DD202285A5

DD202285A5 - A NEW METHOD FOR THE PRODUCTION OF CYCLOALIPHATIC KETO AND HYDROXYAMINES

Info

Publication number: DD202285A5
Application number: DD81234784A
Authority: DD
Inventors: Juergen Engel
Original assignee: Degussa
Priority date: 1980-11-17
Filing date: 1981-11-11
Publication date: 1983-09-07
Also published as: NO152294B; IE52081B1; HU185671B; LU83751A1; PT73979A; EG15343A; YU269081A; NO813881L; ES8206441A1; AT379379B; FI813623L; PT73979B; MX7032E; CS227018B2; FI77649C; ES507158A0; YU42253B; IE812677L; NO152294C; DK507581A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X die Gruppe > CO oder > CH(OH), R tief 2 Wasserstoff oder eine C tief 1-C tief 6-Alkylgruppe und R tief 3 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe ist und R tief 1 den Adamantylrest oder einen gesaettigten oder einfach ungesaettigten C tief 3-C tief 16-Cycloalkylrest bedeutet, wobei dieser C tief 3-C tief 16-Cycloalkylrest auch durch eine C tief 1-C tief 4-Alkylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann und deren Saeureadditionssalzen durch Umsetzung entsprechender N,N'-Methylen-bis-oxazolidine mit Ketonen der Formel R tief 1-CO-C(R tief 2)H tief 2 im sauren Medium und gegebenenfalls anschliessender Reduktion.The invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula I, wherein X is the group> CO or> CH (OH), R deep 2 hydrogen or a C deep 1-C deep 6-alkyl group and R deep 3 hydrogen or a hydroxy group and R 1 is the adamantyl radical or a saturated or monosaturated C 3-C deep 16-cycloalkyl radical, said C 3-C deep deep 16-cycloalkyl radical also being a C 1-C 1 deep C 4 -alkyl group or a halogen atom and their Saede addition salts by reaction of corresponding N, N'-methylene-bis-oxazolidines with ketones of the formula R deep 1-CO-C (R deep 2) H deep 2 in an acidic medium and optionally subsequent reduction.

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung γόη cycloaliphatischen Keto- und Hydroxyaininen· Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden als Arzneimittel angewandt. Sie sind pharmakodynamisch wirksam und bewirken beispielsweise eine Verbesserung der cerebralen oder peripheren Durchblutung· <heading>Charakteristik der bekannten technischen Lösungen</heading> Durch die DE-OS 2 919 495 sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ro R„-X-CH-CHo-m-CH( CHo)-CH(OH) ff . j 2 3 R2 worin X die Gruppe CO oder CH(OH), R- Wasserstoff oder eine C1-Cg-Alkyl gruppe und Ro Wasserstoff oder eine Hydrosygruppe ist und R1 den Adamantylrest oder einen gesättigten oder einfach ungesättigten Co-C1g-Cycloalkylrest bedeutet, wobei dieser Go-C1g-Cycloalkylrest auch durch eine Cj-C.-Alkylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann und deren Salzen bekannt* Das wichtigste dieser Verfahren besteht darin, daß man ein Amin der allgemeinen Formel H2U-CH(CH3)-CH(OH) worin Ro die angegebenen Bedeutungen hat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel - 5 - 59 890 11 13*4.82 R1-X-C=E umsetzt, wobei X, R. und Rp die angegebenen Bedeutungen haben und E eine Methylengruppe oder ein Wasserstoffatom und die Gruppe -CH2-ER R, ist und R und R-. niedrigmoiekulare Alkylreste sind, die auch zu einem Ring geschlossen sein können oder wobei E auch zwei Wasserstoffatome bedeuten kann, wenn X die CO-Gruppe ist und in Gegenwart von Formaldehyd oder eines formaldehydliefernden Stoffes gearbeitet wird und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen eine isolierte Doppelbindung und/oder eine CO-Gruppe reduziert«, Die anderen in der DE-OS 2 919 495 angegebenen Verfahren sind umständlicher und kommen für die technische Herstellung praktisch nicht in Betracht» <heading>Ziel der Erfindung</heading> Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von bekannten cycloaliphatischen Keto- und Hydroxyaminen, das einfacher durchzuführen ist und bessere Ausbeuten liefert» 59 890 11 13.4.82 <heading>Darlegung des Wesens der Erfindung</heading> Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen neuen unabhängigen Syntheseweg aufzufinden und durch die Auswahl anderer Reaktionspartner das Herstellungsverfahren zu vereinfachen und die Reaktionsausbeute zu vergrößern,» Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I in neuartiger VYeise hergestellt. R,-X-GH-CH0-M-CH (GHo )-CH (OH) 1 f 2 5 R« In der Formel I ist R- vorzugsweise eine C..-C.-Alky!gruppe, insbesondere Methyl oder Äthyls Der gesättigte oder ungesättigte Co-C.g-Cycloalkylrest besteht vorzugsweise aus 3 bis 12 C-Atomen, insbesondere 3 bis 8 C-Atomen, Falls dieser Cycloalkylrest substituiert ist, dann handelt es sich vorzugsweise um einen oder zwei gleiche bzw» verschiedene Substituenten wie Methyl, Äthyl, Chlor, Brom und/oder Fluor. Das erfindungsgemäße Verfahren erfolgt beispielsweise durch Umsetzung von 1 Mol einer Verbindung der Formel II R- .CH- CH 0 CH OH" I - CH0 - I 3 4 5 η 1 0 mit 2-3 Mol, insbesondere 2,3 - 2,5 Mol eines L O H / ο *♦ / n -S- ' Ketons der Formel R.-CO-CR-H2 in Gegenwart einer Säure in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 bis 150° C. Das Verfahren wird im allgemeinen in einem inerten Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 5 und 250° C, vorzugsweise 20 und 150° C, insbesondere zwischen 40° C. und 90° C durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: '0 Niedere aliphatische Alkohole (Ethanol, Methanol, Isopropanol, Propanol), gesättigte alicyclische und cyclische Ether (Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether) , niedere aliphatische Ketone (Aceton), niedere aliphatische Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlen- '5 Wasserstoffe (Chloroform, 1,2-Dichlorethan), aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Xylol, Toluol), Eisessig, Wasser beziehungsweise Mischungen dieser Mittel). Die Reaktionslösung muß auf jeden Fall sauer gestellt werden, vorzugsweise durch Mineralsäuren, wie SaIz- *w säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure. Jedoch können hierzu auch organische Säuren und saure Ionenaustauscher verwendet werden. Als organische Säuren kommen beispielsweise in Frage: Gesättigte und einfach ungesättigte C.-C.-aliphatische Mono- und Dicarbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure; aromatische Carbonsäuren wie Benzoesäure, C..-C .-Alkylbenzoesäuren oder aliphatische beziehungsweise aromatische Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Äthan- sülfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure (zum Beispiel p-Toluolsulfonsäurfe). Es können auch Mischungen dieser Säuren verwendet werden. Als saure Ionenaustauscher kommen zum Beispiel solche in Betracht, die in dem Buch von K. Dorfner, Ionenaustauscher, Verlag 35 De Gruyter, 3. Auflage, 19 70, in Band 1 des Werkes \J Ionenaustauscher von E. HeIfferich, Verlag Chemie, 195 9 oder in Römpps Chemie Lexikon Band 3, Seiten 1616 - 1618 (1976) erwähnt sind. Im einzelnen handelt es sich zum Beispiel um organische Ionenaustauscher, deren aktive, das heißt, ionenbildende Gruppe die Carboxylgruppe oder eine organische saure Gruppe wie zum Beispiel die SuIfonsäuregruppe (SO3H) oder Phosphorsäur egruppe ist, während das hochmolekulare Gerüst (Matrix) aus einem Kunstharz (Acrylharz, Polystyrolharz, Styrol-Divinylbenzol-Copolymerisat, Styrol-Acrylsäure-Copolymerisat, Divinylbenzol-Polymerisat, Vinylbenzol-Polymerisat, Kondensationsprodukte aus Phenol und Formaldehyd) besteht. Weiterhin kommen in Betracht: saure Cellulose-, Stärke- und Dextran-Ionenaustauscher, Kohle-Ionenaustauscher (aus sulfonierten hochmolekularen Humuskohlen) sowie saure anorganische Ionenaustauscher wie Zeolithe und Aluminiumsilikate. Der pH-Wert der Reaktionslösung beziehungsweise der Reaktionsmischung soll zwischen 1 - 6, vorzugsweise 20 2-3 liegen. Die Ausgangsstoffe der Formel. II können beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man ein Phenyläthylamin der allgemeinen Formel R., OH CH, 25 ^ '"Λ I I \\ CH-CH- NH„ IV mit Formaldehyd, der auch in Form eines üblichen Formaldehyd liefernden Stoffes eingesetzt werden kann, umsetzt. Diese Umsetzung erfolgt in einem Lösung's- oder Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 180° C, insbesondere zwischen 30° C und 150° C. Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel kommen in Betracht: Wasser, niedere gesättigte aliphatische C ..-C ,--Alkohole, niedere aliphatische gesättigte Ether mit Alkylresten aus 1-5 C-Atomen, ' aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Methylbenzole (Toluol), Dimethylbenzole (Xylol). Im allgemeinen arbeitet man bei Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Das bei der Reaktion entstehende Wasser kann beispielsweise durch Zugabe von Trocknungsmitteln wie Natriumsulfat, Kaliumcarbonat, Kaliumchlorid, Molekularsieben (zum Beispiel Typ 4A) oder durch azeotrope Destillation (zum Beispiel bei Verwendung aromatischer Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel) entfernt werden. Das Verfahren muß unter Ausschluß von Säuren durchgeführt werden, da die Verfahrensprodukte säurelabil sind. Im allgemeinen verwendet-man pro 1 Mol Phenyläthylamin. '5 der Formel IV 1,5 - 5 Mol Formaldehyd. Vorzugsweise verwendet man 3 Mol Formaldehyd beziehungsweise das Äquivalent eines Formaldehyd liefernden Stoffes pro 2 Mol Phenyläthylamin der Formel IV. Als Formaldehyd liefernde Stoffe kommen beispielsweise in Frage: ^w Polyformaldehyd, Paraformaldehyd. Bei der Verwendung von Formaldehyd liefernden Stoffen, bei denen der Formaldeyhd im sauren Medium freigesetzt wird, sollte die Formaldehydfreisetzung der eigentlichen Reaktion vorgeschaltet und überflüssige Säure vorsichtig neu- 25 tralisiert werden, damit die gewünschten dimeren Oxazolidine nicht dem sauren Milieu ausgesetzt sind. Beispielsweise kann das N ,N'-Methylen-bis-(4-methyl-5-phenyl-oxazolidin) wie folgt erhalten werden: 30 4 00 g (2,6 Mol) £ -Norephedrin-Base werden in 800 ml Wasser in der Hitze gelöst und 330 g 35%ige wässrige Formalinlösung tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden im siedenden Wasserbad erwärmt. Anschließend wird mehrmals mit Methylenchlorid extra-35 hiert, mit K2CO3 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der feste Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert Ausbeute: 423 g (94,5%) .5 F.: 98 - 99°C. Die1Herstellung dieser Verbindung kann auch in folgender abgeänderter Weise erfolgen: 10 g (0,066 Mol) €-Norephedrin-Base, 4 g (0,132 Mol) i« Paraformaldehyd, 6,6 g Natriumsulfat wasserfrei, werden in 100 ml getrocknetem Xylol suspendiert und unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die anorganischen Bestandteile werden abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt und das feste ir Rohprodukt aus Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute: 6,1 g = 55 % F. : 98 - 99° C. 10 g (0,066 Mol) £ -Norephedrin-Base, 4 g (0,132 Mol) Paraformaldehyd, werden in 150 ml Xylol suspendiert und im Wasserabscheider für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingeengt und der feste Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert Ausbeute: 7,6 g = 68 % F.: 100° C. - re- - "i Ausgangsstoffe der Formel II, worin R3 eine Hydroxygruppe bedeutet, können eine übliche Schutzgruppe enthalten, die nach der Umsetzung abgespalten wird. Es handelt sich hierbei insbesondere um Reste, die durch Hydrolyse in nicht saurem Medium leicht abspaltbar sind und gegebenenfalls bereits während der Reaktion abgespalten werden. Falls solche Schutzgruppen bei der Verfahrensreaktion nicht abgespalten werden, erfolgt eine Abspaltung nach der Reaktion. Häufig enthalten die Ausgangsverbindungen aufgrund ihrer Herstellung bereits derartige Schutzgruppen. Bei diesen Schutzgruppen handelt es sich beispielsweise um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mittels basischer Substanzen (Pottasche, Soda, wässrige Alkalilösungen, alkoholische Alkalilösungen, wässriges NHJ bei Temperaturen zwischen TO und 150° C, insbesondere 20 100° C, abgespalten. Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel hierfür kommen beispielsweise in Betracht: Wasser, niedere aliphatische Alkohole, cyclische Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Ether, Dimethylformamid und so weiter . sowie Mischungen dieser Mittel. * ·> Beispiele für hydrolytisch abspaltbare Reste sind: Trifluoracetylrest, Phthalylrest, Tritylrest, p-Toluolsulfonylrest und ähnliche sowie niedere Alkanoylreste wie Acetylrest, Formylrest, tert.-Butyloxicarbonylrest und ähnliche. Auch die Carbalkoxygruppe (zum Beispiel niedrigmolekulare) kommt in Frage. 3 _ ' Die sich als Gegebenenfalls-Reaktion anschließende Reduktion der Ketogruppe von Verbindungen, worin X die Gruppe ^CO bedeutet zu Verbindungen, worin X die Gruppe y CHOH ist, sowie die Reduktion einer Doppelbindung des Restes R. wird im allgemeinen durch katalytische Hydrierung durchgeführt. Als Katalysatoren kommen beispielsweise die üblichen feinverteilten Metallkatalysatoren wie Edelmetallkatalysatoren zum Beispiel Raney-Nickel, Platin oder insbesondere Palladium in Frage. Das Verfahren kann bei normalen Temperaturen oder erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Zweckmäßig arbeitet man in einem Temperaturbereich von etwa 40 bis 200° C, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck (1 - 100, insbesondere 1-50 bar). Enthält die ^5 phenolische Hydroxylgruppe die Benzylschutzgruppe, so wird diese bei der katalytischen Hydrierung gleichzeitig abgespalten, wenn zum Beispiel ein Palladiumkatalysator verwendet wird. Die Reduktion der Ketogruppe ist jedoch auf andere Weise ebenfalls möglich, beispielsweise mittels komplexen Metallhydriden (zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Cyanoborhydrid, Lithiumtri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid) oder mittels *" Aluminiumalkoholaten nach Meerwein und Ponndorf (zum Beispiel mittels Aluminiumisopropylat) bei Temperaturen zwischen 0 - 150° C, insbesondere 20 - 100° C. Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel für diese Reaktion kommen beispielsweise in Betracht: Niedere aliphatische Alkohole, Dioxan, Tetrahydrofuran, Wasser oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol sowie Gemische dieser Mittel. Eine selektive Reduktion einer Doppelbindung des Restes R1 ist beispielsweise unter schonenden Be- 1 dingungen durch Hydrierung in Gegenwart von Edelmetall- katalysatoren (Pd, Pt) oder Raney-Nickel möglich. Das verwendete Ausgangsamin der Formel IV kann der diastereomeren Reihe des Ephedrins (Erythro-Reihe) oder des Pseudoephedrins angehören. Es können sowohl die reinen Enantiomeren als auch die entsprechenden Racemate eingesetzt werden. Dementsprechend werden Bis-Oxazolidine der Formel II erhalten, die entweder der Erythro-Reihe oder der Threo-Reihe angehören. Die Bis-Oxazolidine der beiden Reihen unterscheiden sich in der Stellung von CH^-Gruppe und Phenylring. Die Lage der beiden Substituenten geht aus den beiden untenstehenden Stereoformeln hervor: O Ij-CH2-20 N/„ erythro ""ireo (pseudo) Je nachdem, ob man von entsprechenden reinen Enantiomeren oder Racematen der Ausgangsstoffe IV ausgeht, erhält man die Bis-Oxazolidine der Formel II ebenfalls in Form der reinen Enantiomeren oder der Racemate. Bei der Spaltung der Bis-Oxazolidine unter sauren Bedingungen werden die Asymmetriezentren nicht berührt, so daß diese unter Erhaltung der jeweils vorliegenden Konfiguration erfolgt Diejenigen Verfahrensprodukte der Formel I sowie auch die Ausgangs-Bis-oxazolidine der Formel II, die als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Säure unter schonenden Bedingungen bei tiefen Temperaturen in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist natürlich auch möglich, von vornherein optisch aktive beziehungsweise auch diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt I eine entsprechende reine optisch aktive Form beziehungsweise diastereomere Konfiguration erhalten wird. Beispielsweise handelt es sich um Verbindungen der Norephedrin-Konfiguration (Erythro-Reihe) und der Pseudonorephedrin-Konfiguration (Threo-Reihe). Es können auch diastereomere Racemate auftreten, da in den hergestellten Verbindungen zwei oder mehr asymmetrische Kohlenstoff-. atome vorhanden sind. Trennung ist auf üblichem Weg, 15 zum Beispiel durch Umkristallisieren möglich. Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe der Formel I in freier Form oder in Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit Alkali oder Ionenaustauschern, wieder in die Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen — Säurerr,-""insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, organische Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe sowie Sulfonsäuren. Beispiele hierfür sind: Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Fumar-, Hydroxymalein- oder Benztraubensäure; Phenyl- essig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil—, p- Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicy!säure, - 44 - 59 890 11 13.4.82 Embonsäure, Methansulfοη-, Athensulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Hälogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, liaphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure oder auch 8-Ghlor-theophyllin· <heading>Ausführungsbeispiel</heading> Die Erfindung wird nachstehend an einem Beispiel näher erläutert» <heading>Beispiel 1</heading> Die Reaktionsmischung aus 16,92 g (0,05 Mol) i?-N,N'-Methylen-bis-(4-methyl-5-phenyl-oxazolidin) (hergestellt aus -f-Norephedrin) , 15,14 g (0,12 Mol) Acetylcyclohexan, 35 ml Isopropanol und 19 ml 5,1n isopropanolischer Salzsäure wird 6 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur belassen- Das auskristallisierte Produkt wird abgenutscht und mit 5 ml Isopropanol· und 20 ml Aceton gewaschen. Man erhält beispielsweise 32,58 g (67 % der Theorie) ^-/!-Hydroxy-3-phenylpropyl-( 2j_7-/_3-cyclohexyl-3-oxo-propyl./-amin-hydro- ^5 chlorid. F. : 219 - 221° C. <heading>Beispiel 2</heading> C- Q3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)J - [_3-( 1 -cyclohexen-1-yl)-3-oxo-propylJ-amin Die Reaktionsmischung aus 16,92 g (0,05 MoI t -N,N1-Methylenbis-(^-methyl-.5-phenyl-oxazolidin), 1^,90 g (0,12 Mol)1-Acetyl-1-cyclohexen, 35 nil Isopropanol und 19 nil 5* 1 ε. isopropano-Iiseher Salzsäure wird 6 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird abgesaugt und mit 5 nil Isopropanol und 20 ml Aceton gewaschen. Ausbeute 23,3 g F. des Hydrochloris 203 - 204°C. <heading>Beispiel 3</heading> t- n-Hydroxy^-phenyl-propyl- (2)] - Ippropylj-amin Ein Reaktionsgemisch aus 16,92 g (0,05 Mol) C-N,N'-Methylenbis-(4-methyl-5-phenyl-oxazolidin), 10,10 g (0,12 Mol) Acetylcyclopropan, 35 ml Isopropanol und 19 nil 5, "\ τι isopropanolische Salzsäure wird 6 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird abgesaugt und mit 5 ml Isopropanol und 20 ml Aceton gewaschen. Ausbeute 10,2 F. des Hydrochloride 188°C 15SEi 1982*034070 <heading>Beispiel 4</heading> ζ,- I 3-Hydroxy-3~phenyl-propyl- ( 2)J - [3- ( 1 -adamantyl)-3-oxopropylj-amin Ein Reaktionsgemisch aus 16,92 g (θ,Ο5 Mol) <f-N,N'-Methylenbis-(4-methyl-5-phenyl-oxazolidin), 21,4o g 1-Acetyl-adamantan, 40 ml Isopropanol und 20 rnl 5>1 n. isopropanolischer Salzsäure wird β Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Das auskristallisierte Hydrochiorid wird abgesaugt und mit 10 ml Isopropanol und 20 ml Aceton gewaschen. Ausbeute 12,7 g F, des Eydrochlorids 241°C. <heading>Beispiel 5</heading> £- |3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)1 - I3-(2-methyl-l-cyclohexen-1-yl)-3-°xo-ProPyl] -amin Die Reaktionsmischung aus 16,92 g (0,05 Mol) ^-N,N»-Methylenbis-(^-methyl-^-phenyl-oxazolidin), 16,56 g 2-Methyl-l-acetyl-1-cyclohexen, 35 ml Isopropanol und 19 ml 5>1 η isopropanolischer Salzsäure wird 6 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Das auskristallisierte Hydrochiorid wird abgesaugt und mit 5 ml Isopropanol und 20 ml Aceton gewaschen. Ausbeute 13,7 g F. des Hydrochloride 197°C. <heading>Beispiel 6</heading> d,€- [_3-Hydroxy-3-(2+-hydroxy-phenyl)-propyl-(2)j - [3-cyclohexyl-3-oxo-propylJ-amin Die Reaktionsmischung aus 18,5 g (0,05 Mol) d,£ -N,N!-Methylenbis-[_4-methyl-5-( ^--hydroxy-phenyl) -oxazolidinj , 1 5 > "I ^ g (0,12 Mol) Acetyl-cyclohexan, ^+5 ml Isopropanol und 19 ml 5,1 η isopropanolischer Salzsäure wird 6 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird abgesaugt und mit 15 ml Isopropanol und 25 nal Aceton gewaschen. Ausbeute 8 g F. des Hydrochlorids 16θ - 161°C 34 7 84 7 Beist5iel " '1 ^ / Vco-CH2-CH2-NH-CH( CH-)-CH(OH)-ζ/ V 25 g ^-i/3-Hydroxy-3-plienTl-propyl-(2i}J^£3.-(i™cycloh.exeii-1-yl)-3-oxo-propyl7-amin . HCl verden in 250 ml Methanol/¥asser- (2:1 ) gelöst, mit 2,5 g Pd-C (10 ^ig) versetzt und bei 50° C τιηά 5 "bar bis rar Beendigung der Vassersto ff auf nähme hydriert. Danach vird der Katalysator abfiltriert, das LösungsmitteX im Valcutim abdestilliert und das Produkt aus Äthanol umlcri — stallisiert. Ausbeute: 85 ^ F. des Hydrochlorids 219 - 221° C. "Weitere Beispiele für den Reduktionsschritt sind in der Tabelle 2 aufgeführt. <table><tgroup cols="9"><tbody><row><entry>TABELLE 2</entry><entry>ni</entry><entry>R2</entry><entry>der</entry><entry>CO</entry><entry>Schmelzpunkt (Hydroohlorld)</entry><entry>Ausbeute</entry><entry>Menge eingesetzter Auegangsverbindung</entry><entry>Bemerkungen</entry></row><row><entry></entry><entry>2- Me thy 1» cyclo hexyl</entry><entry>H</entry><entry>»3</entry><entry>CO</entry><entry>falls nichta anders vermerkt</entry><entry></entry><entry>der Formel I (als Hydro- ohlorid)j es ist nur der liest angegeben, der eine andere Bedeutung hat wie in Spalte 1</entry><entry></entry></row><row><entry>Verfahronsprodukt Formel I</entry><entry>Cyclo- pentyl</entry><entry>II</entry><entry>H</entry><entry>CO</entry><entry>200° C</entry><entry>67 i</entry><entry>Rt 2-Metliyl-1-cyclo- hexenyl, h g</entry><entry>analog Beispiel 7</entry></row><row><entry>Bei spiel Nr.</entry><entry>Cyclo hexyl</entry><entry>CH3</entry><entry>II</entry><entry>CO</entry><entry>19^° C</entry><entry>62 $</entry><entry>R1 ι 1 -Cyclopentene/1, 6,5 g</entry><entry>analog Beispiel 7</entry></row><row><entry>8</entry><entry>Cyclo hexyl</entry><entry>II</entry><entry>II</entry><entry>CHOH</entry><entry>211° C</entry><entry>60 io</entry><entry>R1I 1-Cyclohexenyl, 8 g</entry><entry>analog Beispiel 7</entry></row><row><entry>9</entry><entry>Cyclo hexyl</entry><entry>II</entry><entry>U- OH</entry><entry>CIIOH</entry><entry>i6o - i6i° c</entry><entry>59 $></entry><entry>R1J 1-Cyclohexenyl,</entry><entry>analog Beispiel 7 DL-p-OH-Norephedrii</entry></row><row><entry>10</entry><entry>-j _ Cyclo- hexe- nyl</entry><entry>II</entry><entry>II</entry><entry>CIIOH</entry><entry>119° C (Base)</entry><entry>66 1></entry><entry>Xt CO, 10 g</entry><entry>*)</entry></row><row><entry>1 1</entry><entry>1- Cyolo« pente- nyl</entry><entry>H</entry><entry>II</entry><entry></entry><entry>212 - 213° C</entry><entry>68 i</entry><entry>Xt CO, 8 g</entry><entry>analog Beispiel 12</entry></row><row><entry>. 12</entry><entry></entry><entry>H</entry><entry>130 - 132° C (Baae)</entry><entry>51 $</entry><entry>X: CO, 10 g</entry><entry>analog Beispiel Ί£</entry></row><row><entry>. 13</entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry>14</entry><entry></entry></row><row><entry></entry></row></tbody></tgroup></table> *) Die Ausgangesubstanz wird in 100 ml Methanol gelöst und mit. einer Lösung von 8 g Natrluniborhydri in 100 nil Methanol versetzt. Es vlrd 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt, mit 5° nil Aoeton versetzt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Zugabo von 100 ml Wasser wird mehrfach mit Chloro form extrahiert. Der nach Trocknung mit Natriumsxilfat und anschließender Entfernung des Llisungamittela Im Vakuum erhältliche Rückstand vlrd aus laopropanol kriatalliaiert. TADELLE 2 (Fortsefiung)" <table><tgroup cols="12"><tbody><row><entry>yerfahrensprodukt Formol I</entry><entry>»1</entry><entry>2</entry><entry>Il</entry><entry>der</entry><entry>ι >.</entry><entry>II</entry><entry>.X</entry><entry>Schmelzpunkt (llydi-oohlorid) fallls niohta anderes vermerkt</entry><entry>Ausbeute</entry><entry>Menge eingesetzter Ausgangsverbindung der Formel I (als Hydro- chlorld)j es 1st nur der Rest angegeben, der eine andere Bedeutung hat wie in Spalte 1</entry><entry>Bemerkvingera</entry></row><row><entry>Bei spiel Nr.</entry><entry>Cyclo ne ρ ty 1</entry><entry>II</entry><entry>?3</entry><entry></entry><entry>co</entry><entry>209 - 211° C</entry><entry>85</entry><entry>Rn 1-Cycloheptenyl 2'l,8 g</entry><entry>Analog Belspiol7</entry></row><row><entry>15</entry><entry>Cyclo- octyl</entry><entry>II</entry><entry>H</entry><entry>co</entry><entry>1900 c</entry><entry>81</entry><entry>R1I 1-Cycloootenyl 1 6 g</entry><entry>Analog Beispiel 7</entry></row><row><entry>16</entry><entry>Cyclo- dodeoyl</entry><entry>II</entry><entry>II</entry><entry>co</entry><entry>164° G</entry><entry>U 2</entry><entry>R1I 1-Cyclododeconyl 5 ß</entry><entry>Analog Beispiel 7</entry></row><row><entry>17</entry><entry>Cyclo- pentyl</entry><entry>II</entry><entry>II</entry><entry>ClIOlI</entry><entry>197 - 198° c</entry><entry>52</entry><entry>X a CO 5 β</entry><entry>Analog Beispiel 12</entry></row><row><entry>18</entry><entry>Cyclo hexyl</entry><entry>II</entry><entry>II</entry><entry>I CIIOII</entry><entry>205° C</entry><entry>65</entry><entry>X = CO (l-p-OH-NE) 2,2 g</entry><entry>Analog Beispiel 12</entry></row><row><entry>19</entry><entry>Cyolo- heptyl</entry><entry>CIIOH</entry><entry>21S> - 220° C</entry><entry>63</entry><entry>X = CO 10 g</entry><entry>Analog Beispiel 12</entry></row><row><entry>20</entry></row></tbody></tgroup></table> Beispiel 2=1..· (Darstellung der freien Base) 3 S J^-/3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(-2<}i7'-(3-adamantyl-3-oxopropyl)-amin-hydrochlorid werden in verdünntem Ammoniak suspendiert. Die Suspension vird mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknung und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum vird der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 82 $> T. 119 - 121° C. The invention relates to a novel process for the preparation of γόη cycloaliphatic keto and hydroxy inine · The compounds prepared according to the invention are used as medicaments. They are pharmacodynamically effective and cause, for example, an improvement in the cerebral or peripheral blood circulation · <heading> Characteristic of the known technical solutions </ heading> DE-OS 2 919 495 discloses various processes for preparing compounds of the general formula Ro R "-X-CH-CH o -m-CH (CHo) -CH (OH) ff . j 2 3 R 2 in which X is the group CO or CH (OH), R is hydrogen or a C 1 -C -alkyl group and R 0 is hydrogen or a hydrosyl group and R 1 is S the adamantyl radical or a saturated or monounsaturated Co-C 1 g-cycloalkyl radical, this Go-C 1 g-cycloalkyl radical also being represented by a C 1 -C -alkyl group or a halogen atom may be substituted and their salts are known * The most important of these methods is that an amine of the general formula H 2 U-CH (CH 3 ) - CH (OH) in which Ro has the given meanings with a compound of the general formula - 5 - 59 890 11 13 * 4.82 R 1 -X-C = E , where X, R. and R have the meanings given and E is a methylene group or a hydrogen atom and the group -CH 2 -ER R, and R and R-. are low-molecular-weight alkyl radicals which may also be closed to a ring or where E can also be two hydrogen atoms, if X is the CO group and is carried out in the presence of formaldehyde or a formaldehyde-yielding substance and optionally in the resulting compounds an isolated double bond and / or a CO group reduced «, The other processes specified in German Offenlegungsschrift No. 2,919,495 are more cumbersome and are practically out of the question for industrial production " <heading> Purpose of the invention </ heading> The aim of the invention is to provide a new process for the preparation of known cycloaliphatic keto and hydroxyamines, which is easier to carry out and gives better yields " 59 890 11 13.4.82 <heading> Explanation of the essence of the invention </ heading> The invention has for its object to find a new independent synthetic route and to simplify the production process and to increase the reaction yield by selecting other reactants, " According to the invention, compounds of the formula I are prepared in a novel manner. R, -X-GH-CH 0 -M-CH (GHo) -CH (OH) 1 f <2> <5> R " In the formula I, R- is preferably a C 1 -C -alkyl group, in particular methyl or ethyl. The saturated or unsaturated C 1 -C 6 -cycloalkyl group preferably consists of 3 to 12 C atoms, in particular 3 to 8 C atoms, If this cycloalkyl radical is substituted, then it is preferably one or two identical or different Su b substituents such as methyl, ethyl, chlorine, bromine and / or fluorine The process according to the invention is carried out, for example, by reacting 1 mol of a compound of the formula II R - .US - CH 0 CH OH " I - CH 0 - I 3 4 5 η 1 0 with 2-3 moles, especially 2.3-2.5 moles of a L O H / ο * ♦ / n -S - 'Ketones of the formula R-CO-CR-H 2 in the presence of an acid in a solvent at temperatures between 20 and 150 ° C. The process is generally carried out in an inert solvent or suspending agent at temperatures between 5 and 250 ° C., preferably 20 and 150 ° C., in particular between 40 ° C. and 90 ° C. Suitable solvents are, for example: '0 Lower aliphatic alcohols (ethanol, methanol, isopropanol, propanol), saturated alicyclic and cyclic ethers (dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether), lower aliphatic ketones (acetone), lower aliphatic hydrocarbons or halogenated carbons '5 hydrogens (chloroform, 1,2-dichloroethane), aromatic hydrocarbons (benzene, xylene, toluene), glacial acetic acid, water or mixtures of these agents). The reaction solution must be acidified in any case, preferably by mineral acids such as SaIz - * w acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid. However, organic acids and acidic ion exchangers can also be used for this purpose. Suitable organic acids are, for example: saturated and monounsaturated C.-C. aliphatic mono- and dicarboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid; aromatic carboxylic acids such as benzoic acid, C ..- C. -alkylbenzoic acids or aliphatic or aromatic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethane - Sulphonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid (for example, p-toluenesulfonic acid). It is also possible to use mixtures of these acids. Examples of acidic ion exchangers are those which in the book by K. Dorfner, Ion Exchanger, Verlag 35 De Gruyter, 3rd edition, 19 70, in volume 1 of the work \ J ion exchangers of E. HeIfferich, Verlag Chemie, 195 9 or in Rompps Chemie Lexikon Volume 3, pages 1616-1618 (1976) are mentioned. Specifically, they are, for example, organic ion exchangers whose active, that is to say, ion-forming group is the carboxyl group or an organic acidic group such as, for example, the sulfonic acid group (SO 3 H 3) or phosphoric acid group, while high-molecular skeleton (matrix) of a synthetic resin (acrylic resin, polystyrene resin, styrene-divinylbenzene copolymer, styrene-acrylic acid copolymer, divinylbenzene polymer, vinylbenzene polymer, condensation products of phenol and formaldehyde). Also suitable are: acidic cellulose, starch and dextran ion exchangers, coal ion exchangers (from sulfonated high molecular weight humus carbon) and acidic inorganic ion exchangers such as zeolites and aluminum silicates. The pH of the reaction solution or of the reaction mixture should be between 1-6, preferably 20 2-3 lie. The starting materials of the formula. II can be obtained, for example, by reacting a phenylethylamine of the general formula R., OH CH, 25 ^ '"Λ I I \\ CH-CH-NH "IV with formaldehyde, which can also be used in the form of a conventional formaldehyde-supplying substance. This reaction is carried out in a solution or suspension medium at temperatures between 20 and 180 ° C, in particular between 30 ° C and 150 ° C. As a solvent or suspending agent are: water, lower saturated aliphatic C ..- C, - alcohols, lower aliphatic saturated ethers with alkyl radicals of 1-5 C atoms, 'aromatic hydrocarbons such as benzene, methylbenzenes (toluene), dimethylbenzenes (xylene). In general, one works at boiling temperature of the solvent used. The water formed in the reaction can be removed, for example, by adding drying agents such as sodium sulfate, potassium carbonate, potassium chloride, molecular sieves (for example type 4A) or by azeotropic distillation (for example when using aromatic hydrocarbons as solvent) The process must be carried out with the exclusion of acids, since the process products are acid-labile. In general, one uses per 1 mol of phenylethylamine. '5 of formula IV 1.5 to 5 moles of formaldehyde. Preferably, 3 moles of formaldehyde or the equivalent of a formaldehyde-supplying substance are used per 2 moles of phenylethylamine of the formula IV. Substances which can be used as formaldehyde are, for example: ^ w Polyformaldehyde, paraformaldehyde. When using formaldehyde-yielding substances in which the formaldeyde is released in an acidic medium, formaldehyde release should precede the actual reaction and carefully recycle excess acid 25 so that the desired dimeric oxazolidines are not exposed to the acidic environment. For example, the N, N'-methylenebis (4-methyl-5-phenyl-oxazolidine) can be obtained as follows: 30 4 00 g (2.6 mol) of norephedrine base are dissolved in 800 ml of water under heat and 330 g of 35% aqueous formalin solution are added dropwise. The reaction mixture is heated for 4 hours in a boiling water bath. Subsequently, several times with methylene chloride extra-35 , dried with K 2 CO 3 and the solvent removed in vacuo. The solid residue is recrystallized from diisopropyl ether Yield: 423 g (94.5%) .5 F .: 98-99 ° C. The 1 preparation of this compound can also be seen in the following modified as follows: 10 g (0.066 mol) of € -norephedrine base, 4 g (0.132 mol) of paraformaldehyde, 6.6 g of sodium sulfate anhydrous, are suspended in 100 ml of dried xylene and heated with stirring for 5 hours under reflux. The inorganic components are filtered off, The solvent was concentrated in vacuo and recrystallized the solid raw material from diisopropyl ether. Yield: 6.1 g = 55% F. : 98 - 99 ° C. 10 g (0.066 mol) of ε-norephedrine base, 4 g (0.132 mol) of paraformaldehyde, are suspended in 150 ml of xylene and refluxed in a water separator for 5 hours. The solvent is concentrated in vacuo and the solid residue recrystallized from diisopropyl ether Yield: 7.6 g = 68% F .: 100 ° C. - re - Starting materials of the formula II in which R 3 is a hydroxy group may contain a customary protective group which is split off after the reaction, in particular radicals which are not hydrolyzed by hydrolysis If such protective groups are not split off during the process reaction, cleavage takes place after the reaction, and the starting compounds often already contain such protective groups because of their preparation These protective groups are, for example, acyl groups which can be split off readily by solvolysis. The solvolytically removable protecting groups are obtained, for example, by saponification by means of basic substances (potash, soda, aqueous alkali solutions, alcoholic alkali solutions, aqueous NH 4 at temperatures between T o and 150 ° C., in particular 20 100 ° C. The solvents or suspending agents used for this are, for example: water, lower aliphatic alcohols, cyclic ethers, such as dioxane or tetrahydrofuran, aliphatic ethers, dimethylformamide, etc., and mixtures of these agents * · > Examples of hydrolytically removable radicals are: Trifluoroacetyl, phthalyl, trityl, p-toluenesulfonyl and the like, and lower alkanoyl such as acetyl, formyl, tert-butyloxycarbonyl and the like. Also the carbalkoxy group (for example low molecular weight) comes into question. 3 _ 'The reduction of the keto group of compounds in which X is the group ^ CO to compounds in which X is the group y CHOH, and the reduction of a double bond of the radical R is generally carried out by catalytic hydrogenation. Examples of suitable catalysts are the customary finely divided metal catalysts, such as noble metal catalysts, for example Raney nickel, platinum or, in particular, palladium. The process can be carried out at normal temperatures or elevated temperatures. Appropriately, one works in a temperature range of about 40 to 200 ° C, optionally under elevated pressure (1-100, in particular 1-50 bar). Contains the If the phenolic hydroxyl group is the benzyl protecting group, this is cleaved off simultaneously in the catalytic hydrogenation, for example when a palladium catalyst is used. However, the reduction of the keto group is also possible in other ways, for example by means of complex metal hydrides (for example lithium aluminum hydride, sodium borohydride, cyanoborohydride, lithium tri-tert-butoxyaluminum hydride) or by means of * "Aluminum alcoholates according Meerwein and Ponndorf (for example by means of aluminum isopropylate) at temperatures between 0 - 150 ° C, in particular 20 - 100 ° C. As a solvent or suspending agent for this reaction are for example: Lower aliphatic alcohols, dioxane, tetrahydrofuran, water or aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and mixtures of these agents. A selective reduction of a double bond of the radical R 1 is, for example, under gentle conditions 1 conditions by hydrogenation in the presence of noble metal - catalysts (Pd, Pt) or Raney nickel are possible. The starting amine of formula IV used may belong to the diastereomeric series of ephedrine (erythro series) or pseudoephedrine. Both the pure enantiomers and the corresponding racemates can be used. Accordingly, bis-oxazolidines of the formula II which belong to either the erythro series or the threo series are obtained. The bis-oxazolidines of the two series differ in the position of CH ^ group and phenyl ring. The position of the two substituents is shown by the two stereo formulas below: O Ij-CH 2 - 20 N / " erythro "" ireo (pseudo) Depending on whether one starts from corresponding pure enantiomers or racemates of the starting materials IV, the bis-oxazolidines of the formula II are likewise obtained in the form of the pure enantiomers or the racemates. In the cleavage of the bis-oxazolidines under acidic conditions, the centers of asymmetry are not touched, so that this takes place while maintaining the respective configuration Those process products of the formula I as well as the starting bis-oxazolidines of the formula II, which are obtained as racemates, can be prepared in a manner known per se For example, be cleaved by means of an optically active acid under mild conditions at low temperatures in the optically active isomers. It is of course also possible to use optically active or diastereomeric starting materials from the outset, in which case the end product I obtained is a corresponding pure optically active form or diastereomeric configuration. For example, they are compounds of the norephedrine configuration (erythro series) and the pseudonorephedrine configuration (threo series). It can also diastereomeric racemates occur because in the compounds prepared two or more asymmetric carbon. atoms are present. Separation is the usual way, For example, by recrystallization possible. Depending on the process conditions and starting materials, the end products of the formula I are obtained in free form or in the form of their salts. The salts of the end products can be converted back into the bases in a manner known per se, for example with alkali or ion exchangers. Of the latter, salts can be obtained by reaction with organic or inorganic acids, especially those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts. Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, organic mono-, di- or tricarboxylic acids of the aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic series and sulfonic acids. Examples of these are: formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, maleic, fumaric, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenyl - acetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranilic, p - hydroxybenzoic, salicylic or p-amino-salicylic acid, - 44 - 59 890 11 04/13/82 embonic acid, methanesulfonic, isulfonyl, hydroxyethylsulfonic, ethylenesulfonic acid; Histobenzenesulphonic, toluenesulphonic, liaphthalenesulphonic or sulphanilic acid, or also 8-chloro-theophylline · <Heading> embodiment </ heading> The invention will be explained in more detail below by way of example " <heading> Example 1 </ heading> The reaction mixture of 16.92 g (0.05 mol) of i, N, N'-methylene-bis (4-methyl-5-phenyl-oxazolidine) (prepared from -f-norephedrine), 15, 14 g (0.12 mol) of acetylcyclohexane, 35 ml of isopropanol and 19 ml of 5,1n isopropanolic hydrochloric acid is heated for 6 hours with stirring and reflux. The reaction mixture is left overnight at room temperature. The crystallized product is filtered off with suction and washed with 5 ml of isopropanol and 20 ml of acetone. 32.58 g (67% of theory) are obtained, for example, of .alpha .- / - hydroxy-3-phenylpropyl (2j_7 - / _ 3-cyclohexyl-3-oxo-propyl ./- amine-hydro -) ^ 5 chloride. F. : 219 - 221 ° C. <heading> Example 2 </ heading> C- Q3-Hydroxy-3-phenylpropyl- (2) J - [_3- (1-cyclohexen-1-yl) -3-oxo-propyl-1-amine The reaction mixture of 16.92 g (0.05 mol of t N, N 1 ) methylenebis (^ -methyl-.5-phenyl-oxazolidine) , 1 ^, 90 g (0.12 mol) of 1-acetyl-1-cyclohexene, 35 nil isopropanol and 19 nil 5 * 1 ε. Isopropano-Iiseher hydrochloric acid is heated under stirring for 6 hours with stirring at reflux The crystallized hydrochloride is filtered off with suction and washed with 5 ml of isopropanol and 20 ml of acetone. Yield 23.3 g F. of the hydrochloride 203-204 ° C. <heading> Example 3 </ heading> n-Hydroxy ^ -phenyl-propyl-2-yl-propyl-amine A reaction mixture of 16.92 g (0.05 mole) of C, N'-methylenebis (4-methyl-5-phenyl-oxazolidine), 10.10 g (0 , 12 moles) of acetylcyclopropane, 35 parts of isopropanol and 19 parts of isopropanolic hydrochloric acid are refluxed for 6 hours with stirring The crystallized hydrochloride is filtered off with suction and washed with 5 × sup 2 / isopropanol and 20 ml of acetone F. Hydrochloride 188 ° C 15SEi 1982 * 034070 <heading> Example 4 </ heading> ζ, I 3-Hydroxy-3-phenyl-propyl- (2) J - [3- (1-adamantyl) -3-oxopropyl-amine ] A reaction mixture of 16.92 g (θ, Ο5 mol) of <fN, N'-methylenebis- (4-methyl-5-phenyl-oxazolidine), 21.4 g of 1-acetyl-adamantane, 40 <i Isopropanol and 20 ml of 5% isopropanolic hydrochloric acid is heated at reflux for β hours. The reaction mixture is left at room temperature overnight. The crystallized hydrochloride is filtered off with suction and washed with 10 ml of isopropanol and 20 ml of acetone. Yield 12.7 g F, of the Eydrochloride 241 ° C. <heading> Example 5 </ heading> 3-Hydroxy-3-phenyl-propyl- (2) 1-I3- (2-methyl-1-cyclohexen-1-yl) -3- < xo -P ro pyl] amine The reaction mixture of 16.92 g (0.05 mol) of N-methylenebis (-methyl-1-phenyl-oxazolidine), 16.56 g of 2- Methyl 1-acetyl-1-cyclohexene, 35% of isopropanol and 19 ml of 5% isopropanolic hydrochloric acid are refluxed for 6 hours with stirring. The reaction mixture is left at room temperature overnight. The crystallized Hydrochiorid is filtered off and washed with 5 m 1 isopropanol and 20 ml of acetone. Yield 13.7 g F. hydrochloride 197 ° C. <heading> Example 6 </ heading> d, € - [3-hydroxy-3 - ( 2 + - hydroxy-phenyl) -propyl- (2) j - [3-cyclohexyl-3 oxo-propylJ-amine The reaction mixture of 18.5 g (0.05 mol) d, £ -N, N ! -Methylenbis - [4-methyl-5- (^ -hydroxy-phenyl) - oxazolidin, 1 5 > "I ^ g (0.12 mol) of acetylcyclohexane, ^ + 5 m 1 of isopropanol and 19 ml of 5.1 g of isopropanolic hydrochloric acid are heated with stirring and reflux for 6 hours. The reaction mixture is left at room temperature overnight. The crystallized hydrochloride is filtered off and washed with 15 ml of isopropanol and 25 nal acetone. Yield 8 g F. of the hydrochloride 16θ - 161 ° C 34 7 84 7 Supplement " '1 ^ / Vco-CH 2 -CH 2 -NH-CH (CH -) - CH (OH) -ζ / V 25 g ^ - i / 3-hydroxy-3-plien-1-propyl- (2 i ) J.sub.3 .- (i.times.cyclohexylene) 1-yl) -3-oxo-propyl-7-amine.HCl verden dissolved in 250 ml of methanol / ¥ asser- (2: 1), treated with 2.5 g of Pd-C (10 ^ ig) and τιηά at 50 ° C. After completion of the hydrogenation, the catalyst is filtered off, the solvent is distilled off in the Valcutim and the product is recrystallised from ethanol. Yield: 85 ^ F. of the hydrochloride 219 - 221 ° C. "Further examples of the reduction step are listed in Table 2. <table> <tgroup cols = "9"> <tbody> <row> <entry> TABLE 2 </ entry> <entry> n i </ entry> <entry> R 2 </ entry> <entry> of the </ entry> <entry> CO </ entry> <entry> Melting point (Hydroohlorld) </ entry> <entry> Yield </ entry> <entry> Quantity used external connection </ entry> <entry> Comments </ entry> </ row> <row> <entry> </ entry> <entry> 2- Me thy 1 »cyclo hexyl </ entry> <entry> H </ entry > <entry> »3 </ entry> <entry> CO </ entry> <entry> if not otherwise noted </ entry> <entry> </ entry> <entry> of Formula I (as Hydrochloride) j es only the read that has a meaning other than column 1 is specified. </ entry> <entry> </ entry> </ row> <row> <entry> Process Formula I </ entry> <entry> cyclopentyl < / entry> <entry> II </ entry> <entry> H </ entry> <entry> CO </ entry> <entry> 200 ° C </ entry> <entry> 67 i < / entry> <entry> Rt 2-methyl-1-cyclohexenyl, h g </ entry> <entry> analogously to Example 7 </ entry> </ row> <row> <entry> Case # </ entry> <entry> Cyclo hexyl </ entry> <entry> CH 3 </ entry> <entry> II < / entry> <entry> CO </ entry> <entry> 19 ^ ° C </ entry> <entry> 62 $ </ entry> <entry> R 1 ι 1 -cyclopentenes / 1, 6.5 g </ entry> <entry> analogously to Example 7 </ entry> </ row> <row> <entry> 8 </ entry> <entry> Cyclohexyl </ entry> < entry> II </ entry> <entry> II </ entry> <entry> CHOH </ entry> <entry> 211 ° C </ entry> <entry> 60 io </ entry> < entry> R 1 I 1-Cyclohexenyl, 8 g </ entry> <entry> analogous to Example 7 </ entry> </ row> <row> <entry> 9 </ entry> <entry> Cyclohexyl </ entry> <entry> II </ entry> <entry> U- OH </ entry> <entry> CIIOH </ entry> <entry> i6o - i6i ° c </ entry> <entry> 59 $ </ entry> <entry> R 1 J 1-Cyclohexenyl, </ entry> <entry> analogous to Example 7 DL-p-OH norephedria </ entry> </ row> <row> <entry> 10 </ entry> <entry> -j _ Cyclohexynyl </ entry> <entry> II </ entry> <entry> II </ entry> <entry> CIIOH </ entry> <entry> 119 ° C (Base) </ entry> <entry> 66 1> </ entry> <entry> Xt CO, 10g </ entry> <entry> * ) </ entry> </ row> <row> <entry> 1 1 </ entry> <entry> 1- Cyolo «pententyl </ entry> <entry> H </ entry> <entry> II </ entry > <entry> </ entry> <entry> 212 - 213 ° C </ entry> <entry> 68 i </ entry> <entry> Xt CO, 8 g </ entry> <entry> analogously to Example 12 </ entry> </ row> <row> <entry>. 12 </ entry> <entry> </ entry> <entry> H </ entry> <entry> 130 - 132 ° C (Baae) </ entry> <entry> 51 $ </ entry > <entry> X: CO, 10 g </ entry> <entry> analogous example Ί £ </ entry> </ row> <row> <entry>. 13 </ entry> <entry> </ entry> <entry> </ entry> <entry> </ entry> <entry> </ entry> </ row> <row> <entry> 14 </ entry> <entry > </ entry> </ row> <row> <entry> </ entry> </ row> </ tbody> </ tgroup> </ table> *) The starting substance is dissolved in 100 ml of methanol and washed with. a solution of 8 g Natrluniborhydri in 100 nil methanol. It is heated for 8 hours under reflux, treated with 5 ° Nil Aoeton and the solvent removed in vacuo. After addition of 100 ml of water is extracted several times with chloroform. The residue obtained after drying with sodium sulphate and subsequent removal of the solvent in vacuo is triolated from laopropanol. TADELLE 2 (continuation) " <table> <tgroup cols = "12"> <tbody> <row> <entry> process product Formol I </ entry> <entry> »1 </ entry> <entry> 2 </ entry> <entry> Il </ entry> <entry> of </ entry> <entry> ι>. </ entry> <entry> II </ entry> <entry> .X </ entry> <entry > Melting point (llydi-oohlorid) if not otherwise noted </ entry> <entry> Yield </ entry> <entry> Amount of starting compound of formula I used (as hydrochloride) j it is only the Remainder that has a different meaning as in column 1 </ entry> <entry> remarker </ entry> </ row> <row> <entry> In game no. </ Entry> <entry> Cyclo ne ρ ty 1 </ entry> <entry> II </ entry> <entry>? 3 </ entry> <entry> </ entry> <entry> co </ entry> <entry> 209 - 211 ° C </ entry> <entry > 85 </ entry> <entry> Rn 1-Cycloheptenyl 2'l, 8 g </ entry> <entry> Analog Belspiol7 </ entry> </ row> <row> <entry> 15 </ entry> <entry> Cyclooctyl </ entry> <entry> II </ entry> <entry> H </ entry> <entry> co </ entry> <entry> 190 0 c </ entry> <entry > 81 </ entry> <entry> R 1 I 1-Cyclooctenyl 1 6 g </ entry> <e ntry> Analogous to Example 7 </ entry> </ row> <row> <entry> 16 </ entry> <entry> Cyclododeoyl </ entry> <entry> II </ entry> <entry> II </ entry> <entry> co </ entry> <entry> 164 ° G </ entry> <entry> U 2 </ entry> <entry> R 1 I 1-Cyclododeconyl 5 ß </ entry> <entry> Analogous to Example 7 </ entry> </ row> <row> <entry> 17 </ entry> <entry> Cyclopentyl </ entry> <entry> II </ entry> < entry> II </ entry> <entry> ClIOlI </ entry> <entry> 197 - 198 ° c </ entry> <entry> 52 </ entry> <entry> X a CO 5 β </ entry> <entry> Analogously to Example 12 </ entry> </ row> <row> <entry> 18 </ entry> <entry> Cyclohexyl </ entry> <entry> II </ entry> <entry> II <entry> I CIIOII </ entry> <entry> 205 ° C </ entry> <entry> 65 </ entry> <entry> X = CO (lp-OH-NE) 2.2 g </ entry> <entry> Analogous to Example 12 </ entry> </ row> <row> <entry> 19 </ entry> <entry> CYOH-heptyl </ entry> <entry> CIIOH </ entry> <entry> 21S > - 220 ° C </ entry> <entry> 63 </ entry> <entry> X = CO 10 g </ entry> <entry> Analogously to Example 12 </ entry> </ row> <row> <entry> 20 < / entry> </ row> </ tbody> </ tgroup> </ table> Example 2 = 1 .. · (representation of the free base) 3 S J ^ - / 3-hydroxy-3-phenyl-propyl - (- 2 i 7 ') (3-adamantyl-3-oxopropyl) -amine hydrochloride is suspended in dilute ammonia and the suspension is extracted by shaking several times with chloroform After drying and removal of the solvent in vacuo the residue is recrystallised from isopropanol Yield: 82 $ > T. 119 - 121 ° C.

Claims

Claim for invention

1. A process for the preparation of compounds of the general formula

R ₁ -X-CH-CH ₀ -KH-CH (CHO-CH (Oh) - // - ^ T I

ι ι C- J

wherein X is the group> CO or> CH (OH), Rp is hydrogen or a C.sub.-Cg-alkyl group and R, hydrogen or a hydroxy group and R. means the adamantyl radical or a saturated or monounsaturated C ^ -Cg-cycloalkyl radical , wherein said Cn-C ₁ g-cycloalkyl radical may also be substituted by a Cj-C ^ alkyl group or a halogen atom and their acid addition salts, characterized in that a NjlF-methylene-bis-oxazolidine of the formula II

α nno

/ Q

59 890 11 - 2Λ-.

wherein R- has the given meanings with a ketone of formula III

R ₁ -GO-GH ₂ (III)

in which R ₁ and Rp have the abovementioned meanings in the presence of an acid or acidic ion exchanger and if appropriate in the resulting compounds of the formula I in which R ₁ contains a double bond "and / or X is the GO group, optionally this double bond and / or this "reduced" GO group, wherein the starting compounds containing protective groups ¹ / and these protecting groups wähimd or cleaved after the process reaction, and further, optionally, the resulting process products are converted into their salts.

2. The method according to item 1, characterized in that compounds of formula I are prepared wherein Rp and R_ are hydrogen and R _{1 is} a saturated or monounsaturated Gg-Gg-cycloalkyl.