden nach einem Faktorenversuchsplan bestimmte einflußreiche Faktoren ausgesucht, die jeweils auf verschiedenem Niveau variiert werden mußten. Dabei mußten die geplanten Versuche durchgeführt, die erhaltenen Produkte untersucht und aufgrund der Ergebnisse die Auswahl für die nächste Versuchtsreihe getroffen werden.The method according to the invention is advantageous for the development of sustained-release medicaments since a large number of experiments can be saved. So far, it was necessary to find in large series of experiments compositions that gave the required drug-liberation. Formulations were either arbitrarily selected and varied in series of experiments, or certain influence factors were selected according to a factorial design plan, which had to be varied at different levels. The planned experiments had to be carried out, the resulting products examined and, based on the results, the selection made for the next series of experiments.
Bei Einsatz des erfindungsgemäßen Verfahrens sind diese Arbeiten in der Regel nicht erforderlich oder wesentlich im Umfang reduziert; vielmehr kann nach einem Vorversuch die voraussichtlich geeignete Viskositätsstufe von beispielsweise Carboxymethylcellulose ausgesucht werden. Ergibt sich dabei nicht die gewünschte Wirkstoff-Liber^äon, dann kann durch die Verwendung von Mischungen von Carboxymethylcellulose mit verschiedenen Viskositätsgraden eine geeignete Freisetzung eingestellt werden.When using the method according to the invention, these work are usually not required or substantially reduced in scope; Rather, the presumably suitable viscosity level of, for example, carboxymethylcellulose can be selected after a preliminary test. If this does not result in the desired active substance level, a suitable release can be set by the use of mixtures of carboxymethylcellulose with different degrees of viscosity.
Ist diese Einstellung erfolgt, dann resultieren Produkte, die jeweilsIf this adjustment is made, then products result, respectively
in ihrer qualitativen und quantitativen Zusammensetzung gleich sindin their qualitative and quantitative composition are the same
und sich nur durch den Viskositätsgrad der eingesetzten Carboxymethylcellulosen unterscheiden.and differ only by the degree of viscosity of the carboxymethylcelluloses used.
Da die Produkte gleich zusammengesetzt sind, sind auch die Verarbeitungseigenschaften gleich. Es muß also nicht befürchtet werden, daß sich bei der Variierung der Freisetzungsrate wie bisher auch die physikalischen Eigenschaften, wie beispielsweise die Tablettierbarkeit, ändern. Auch die Wirkstoff-Stabilität solcher Produkte ist für alle Viskositätsstufen gleich und muß daher nicht mehr in lang dauernden Stabilitätsprüfungen für jede Variation getrennt ermittelt werden.Since the products are the same composition, the processing properties are the same. It is therefore not to be feared that in the variation of the release rate as hitherto also the physical properties, such as the tabletting, change. Also, the drug stability of such products is the same for all viscosity levels and therefore need not be determined separately in long-term stability tests for each variation separately.
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Die Mengen dea zugesetzten Polymeren liegen in der Regel zwischen O9I -and 10 Gew*-% der gesamten Masse der. Arzneimittel Zubereitung, Bei Verwendung von Carbosymethylcellulosen sind Mengen im Bereich von 0,5 bis 3 Gew«-# bevorzugt·The amounts of dea added polymers are usually between O 9 I and 10% by weight * of the total mass of. In the case of use of carbosymethylcelluloses, amounts in the range from 0.5 to 3% by weight are preferred.
Das Verfahren kann grundsätzlich auch für andere Wirkstoff-Zubereitungen, wie z· B· Tierköder, Düngemittel oder Herbizide angewandt werden·The method can in principle also be used for other active substance preparations, such as, for example, animal baits, fertilizers or herbicides.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Ausführung des Verfahrens:The following examples serve to explain the execution of the method in more detail:
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100 g hydriertes Rizinusöl, 150 g Stearinsäure und 750 g Lactose wurden mit 10 g Carboxymethylcellulose verschiedener Viskositätsstufen homogen gemischt und in an sich bekannter Weise schmelzgranuliert.100 g of hydrogenated castor oil, 150 g of stearic acid and 750 g of lactose were homogeneously mixed with 10 g of carboxymethyl cellulose of various viscosity stages and melt granulated in a conventional manner.
Zum Einsatz kamen folgende Viskositätsstufen:The following viscosity levels were used:
Alle Ansätze wurden dann bei mittlerem gleichem Druck zu runden gewölbten Tabletten mit 11 mm Durchmesser und 490 mg Gewicht verpreßt. Der Zerfall der Tabletten wurde nach National Formulary XIV, S. 985, in künstlichem Magen- und Darmsaft auf deren Gewichtsverlust untersucht, wobei die Rückstände der Tabletten gemäß Figur 1 im Abstand gemäß Abszisse entnommen, bei 45 C 10 Stunden getrocknet und gewogen wurden.All batches were then compressed at medium equal pressure to round domed tablets 11 mm in diameter and 490 mg in weight. The disintegration of the tablets was examined according to National Formulary XIV, p 985, in artificial gastric and intestinal juice on their weight loss, wherein the residues of the tablets according to Figure 1 were taken at a distance according to abscissa, dried at 45 C for 10 hours and weighed.
Aus Figur 1 ergibt sich .deutlich, daß der Gewichtsverlust der Tabletten in unmittelbarer Abhängigkeit von der Viskosität der zugesetzten Carboxymethylcellulose erfolgt.From FIG. 1, it becomes clear that the weight loss of the tablets takes place in direct dependence on the viscosity of the added carboxymethylcellulose.
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Beispie 1Example 1
Es soll die Einstellung einer gezielten Wirkstofffreigabe anhand einer vorgegebenen Spezifikation demonstriert werden.The aim is to demonstrate the setting of a targeted drug release based on a given specification.
Gemäß Beispiel 1 werden Tabletten mit einem Gesamtgewicht von 300 mg und mit einem Wirkstoffgehalt von 60 mg (Diltiazem-HCl) hergestellt. Die Bestimmung des Wirkstoffs erfolgte im Abstand gemäß Abszisse aus dem flüssigen Medium. Zunächst wurde eine Carboxymethylcellulose mit einer Viskosität von 0,3 Pa.s. zugesetzt.According to Example 1 tablets are produced with a total weight of 300 mg and with an active ingredient content of 60 mg (diltiazem HCl). The determination of the active ingredient was carried out at a distance according to abscissa from the liquid medium. First, a carboxymethyl cellulose having a viscosity of 0.3 Pa.s. added.
Das Ergebnis ist in Figur 2a wiedergegeben. Vorgegeben waren Freigabegrenzen gemäß Figur 2b.The result is shown in FIG. 2a. Preliminary release limits according to Figure 2b.
Aufgrund der Kurvenverläufe in Figur 1 wurde nunmehr eine unter Verwendung von Carboxymethylcellulose der Viskosität 3 Pa.s. hergestellte Tablette untersucht. Das Ergebnis der Freisetzungsprüfung ist in Figur 2c wiedergegeben und zeigt, daß die Freisetzung zu schnell erfolgte. Die Verwendung einer Carboxymethylcellulose mit 0,6 Pa.s. ergab dann eine genau innerhalb der vorgelegten Grenzen liegende •Freisetzungscharakteristik (Figur 2d). Dasselbe Ergebnis wurde durch Mischung einer Carboxymethylcellulose von 0,3 Pa.s. mit einer solchen von 3,0 Pa.s. erreicht (vgl. Figur 2e).As a result of the curves in FIG. 1, a viscosity of 3 Pa.s was now determined using carboxymethylcellulose. examined tablet examined. The result of the release test is shown in Figure 2c and shows that the release was too fast. The use of a carboxymethylcellulose at 0.6 Pa.s. then gave a release characteristic lying exactly within the given limits (FIG. 2d). The same result was obtained by mixing a carboxymethylcellulose of 0.3 Pa.s. with such of 3.0 Pa.s. reached (see Figure 2e).
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Publications (1)
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| DD202500A5 true DD202500A5 (en) | 1983-09-21 |
Family
ID=5539425
Family Applications (1)
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD202500A5 (en) |
-
1982
- 1982-06-21 DD DD24093182A patent/DD202500A5/en unknown
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