DD201884A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF CARBACYCLINE DERIVATIVES - Google Patents
PROCESS FOR THE PREPARATION OF CARBACYCLINE DERIVATIVES Download PDFInfo
- Publication number
- DD201884A5 DD201884A5 DD82237116A DD23711682A DD201884A5 DD 201884 A5 DD201884 A5 DD 201884A5 DD 82237116 A DD82237116 A DD 82237116A DD 23711682 A DD23711682 A DD 23711682A DD 201884 A5 DD201884 A5 DD 201884A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- carbon atoms
- general formula
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- -1 hydroxymethylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 26
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910014276 N-Li Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910014326 N—Li Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 abstract 2
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical class C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 abstract 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 abstract 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 abstract 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940065287 selenium compound Drugs 0.000 description 3
- 150000003343 selenium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 2
- YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCC1 YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N Ethoxyacetic acid Chemical compound CCOCC(O)=O YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical group OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N diphenyl diselenide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se][Se]C1=CC=CC=C1 YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N pentadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003609 titanium compounds Chemical class 0.000 description 2
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N tridecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- PFJVIOBMBDFBCJ-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-diazobutane Chemical compound CCCC=[N+]=[N-] PFJVIOBMBDFBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZBZPGJBOQWGRU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethoxyethyl)-1,4-dioxane Chemical compound COC(OC)CC1COCCO1 BZBZPGJBOQWGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1 KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCCC1 VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOUYMLXOFDNVRK-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-one Chemical compound C1CCC2CC(=O)CC21 ZOUYMLXOFDNVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical group OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTLZQGKPJPIMTM-UHFFFAOYSA-N C1CCCN1C1N(N2CCCCC2)CCNC1 Chemical compound C1CCCN1C1N(N2CCCCC2)CCNC1 KTLZQGKPJPIMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRDFPUMRHPUCQ-UHFFFAOYSA-N CS(=O)C[Na] Chemical compound CS(=O)C[Na] SNRDFPUMRHPUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100063435 Caenorhabditis elegans din-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylglycine Chemical compound CCN(CC)CC(O)=O SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIWZVFVJPXTXPA-UHFFFAOYSA-N N-(2-Carboxymethyl)-morpholine Chemical compound OC(=O)CN1CCOCC1 VIWZVFVJPXTXPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102220480991 Nicotinate phosphoribosyltransferase_L55S_mutation Human genes 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102220547369 Protein APCDD1_L65S_mutation Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N acetyl isocyanate Chemical compound CC(=O)N=C=O OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVKZVKWNVILEOS-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)sulfamic acid Chemical compound CC(C)CN(S(O)(=O)=O)CC(C)C ZVKZVKWNVILEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- KPUNOVLMCQQCSK-UHFFFAOYSA-N diazomethane;ethoxyethane Chemical compound C=[N+]=[N-].CCOCC KPUNOVLMCQQCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAQKWXACUNEBOT-UHFFFAOYSA-N dibutylsulfamic acid Chemical compound CCCCN(S(O)(=O)=O)CCCC BAQKWXACUNEBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- YGNOYUCUPMACDT-UHFFFAOYSA-N dimethylsulfamic acid Chemical compound CN(C)S(O)(=O)=O YGNOYUCUPMACDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- GLGNSAPAWZUDRT-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)N1CCOCC1 GLGNSAPAWZUDRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Chemical group 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LCEFEIBEOBPPSJ-UHFFFAOYSA-N phenyl selenohypobromite Chemical compound Br[Se]C1=CC=CC=C1 LCEFEIBEOBPPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
AP A 61 K/237 115/4 60 314/12AP A 61 K / 237 115/4 60 314/12
Verfahren zur Herstellung von Carbacyclinderivaten Anwendungsgebiet^ der ErfindungProcess for the preparation of carbacyclene derivatives Field of application of the invention
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Prostacyclin-Derivate, die als Arzneimittel mit unterschiedlicher Wirkungsrichtung eingesetzt werden können,The invention relates to the preparation of novel prostacyclin derivatives which can be used as medicaments with different directions of action,
Cha^akteristi k derm bekannteη tec h nasche n^j-ösunp enCha ^ akteristi kd he m knownη tec h nasche n ^ j-solun en
In den DE-OS'28 45 770, 29 OO 352/29 02 442, 29 04 655, 29 09 08S und 29 12 409 werden (5H)- und (5Z)~6a-Carba~ prostaglandin-!„-Analoga beschrieben. Die Nomenklatur der erfindungsgemäßen Verbindungen basiert auf einem Vorschlag von Hort on und Brokovv (D. Org, Chem. 44, 2880 (1979)). Bei der Synthese dieser Verbindungen entstehen stets zwei Doppelbindungsisomere, die durch den Zusatz (5E) oder (5Z) charakterisiert werden, Die beiden Isomeren dieses Prototyps werden durch folgende Strukturformeln verdeutlicht:In DE-OS'28 45 770, 290O 352/29 02 442, 29 04 655, 29 09 08S and 29 12 409 (5H) - and (5Z) ~ 6a-carba ~ prostaglandin -! "- analogues are described , The nomenclature of the compounds according to the invention is based on a proposal by Hort on and Brokovv (D. Org, Chem. 44, 2880 (1979)). The synthesis of these compounds always produces two double-bond isomers, which are characterized by the addition of (5E) or (5Z). The two isomers of this prototype are illustrated by the following structural formulas:
COOH COOHCOOH COOH
OHOH
OHOH
OHOH
OHOH
(5E)-5a-CarbaprostaglandIn-I9 (oZJ-ea-Carbaprostaglandin-Io(5E) -5a-Carbaprostagland In-I 9 (OZJ-ea-Carbaprostaglandin-Io
J / IY / I
4,5,19824,5,1982
AP Α 61 Κ/237 116/4AP Α 61 Κ / 237 116/4
60 314/1260 314/12
Aus der?, sehr umfangreicher. Stand dar Technik o'er1 Prostacycline und ihrer Analoga weiß man., daß diese Stoffklasse auf Grund ihrer biologischen und pharmakologischen Eigenschaften zur Behandlung von Säugetieren, einschließlich Menschen geeignet ist. Ihre Verwendung als Arzneimittel stößt jedoch häufig auf Schwierigkeiten, da sie eine für therapeutische Zwecke zu kurze Wirkungsdauer besitzen.From the?, Much more extensive. Matter hereof technology o'er 1 prostacyclins and their analogs white man. That this class is suitable due to their biological and pharmacological properties for treating mammals, including humans. Their use as a drug, however, often encounters difficulties because they have a too short duration of action for therapeutic purposes.
Ziel der E rfin du ng Aim of the E rfin du ng
Alle Strukturveränderungen haben das Ziel, die Wirkungsdauer sowie die Selektivität der Wirksamkeit zu steigern,All structural changes have the goal to increase the duration of action as well as the selectivity of the efficacy,
Darlegung 'des VVeSe1 PS 1 der ErfindungPresentation of the VVeSe 1 PS 1 of the invention
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer Carbacyclinderivate bereitzustellen*The invention has for its object to provide processes for the preparation of new Carbacyclinderivate *
Es wurde nun gefunden, daS durch Einführung einer Doppelbindung in die 2,3-Position des Carbacyclins eine längere Wirkungsdauer, größere Selektivität und bessere Wirksamkeit erzielt werden kann. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wirken blutdrucksenkend und bronchodilatatorisch. Sie sind außerdem zur Inhibierung der Thrombozytenaggregation, der Vasodilatation und der Inhibierung der Magensäuresekretion geeignet.It has now been found that by introducing a double bond into the 2,3-position of the carbacycline a longer duration of action, greater selectivity and better efficacy can be achieved. The compounds according to the invention have an antihypertensive and bronchodilating effect. They are also suitable for the inhibition of platelet aggregation, vasodilation and inhibition of gastric acid secretion.
Die neuen Carbacyclinderivate entsprechen der allgemeinen Formel IThe new Carbacyclinderivate correspond to the general formula I.
4.5.198205/04/1982
AP A 61 K/237 116/4AP A 61 K / 237 116/4
60 314/1260 314/12
R1 den Rest OR_, wobei R2 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR_ mit R^ in der Bedeutung eines Säurerestes oder Wasserstoffatoms,R 1 is the radical OR_, where R 2 can denote hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl or a heterocyclic radical, or the radical NHR_ with R 1 in the meaning of an acid radical or hydrogen atom,
A eine -CFU-CH -, tränS-CH=CH- oder -CsC-Gruppe,A represents a -CFU-CH-, tränS-CH = CH- or -CsC group,
1 61 6
W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengrupne oder sine freie oder funktionell abgewaridelbe ·W is a free or functionally modified hydroxymethylene group or a free or functionally modified
-C-Gruppe, wobei die OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann, OH-C group, where the OH group may be α or β-one, OH
eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte ^^tess©g&s& Alkylengruppe mit 1-10 C-Atomen, die gegebenen— falls durch, Fluorätome^Ysubstituiert sein kann,a straight-chain or branched, saturated ^^ tess © g & s & alkylene group having 1-10 C atoms, which may optionally be substituted by fluoro atoms ^ Y,
E eine -C=C-Bindung oder eine -CRg=CR -Gruppe darstellt, wobei Rg und S7 sich unterscheiden und ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeuten,E is a -C = C bond or a -CRg = CR group, where Rg and S 7 are different and denote a hydrogen atom or an alkyl group having 1-5 C atoms,
R. eine Alkyl-, Cycloalkyl, oder einen gegebenenfalls substituierte Aryl- oder eine heterocyclische Gruppe,R is an alkyl, cycloalkyl, or an optionally substituted aryl or a heterocyclic group,
c eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, und, falls IL die'Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten.c is a free or functionally modified hydroxy group, and, if IL has the meaning of a hydrogen atom, their salts with physiologically acceptable bases.
Die Verbindungen der Formel I stellen sowohl (5E)- als auch (5Z)-Isomere dar.The compounds of formula I represent both (5E) and (5Z) isomers.
Als Alkylgruppen R? sind geraji- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Eexyl, Decyl.As alkyl groups R ? are geraji- or branched-chain alkyl groups having 1-10 C atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, eexyl, decyl.
Die Alkylgruppen R-, können gegebenenfalls 1 bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, C.-C.-Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Cg-C ^-Arylgruppen, Di-C -C.-alkylamine und TrI-C1-C.-alkylammonium. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind.The alkyl groups R 1 - may optionally be monosubstituted to polysubstituted by halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy groups, optionally substituted C 1 -C 4 -aryl groups, di-C 1 -C 4 -alkylamines and tri-C 1 -C -alkylammonium , Preferred are those alkyl groups which are monosubstituted.
Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chloroder Bronatome, Phenyl, Dimethylamine,Diäthylamino , Methoxy, Xthosy.Examples of suitable substituents are fluorine, chlorine or bromine atoms, phenyl, dimethylamines, diethylamino, methoxy, xthosy.
Als bevorzugte Alkylgruppen R_ sind solche mit l~k C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Dimethylaminopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen. Als Arylgruppen B-, kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgrup-pen mit jeweils 1-A C-Atomen, eine· Chiormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-k C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und ^-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in ^f-Stellung durch Hydroxy. Die Cycloalkylgruppe R- kann im Sing Jf-IO, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Hinge können durch Alkylgruppen mit ±~k Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl. Als heterocyclische Gruppen Bp kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, k-Pyridyl u.a.Preferred alkyl groups R 1 are those having 1 k carbon atoms, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, dimethylaminopropyl, isobutyl, butyl. Suitable aryl groups B- include both substituted and unsubstituted aryl groups, for example phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, each of which may be substituted by 1-3 halogen atoms, a phenyl group, 1-3 alkyl groups each having 1 -A C atoms, a · Chiormethyl-, fluoromethyl, trifluoromethyl, carboxyl, hydroxyl or alkoxy group with 1-k C atoms. Preferably, the substituents in the 3- and ^ -position on the phenyl ring, for example by fluorine, chlorine, alkoxy or trifluoromethyl or in ^ f-position by hydroxy. The cycloalkyl group R - may contain in the Jf-IO, preferably 5 and 6 carbon atoms. The hinges may be substituted by alkyl groups of ± k carbon atoms. Examples which may be mentioned are cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl and adamantyl. Suitable heterocyclic groups Bp are 5- and 6-membered heterocycles which contain at least 1 heteroatom, preferably nitrogen, oxygen or sulfur. Examples which may be mentioned are 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, k- pyridyl and others
Als Säumerest R_ kommen physiologisch verträgliche Säurereste in ,Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, äromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, unge~ . sättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C-C.-Alkyl-, Hydroxy-, C^-C,-Alkoxy-, Oxo-oder Aminogruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt.Physiologically acceptable acid residues come in as hemmercest R_, question. Preferred acids are organic carboxylic acids and sulfonic acids having 1-15 carbon atoms which belong to the aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, aromatic-aliphatic and heterocyclic series. These acids can be saturated, un ~. saturated and / or polybasic and / or substituted in the usual way. As examples of the substituents there may be mentioned C 1 -C 4 alkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, oxo or amino groups or halogen atoms (F, Cl, Br).
Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, önanthsäure, Capry!säure, Pelargonsäure, Caprinsaure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessig-Examples which may be mentioned are the following carboxylic acids: formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, caproic acid, ollanic acid, capric acid, pelargonic acid, capric acid, undecynic acid, lauric acid, tridecylic acid, myristic acid, pentadecylic acid, trimethylacetic acid, diethylacetic acid.
1616
säure,. fcert.-Butylessigsäure, Cyclopropylessigsäure , Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancsrbonsäure; Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure.; Methoryessigsäure, Äthoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Arainoessigsäure, Diäthylamino'essigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-,Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure-AIs besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulf ο nsäure , Äthansulfonsäure, Isopropansulf onsäure , ß-Chloräthansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure , N1N-Diäthylaminosulfonsäure , Ν,Ν-Bis- (ß-chloräthyl)-aininosulf onsäure , N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazine-, N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage.acid,. fcert.-butylacetic acid, cyclopropylacetic acid, cyclopentylacetic acid, cyclohexylacetic acid, cyclopropanecarboxylic acid, cyclohexanecarboxylic acid; Phenylacetic acid, phenoxyacetic acid .; Methoxylic acid, ethoxyacetic acid, mono-, di- and trichloroacetic acid, arainoacetic acid, diethylaminoacetic acid, piperidinoacetic acid, morpholinoacetic acid, lactic acid, succinic acid, adipic acid, benzoic acid, benzoic acids substituted by halogen, trifluoromethyl, hydroxy, alkoxy or carboxy groups, nicotinic acid , Isonicotinic acid, furan-2-carboxylic acid, cyclopentylpropionic acid AIs particularly preferred acyl radicals are considered to be those having up to 10 carbon atoms. As sulfonic acids for example methanesulfonic come ο acid tert. acid, ethanesulfonic acid, Isopropansulf oic acid, ß-Chloräthansulfonsäure, butanesulfonic acid, Cyclopentansulfonsäure cyclohexanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, p-chlorobenzenesulfonic acid, N, N-Dimethylaminosulfonsäure, N 1 N-Diäthylaminosulfonsäure, Ν, Ν-bis- (.beta.-chloroethyl) -aminosulfonic acid, N, N-diisobutylaminosulfonic acid, N, N-dibutylaminosulfonic acid, pyrrolidino, piperidino, piperazine, N-methylpiperazino and Morpholinosulfonsäure in question.
Die Hydroxygruppen R_ und in W können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Verätherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in W cc- oder ßständig sein können, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.The hydroxy groups R_ and in W may be functionally modified, for example by etherification or esterification, wherein the free or modified hydroxy groups in W cc- or may be dentate, wherein free hydroxy groups are preferred.
Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Ätherreste wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, α-Äthoxyäthyl-, Triaethylsilyl-, Dimethyl-tert.-butyl-silyl- und Tri-i^-benzyl-silylresf. Als Acylreste kommen die gleichen v/ie für R, genannt in Frage; namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl. ·Suitable ether and acyl radicals are the radicals known to the person skilled in the art. Preference is given to easily removable ether radicals such as, for example, the tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, .alpha.-ethoxyethyl, triaethylsilyl, dimethyl-tert-butyl-silyl and tri-i-benzylsilyl radicals. As acyl radicals, the same v / ie for R, called in question; By way of example, mention may be made, for example, of acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl. ·
Als Alkylgruppe R^ kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-7 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durchAs the alkyl group R ^ are straight and branched chain, saturated and unsaturated alkyl radicals, preferably saturated, having 1-10, in particular 1-7 C atoms, in question, optionally by
f-f-
gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Iscbutyl-,-tert,-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Benzyl- und p-Chlorbenzyl.optionally substituted aryl may be substituted. Examples which may be mentioned are methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, butenyl, isobutenyl, propenyl, pentenyl, hexenyl , Benzyl and p-chlorobenzyl.
Die Cycloalkylgruppe E. kann im Ring 1I-IQ, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-k Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und Adamantyl.The cycloalkyl group E may contain in the ring 1 I-IQ, preferably 5 and 6 carbon atoms. The rings may be substituted by alkyl groups having 1-k carbon atoms. Examples which may be mentioned are cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl and adamantyl.
Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen S, kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-N.aphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils l-2* C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, C--C^- Alkoxy- oder Hydroxygruppen Bevorzugt ist die' Substitution in 3- und ^-Stellung am Phenylring zum Baispiel durch Fluor, Chlor, C--C,-Alkoxy oder Trifluormethyl. oder in ^-Stellung durch Hydroxy. Als heterocyclische Gruppen Rr kommen 5- urd 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die' wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Fyridyl-, k~ Pyridyl, 3-Furyl, 3-Thienyl u.a.As substituted or unsubstituted aryl groups S, are, for example: phenyl, 1-naphthyl and 2-N.aphthyl which may be substituted by 1-3 halogen atoms, a phenyl group, 1-3 alkyl groups each containing l-2 * C -Atomen, a chloromethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, carboxyl, C 1 -C 4 alkoxy or hydroxy groups The substitution in the 3 and 3 position on the phenyl ring for the example by fluorine, chlorine, C-- is preferred. C, alkoxy or trifluoromethyl. or in the α-position by hydroxy. Suitable heterocyclic groups Rr are 5-membered 6-membered heterocycles which contain at least 1 heteroatom, preferably nitrogen, oxygen or sulfur. Examples which may be mentioned are 2-furyl, 2-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, k ~ pyridyl, 3-furyl, 3-thienyl and others
Als Alkylengruppe D kommen geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte srais^ipsESSgösfi^^? Alkylenr este, vorzugsweise gesättigta mit 1-10, insbesondere _l-5 C-Atomen,., in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome^|substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Fluormethylen, Äthylen, 1,2-Propylen, A'thyläthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1-Methyltetramethylen, 1-Methyl-trimethylen.As alkylene group D are straight-chain or branched-chain, saturated srais ^ ipsESSgösfi ^^? Alkylenr este, preferably saturated with 1-10, in particular _l-5 C-atoms, in question, which may optionally be substituted by fluorine atoms ^. Examples which may be mentioned are: methylene, fluoromethylene, ethylene, 1,2-propylene, A'thyläthylen, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, 1-methyltetramethylene, 1-methyl-trimethylene.
•Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R^=H) sind anorganische und organische Basen geeignet, wie. sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise• For salt formation with the free acids (R ^ = H), inorganic and organic bases are suitable, such as. they are known in the art for the formation of physiologically acceptable salts. For example
seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdulkaiihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxym ethyl)-methylamin usw.may be mentioned: alkali hydroxides, such as sodium and potassium hydroxide, Erdulkaiihydroxide such as calcium hydroxide, ammonia, amines such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, morpholine, tris (hydroxymethyl) methylamine, etc.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Prostanderivate der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der allgemeinen Formel II,The invention further relates to a process for the preparation of the novel priester derivatives of the general formula I, which comprises reacting, in a manner known per se, in a compound of the general formula II,
COH1 COH 1
GHGH
(II),(II)
y "^A-W-D-E-B,,y "^ A-W-D-E-B ,,
eine Doppelbindung in 2-Stellung einführt, in dem man mit einem Lithiumdialkylamid der allgemeinen Formel HJ,introduces a double bond in the 2-position by reacting with a Lithiumdialkylamid of the general formula HJ,
fi8 fi 8
N-Li (III),N-Li (III),
worin Rn und Rq eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder Trialkylsilylgruppe mit Alkyl in der-Bedeutung C -C,-Alkyl darstellen, umsetzt, mit einer Phenylverbindung der allgemeinen Formelwherein Rn and R q represent an alkyl group having 1-10 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3-6 carbon atoms or trialkylsilyl group with alkyl as meaning C -C, alkyl, with a phenyl compound of the general formula
(IV),(IV),
33 xtxt
worin H10 die Reste -Se-Se-ZCo, -S-S-ZqSoder -Se-Br darstellt, behandelt umd oxydiert und gegebenenfalls anschliessend in beliebiger Reihenfolge Isomere, trennt und/oder geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, veräthert und/oder eine freie Carboxylgruppe verestert und/oder eine veresterte Carboxylgruppe verseift. oder eine Carboxylgruppe in ein Amid oder mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.in which H 10 represents the radicals -Se-Se-ZCo, -SS-ZqS or -Se-Br, treated umd oxidized and optionally subsequently in any order isomers, separates and / or releases protected hydroxy groups and / or esterified free hydroxy groups, etherified and / or esterifying a free carboxyl group and / or saponifying an esterified carboxyl group. or a carboxyl group in an amide or with a physiologically acceptable base in a salt.
Als Alkylgruppen Rg .und B„ kommen alle die für R_ genannten Gruppen in Betracht. Es sollen auch dieselben Gruppen bevorzugt sein. Als Cycloalkylgruppen Rn und Rq mit 3-6 C-Atomen sind gemeint: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,Cyclohexyl.Suitable alkyl groups Rg. And B "are all the groups mentioned for R_. The same groups should also be preferred. As cycloalkyl groups Rn and R q with 3-6 C atoms are meant: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einer Lithiumamidverbindung der allgemeinen Formel ΙΪΙ, vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid, erfolgt in an sich bekannter Weise in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch' wie z.B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Hexamethylphosphorsäurearnid, Dimethoxyäthan usw., vorzugsweise Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -100 und 0 C, vorzugsweise -80 C bis -50 C, durchgeführt. Die Umsetzung mit Diphenyldiselenid, Diphenyldisulfid oder Phenylselenylbromid erfolgt bei Temperaturen zwischen -100 C und +30 C, vorzugsweise -70 C und 0 C. Die Oxidation ,der erhaltenen Selenverbindung erfolgt mit Wasserstoffperoxid in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie z.B. Tetrahydrofuran, Essigsäureäthylester, Essigsäuremethylester, Methanol, Äthanol, Isopropanol usw. bei Temperaturen zwischen -20 C und +60 C, vorzugsweise 0 C -30 C, wobei bereits die intermediäre Selenoxidverbindung unter Bildung der Δ -Doppelbindung zerfällt.The reaction of the compounds of the general formula II with a lithium amide compound of the general formula II, preferably lithium diisopropylamide, is carried out in a manner known per se in an inert solvent or solvent mixture, such as e.g. Tetrahydrofuran, diethyl ether, Hexamethylphosphorsäurearnid, dimethoxyethane, etc., preferably tetrahydrofuran. The reaction is carried out at temperatures between -100 and 0 C, preferably -80 C to -50 C. The reaction with diphenyldiselenide, diphenyldisulphide or phenylselenylbromide takes place at temperatures between -100 C and + 30 C, preferably -70 C and 0 C. The oxidation of the resulting selenium compound is carried out with hydrogen peroxide in an inert solvent or solvent mixture such. Tetrahydrofuran, ethyl acetate, methyl acetate, methanol, ethanol, isopropanol, etc. at temperatures between -20 C and +60 C, preferably 0 C -30 C, wherein already decomposes the intermediate selenium oxide compound to form the Δ double bond.
Die Oxidation der erhaltenen Schwefelverbindung wird zweckmässigerweise mit Natriumperjodat in Gegenwart eines Alkohols, -wie beispielsweise Methanol, Ä'thanol unter Zusatz von Wasser bei Temperaturen zwischen OC und 60 C, vorzugsweise 10 C bis 30 CThe oxidation of the resulting sulfur compound is conveniently carried out with sodium periodate in the presence of an alcohol, such as methanol, Äthanol with the addition of water at temperatures between OC and 60 C, preferably 10 C to 30 C.
durchgeführt. Der Zerfall des gebildeten Sulfoxids in die Δ Verbindung der allgemeinen Formel I erfolgt bei Temperaturen zwischen JQ'Z und 120 C unter Zusatz einer geringen Menge Calciumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol, Xylol, Tetrachlorkohlenstoff usw.carried out. The decomposition of the sulfoxide formed in the Δ compound of general formula I is carried out at temperatures between JQ'Z and 120 C with the addition of a small amount of calcium carbonate in an inert solvent such as toluene, xylene, carbon tetrachloride, etc.
Die Verseifung der Prostaglandinester wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, -wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren.The saponification of the prostaglandin esters is carried out by the methods known to those skilled in the art, such as with basic catalysts.
Die Einführung der Estergruppe -OK für R,, bei welcher R- eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxyverbindungen werden beispielsweise mit Di'azokohlenwasserstof f en in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Beispiel dadurch, daß man eine Lösung des Diazckohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther mit der Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden /örg.Reactions Bd-- _8_, Seiten 389-39^· (l95J+)7·The introduction of the ester group -OK for R ,, in which R- represents an alkyl group having 1-10 C atoms, is carried out by the methods known to those skilled in the art. The carboxy compounds are reacted, for example, with diazohydrocarbons in a manner known per se. The esterification with diazohydrocarbons is carried out, for example, by mixing a solution of the diazo hydrocarbon in an inert solvent, preferably in diethyl ether with the carboxy compound in the same or in another inert solvent such as methylene chloride. After completion of the reaction in 1 to 30 minutes, the solvent is removed and the ester purified in a conventional manner. Diazoalkanes are either known or can be prepared by known methods. Theory Reactions Bd-- _8_, p. 389-39 ^ · (95 J +) 7
Die Einführung der Estergruppe -OR für R1, bei welcher R? eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekanrrt-en Methoden. Beispielsweise v/erden die Garboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform, in Frage, Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -300C und +500C, vorzugsweise bei +10 C, durchgeführt.The introduction of the ester group -OR for R 1 , in which R ? represents a substituted or unsubstituted aryl group, is carried out according to the methods known in the art. For example, the carboxy compounds are reacted with the corresponding arylhydroxy compounds with dicyclohexylcarbodiimide in the presence of a suitable base, for example pyridine or triethylamine, in an inert solvent. Suitable solvents are methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, preferably chloroform, in question. The reaction is carried out at temperatures between -30 0 C and + 50 0 C, preferably at +10 C.
Die Prostaglandin-Derivate der allgemeinen Formel I rait R. in der Bedeutung einer Hydroxygruppe können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, welches die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mis-chbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.The prostaglandin derivatives of general formula I R a in the meaning of a hydroxy group can be converted into salts with suitable amounts of the corresponding inorganic bases with neutralization. For example, in dissolving the corresponding PG acids in water containing the stoichiometric amount of the base, after evaporation of the water or after addition of a water-impartable solvent, for example, alcohol or acetone, the solid inorganic salt is obtained.
Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu wird die PG-Säure zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Aceton, Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert. „The preparation of the amine salts is carried out in the usual manner. For this purpose, the PG acid is dissolved, for example, in a suitable solvent, such as ethanol, acetone, diethyl ether or benzene, and at least the stoichiometric amount of the amine is added to this solution. The salt usually accumulates in solid form or is isolated by evaporation of the solvent in a conventional manner. "
Die funktionelle Abwandlung der freien OH-Gruppeη erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Ätherschutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran in Methylenchlorid oder Chloroform unter Verwendung eines sauren Kondensationsmittels, wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Das Dihydropyran wird im Oberschuß angewandt, vorzugsweise in der h~ bis 10-fachen Menge des theoretischen Bedarfs. Die Umsetzung ist normalerweise bei 0 C - }0 C nach 15 - 30 Minuten beendet.The functional modification of the free OH group is carried out by the methods known to the person skilled in the art. For the introduction of ether protecting groups, for example, is reacted with dihydropyran in methylene chloride or chloroform using an acid condensing agent such as p-toluenesulfonic acid. The dihydropyran is used in the upper part, preferably in h ~ to 10 times the theoretical requirement. The reaction is usually complete at 0 C - 0 C after 15-30 minutes.
Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weisemit einem Carbonsäure derivat, wie zum Beispiel Säurechlorid, Säureanhydrid u.a., umsetzt.The introduction of the acyl protecting groups is accomplished by reacting a compound of general formula I in a manner known per se with a carboxylic acid derivative such as acid chloride, acid anhydride and the like.
Die Freisetzung einer funktionell abgewandelten OH-Gruppe zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Ätherschutzgruppen in einer wäßrigen Lösung einer organischen.Säure, wieThe release of a functionally modified OH group to the compounds of general formula I is carried out by known methods. For example, the removal of ether protecting groups in an aqueous solution of an organic acid, such as
2371 1 6 L, 2371 1 6 L,
zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u.a. oder in einer wäßrige Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt.. Zur Verbesserung der Lä.?"U ^hkeit wird zweckmäßiger weise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmitte zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dimethoxyätha Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwisch 20°C und 80°C durchgeführt.for example, acetic acid, propionic acid, and the like. or in an aqueous solution of an inorganic acid, such as, for example, hydrochloric acid .. To improve the permeability, a water-miscible inert organic solvent is expediently added, for example alcohols, such as methanol and Ethanol, and ethers, such as dimethoxyethyldioxane and tetrahydrofuran.Tetrahydrofuran is preferably used.The cleavage is preferably carried out at temperatures between 20 ° C and 80 ° C.
Die Abspaltung der Silylätherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylajamoniumfluorid. Als Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Methylenchlorid usw. Die Abspaltung 'wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 C und 80 C durchgeführt.The splitting off of the silyl ether protective groups takes place, for example, with tetrabutylammonium fluoride. Suitable solvents are, for example tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, methylene chloride, etc. The cleavage 'is preferably carried out at temperatures between 0 C and 80 C.
Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali oder Srdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole.in Betracht, wie zum Beispiel ,Methanol, Äthanol, Butanol usw. , vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt, bevorzugt sin jedoch die Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciumhydroxyd und Bariumcarb'onat. Die Umsetzung erfolgt bei -1O0C bis 70 C, vorzugsweise bei 25 C.The saponification of the acyl groups is carried out, for example, with alkali or alkaline earth carbonates or hydroxides in an alcohol or the aqueous solution of an alcohol. Suitable alcohols are aliphatic alcohols, such as, for example, methanol, ethanol, butanol, etc., preferably methanol. As alkali metal carbonates and hydroxides potassium and sodium salts may be mentioned, but are preferably the potassium salts. Examples of suitable alkaline earth metal carbonates and hydroxides are calcium carbonate, calcium hydroxide and barium carbonate. The reaction takes place at -1O 0 C to 70 C, preferably at 25 C.
Die Einführung der Amidgruppe NUR-, für H-. erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (R_=H) werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triäthylamin, mit Chlorameisensäureisobutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amids oder mit Ammoniak (S^=H)" erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsau-The introduction of the amide group NUR-, for H-. takes place according to the methods known to those skilled in the art. The carboxylic acids of general formula I (R_ = H) are first converted in the presence of a tertiary amine, such as triethylamine, with isobutyl chloroformate in the mixed anhydride. The reaction of the mixed anhydride with the alkali metal salt of the corresponding amide or with ammonia (S 1 = H) is carried out in an inert solvent or solvent mixture, such as, for example, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dimethylformamide, hexamethylphosphoric acid.
•-/3• - / 3
retriamid, bei Temperaturen zwischen -30 C und +60 C1 vorzugsweise bei 0 C bis 30 C.retriamid, at temperatures between -30 C and +60 C 1, preferably at 0 C to 30 C.
Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgrupps NHR-, für R, besteht in der Umsetzung einer 1-Carbonsäure der allgemeinen Formel I (R_=H), in der freie Hydroxygruppen "gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V,A further possibility for the introduction of the amide groups NHR-, for R, consists in the reaction of a 1-carboxylic acid of the general formula I (R - = H), in which free hydroxyl groups are optionally intermediately protected, with compounds of the general formula V,
O=C=N-R " V1 worin R, die obenangegebene Bedeutung hat.O = C = NR "V 1 where R is as defined above.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I (H1=OH) mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel V erfolgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z.B. Triäthylanin odsr Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem . inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylacetaraid, Methylenchlorid, Diäthyläther, Toluol, bei Temperaturen zwischen -80°C bis 1000C1 vorzugsweise bsi 00C bis 30 C, vorgenommen werden.The reaction of the compound of general formula I (H 1 = OH) with an isocyanate of general formula V is optionally carried out with the addition of a tertiary amine, such as triethylamine or pyridine. The reaction can be carried out without solvent or in one. inert solvents, preferably acetonitrile, tetrahydrofuran, acetone, dimethylacetaraid, methylene chloride, diethyl ether, toluene, at temperatures between -80 ° C to 100 0 C 1 preferably bsi 0 0 C to 30 C, made.
Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Prostanrest, so werden diese OH-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen im Prostanrest enthalten, geht man zweckmäßigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbars A'ther- oder Aoylreste intermediär geschützt sind.If the starting product contains OH groups in the prostane radical, these OH groups are also reacted. If end products are ultimately desired which contain free hydroxyl groups in the prostane radical, it is expedient to start from starting materials in which these are protected as intermediates by preferably easily cleavable A'ther or Aoylreste.
Die als Ausgangsraaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise ein-Xeton der Formel VI,The compounds of the general formula II which serve as starting material can be prepared, for example, by reacting, in a manner known per se, an-Xeton of the formula VI
(VI),(VI)
worin R. , R_, A, W, D und Ξ die obenangegebenen Bedeutungen aufweisen, gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen mit einem Wit tig-Reagenz der allgemeinen ,,-Formel VIIwherein R, R_, A, W, D and Ξ have the meanings given above, optionally after protection of present free hydroxy groups with a Wit tig reagent of the general, - formula VII
umsetzt und gegebenenfalls anschliessend die freie Carboxylgruppe verestert. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel VI mit dem Wittig-Reagenz der allgemeinen Formel VII, das man aus dem entsprechenden Fhosponiumsalz mit Methansulxinylmethylnatrium oder Methansulfinylmethylkalium oder Kalium-1ert.-butylat in Dirnethylsulfoxid herstellt, wird bei Temperaturen von 0 C bis 100 C, vorzugsweise bei 20 C bis 80°C, in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, vorgenommen. Die Trennung der dabei erhaltenen Z- und S-konfigurierten Olefine erfolgt auf übliche Art, beispielsweise durch Säulen- oder SchichtChromatographie.and optionally subsequently esterifying the free carboxyl group. The reaction of the compound of general formula VI with the Wittig reagent of general formula VII, which is prepared from the corresponding Fhosponiumsalz with Methansulxinylmethylnatrium or Methansulfinylmethylkalium or potassium 1ert.-butoxide in dimethyl sulfoxide, at temperatures of 0 C to 100 C, preferably at 20 C to 80 ° C, in an aprotic solvent, preferably dimethyl sulfoxide or dimethylformamide made. The separation of the Z- and S-configured olefins thus obtained is carried out in the usual way, for example by column or layer chromatography.
Die Verbindungen dieser Erfindung wirken blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind weiterhin geeignet zur Hemmung der Thrombozyten-Aggregation. Folglich stellen die neuen Prostacyclir Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoff dar. Darüber hinaus weisen sie bei ähnlichem Wirkungsspektrun, verglichen mit entsprechenden.Prostaglandinen, eine höhere Spezifität und vor allem eine, wesentlich längere Wirksamkeit auf. Im Vergleich zu PGI zeichnen sie sich durch größere StabilitätThe compounds of this invention have hypotensive and bronchodilatory effects. They are also suitable for inhibiting platelet aggregation. Consequently, the new prostacyclin derivatives of the formula I are valuable pharmaceutical active ingredients. In addition, they have a similar specific spectrum of action, compared with corresponding prostaglandins, a higher specificity and above all a significantly longer efficacy. Compared to PGI, they are characterized by greater stability
yf ·· yf ··
- aus. Die hohe Gewebsspezifität der neuen Prostaglandine zeigt sich bei der Untersuchung an glattmuskulären Organen, wie z.B. am Meerschweinchenileum oder an der isolierten Kaninchentrachea, wo eine wesentlich geringere Stimulation zu beobachten ist als bei der Applikation natürlicher Prostaglandine vorn Ξ-, A- oder F~Typ. ' - out. The high tissue specificity of the new prostaglandins is demonstrated by examination on smooth muscle organs, e.g. on the guinea pig ileum or on the isolated rabbit, where a much lower stimulation is observed than with the application of natural prostaglandins of the Ξ, A or F type. '
Die neuen Prostaglandin-Analoga besitzen die für Prostacycline typischen Eigenschaften, wie z.B. Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plattchenthronben, my'ocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolurnen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarkts, peripher er Artericn erkrankungen. Arterioskleross und Thrombose, Therapie des Schocks, Inhibierur.g der Bronchokonstruktion, Inhibierung der Mage.nsäure Sekretion Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut\ antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonaren vaskulären. Widerstandes undThe new prostaglandin analogues have the properties typical of prostacyclin, such as lowering of peripheral arterial and coronary vascular resistance, inhibition of platelet aggregation and dissolution of platelet thrombi, myocardial cytoprotection and thus lowering of systemic blood pressure without simultaneously reducing stroke volume and coronary blood flow; Treatment of stroke, prophylaxis and therapy of coronary heart disease, coronary thrombosis, myocardial infarction, peripheral arterial diseases. Arteriosclerosis and thrombosis, therapy of shock, Inhibierur.g bronchoconstruction, inhibition of Mage.nsäure secretion cytoprotection of the gastric and intestinal mucosa \ antiallergic properties, lowering of the pulmonary vascular. Resistance and
- des pulmonaren Blutdruckes, Förderung der Kierendurchblutu_ng, Anv/endung an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse der Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonser'wen, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaf tstoxikose, Erhöhung der- Pulmonary blood pressure, promotion of Kierendurchblutu_ng, instead of heparin or as adjuvant in the hemofiltration dialysis, preservation of Blutplasmakonser'wen, especially of platelet preserves, inhibition of labor pains, treatment of pregnancy toxikose, increase the
"ir"ir
zerebralen Durchblutung etc. Außerdem besitzen die neuen Prostaglandinanaloga antiproliferative Eigenschaften.cerebral circulation, etc. In addition, the new prostaglandin analogs possess antiproliferative properties.
Die Dosis der Verbindungen ist I-I5OO ^g/kg/Tag, wenn sie "am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutischen akzeptablen Träger beträgt 0,01-100 mg.The dose of the compounds is 150 μg / kg / day when administered to the human patient The unit dose for the pharmaceutically acceptable carrier is 0.01-100 mg.
Bei intravenöser Injektion an wachen, hypertonen Satten in" Dosen von 5i 20 und 100 μg/kg Körpergewicht zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stärkere blutdrucksenkende und langer a"n-P When administered intravenously to conscious, hypertonic subjects at doses of 5i 20 and 100 μg / kg body weight, the compounds of the invention show a greater hypotensive and long a n-P
S Prohylaxe und Therapie ischaemischer Attacken des CITS-Sytems. Cytoprotektion in der leber und im Pankreas. Die Prostacycline der Erfindung können auch in Kombination, z.B. mit : ß-Blockern oder Diuretika angewendet werden.S Prophylaxis and treatment of ischemic attacks of the CITS system. Cytoprotection in the liver and pancreas. The prostacyclins of the invention may also be used in combination, e.g. with: ß-blockers or diuretics are applied.
2371 16 42371 16 4
haltende Wirkung als PGE und PGA ohne wie PGS2 Durchfälle o.dez PGAp kardiale Arrhythmien auszulösen.holding effect as PGE and PGA without causing PGS 2 diarrhea o.dez PGAp cardiac arrhythmias.
Bei intravenöser Injektion an narkotisierten Kaninchen zeiger. die erfindungsgemäßen Verbindungen in Vergleich zu PGE und PGA-eine stärkere und erheblich langer anhaltende BlutdruckseTikung, ohne daß andere glattmuskuläre Organe oder Organfunktionen beeinflußt werden.Upon intravenous injection to anesthetized rabbits pointer. the compounds of the present invention, in comparison to PGE and PGA, have a stronger and significantly longer lasting blood pressure effect without affecting other smooth muscle organs or organ functions.
Für die-parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.For parenteral administration, sterile, injectable, aqueous or oily solutions are used. For oral administration, for example, tablets, dragees or capsules are suitable.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Kilfs- und Trä'gerstoff e-The invention thus also relates to medicaments based on the compounds of general formula I and customary excipients and carriers.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z.B. zur Herstellung von Blutdrucksenkern dienen.The active compounds according to the invention are intended to be used in conjunction with the auxiliaries known and customary in galenics, e.g. serve for the production of hypotensives.
(2E,5E)-(16RS)-2,3-Didehydro-16-methyl-18,18,19,19· tetradehydro-oa-carba-prostaglandin-L-methylester (2E, 5E) - (16RS) -2,3-didehydro-16-methyl-18, 18,19,19 · tetradehydro-oa-carba-prostaglandin-L-methyl ester
Zu einer Lösung von 0,215 ml Diisopropylamin in 5 ml Tetrahydrofuran tropft man bei -70° C 1,01 ml einer 1,3 molaren Butyllithiumlösung in Hexan und rührt ^ 30 Minuten bei -75° C unter Argon. In diese Lösung tropft man bei -70° C eine Lösung von 0,48 g (5E)-To a solution of 0.215 ml of diisopropylamine in 5 ml of tetrahydrofuran is added dropwise at -70 ° C 1.01 ml of a 1.3 molar butyllithium solution in hexane and stirred for 30 minutes at -75 ° C under argon. In this solution is added dropwise at -70 ° C, a solution of 0.48 g (5E) -
prostaglandin~I7-methylester-ll,15-bis-tetrahydropyran-2-ylather) in 6 ml Tetrahydrofuran, rührt 25 Minuten bei -70° C und tropft anschließend eine Lösung von 420 mg Diphenyldiselenid in 7 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührt die Reaktionsmischung 30 Minuten bei -70° C, 30 Minuten bei 0° C, versetzt mit Wasser, säuert mit 3 ^iger Schwefelsäure auf pH 6 an, extrahiert dreimal mit Äther, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand filtriert man mit Äther/Hexan (1+1) über Kieselgel. Dabei erhält man 0,4 g der Selenverbindung als gelbliches Öl.Prostaglandin ~ I 7 -methylester-ll, 15-bis-tetrahydropyran-2-yl-ether) in 6 ml of tetrahydrofuran, stirred for 25 minutes at -70 ° C and then added dropwise a solution of 420 mg of diphenyldiselenide in 7 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is stirred at -70 ° C. for 30 minutes, at 0 ° C. for 30 minutes, acidified to pH 6 with 3% sulfuric acid, extracted three times with ether, washed neutral with water, dried over magnesium sulfate and evaporated Vacuum. The residue is filtered with ether / hexane (1 + 1) over silica gel. This gives 0.4 g of the selenium compound as a yellowish oil.
Zur Oxidation versetzt man eine Lösung von 0,4 g der vorstehend hergestellten Selenverbindung in 5 ml Essigester und 5 ml Tetrahydrofuran mit 0,4 ml 30 foiger Wasserstoffperoxidlösung und rührt 4 Stunden bei 25° E. Anschließend verdünnt man mit Essigester, schüttelt einmal mit 5 ?oiger Natriumbicarbonatlösung, wäschtFor oxidation, a solution of 0.4 g of the selenium compound prepared above in 5 ml of ethyl acetate and 5 ml of tetrahydrofuran with 0.4 ml 30 foiger hydrogen peroxide solution and stirred for 4 hours at 25 ° E. Then diluted with ethyl acetate, once with 5 oiger sodium bicarbonate solution, washes
237116 4237116 4
mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man den Bis-tetrahydropyranylather der Titelverbindung als Ql, den man anschließend 16 Stunden mit 10 ml einer Mischung aus Essigsäure, Wasser/ THF(65+35+10) bei 20° C rührt.neutral with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. This gives the bis-tetrahydropyranyl ether of the title compound as Ql, which is then stirred for 16 hours with 10 ml of a mixture of acetic acid, water / THF (65 + 35 + 10) at 20 ° C.
Man dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch präparative Schichtchromatographie. Mit Ä'ther/Dioxan (9+1) als Laufmittel erhält man 180 mg der litelverbin-It is evaporated in vacuo and the residue is purified by preparative layer chromatography. With ether / dioxane (9 + 1) as eluant, 180 mg of the title compound are obtained.
dung als farbloses Öl.as a colorless oil.
IR (CHCl ) : 3 600, 3 420 (breit), 2940,2865,1720,1660, 1604, 973/cm.IR (CH 2 Cl 2): 3,600, 3,420 (wide), 2940,2865, 1720, 1660, 1604, 973 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titel verbindung wird wie folgt hergestellt:The starting material for the above title compound is prepared as follows:
(5E)-(16RS)-16-Methy 1-18.18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I_-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yläther) (5E) - (16RS) -16-methyl 1-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba prostaglandin I_-11,15-bis (tetrahydropyran-2-yl ether)
Zu einer Lösung von 30,4 g 4-Carboxybutyltripheny1-phosphoniumbromid in 60 ml absolutem Dimethylsulfoxid (DMSO) tropft man bei 15° C unter Argon 120 ml einer 1,04 molaren Lösung von Methylsulfinylmethylnatrium in DMSO und rührt 30 Minuten bei 20° C Zur-roten Ylenlösung tropft man eine Lösung von 5 g (IR , 5S , 6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E) -(3S,4RS)-4-methy1-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3,Q]-octan-3-on in 30 ml absolutem DMSO und rührt 4 Stunden bei 45° C. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, mit 10 ^iger Zitronensäurelösung auf pH 4-5 angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Sole geschüttelt, über-To a solution of 30.4 g of 4-carboxybutyltripheny1-phosphonium bromide in 60 ml of absolute dimethyl sulfoxide (DMSO) is added dropwise at 15 ° C under argon 120 ml of a 1.04 molar solution of Methylsulfinylmethylnatrium in DMSO and stirred for 30 minutes at 20 ° C Red solution is added dropwise to a solution of 5 g (IR, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - [(E) - (3S, 4RS) -4-methyl-3- ( tetrahydropyran-2-yloxy) -oct-1-en-6-ynyl] -bicyclo [3.3, Q] -octan-3-one in 30 ml of absolute DMSO and stirred for 4 hours at 45 ° C. The reaction mixture is poured into ice-water , acidified to pH 4-5 with 10% citric acid solution and extracted three times with methylene chloride. The organic phase is shaken with brine, transferred
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Sther/Hexan (1+1) zunächst 1,2 g (5Z)-(16RS)-16-Methy1-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I -11,15-bis-(tetrahydropyran-2-ylather) sovi/ie als polare Komponente 2,5. g der Titelverbindung als farbloses Öl. Dried magnesium sulfate and evaporated in vacuo. After chromatography of the residue on silica gel, with ether / hexane (1 + 1), 1.2 g of (5Z) - (16RS) -16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I are initially obtained. 11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yl-ether) as the polar component 2, 5 g of the title compound as a colorless oil.
IR: 3510 (breit), 2960, 2870, 1712, 973/cm. Beispiel 1 bIR: 3510 (wide), 2960, 2870, 1712, 973 / cm. Example 1 b
(5E)-(16R5)-16-Methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6acarba-prostaglandin-I„-methylester-ll,15-bis-(tetra-(5E) - (16R5) -16-M ethyl -18,18,19,19-tetradehydro-6acarba-prostaglandin-1 "-methylester-II, 15-bis- (tetrahydroxy)
hydropyran-2-yläther)hydropyran-2-yläther)
Eine Lösung von 0,5 g der nach Beispiel 1 a hergestellten Säure in 25 ml Methylenchlorid versetzt man unter Rühren bei 0° C tropfenweise mit einer ätherischen Diazomethanlosung bis zur bleibenden Gelbfärbung. Nach Abdampfen des Lösungsmittels reinigt man den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/ Äther (3+2) und erhält 0,48 g der Titelverbindung als Öl.A solution of 0.5 g of the acid prepared according to Example 1 a in 25 ml of methylene chloride is added dropwise with stirring at 0 ° C with an ethereal Diazomethanlosung until permanent yellowing. After evaporation of the solvent, the residue is purified by chromatography on silica gel with hexane / ether (3 + 2) to give 0.48 g of the title compound as an oil.
IR: 1735, 975/cmIR: 1735, 975 / cm
Beispiel 2Example 2
(2£,5E)-(16RS)-2,3-Didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-oa-carba-prostaglandin-I« (2 £, 5E) - ( 16RS) -2,3-didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-oa-carba-prostaglandin-I
110 mg des nach Beispiel 1 hergestellten Methylesters rührt man 2,5 Stunden bei 20° C mit 3 ml einer Lösung110 mg of the methyl ester prepared according to Example 1 is stirred for 2.5 hours at 20 ° C with 3 ml of a solution
VPVP
237237
aus Kaliumhydroxyd in Äthylalkohol und Wasser (Her-.of potassium hydroxide in ethyl alcohol and water (Her-.
stellung: Man löst 2 g -Kaliumhydroxid in 75 ml Äthanol und 25 ml Wasser). Anschließend säuert man mit 10 ?aiger Zitronensäurelösung auf pH 4 an, extrahiert dreimal mit Methy lenchlori'd, u/äscht den organischen Extrakt einmal mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Methylenchlorid/Isopropanol (9+1) als Elutionsmittel erhält man 65 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.Position: Dissolve 2 g of potassium hydroxide in 75 ml of ethanol and 25 ml of water. The mixture is then acidified to pH 4 with 10% citric acid solution, extracted three times with methylene chloride, and the organic extract is washed once with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated by evaporation in a vacuum. Chromatography of the residue on silica gel with methylene chloride / isopropanol (9 + 1) as eluent gives 65 mg of the title compound as a colorless oil.
IR: 3600, 3400 (breit), 2930, 2870, 1705,' 1655,1604,970/cm1,IR: 3600, 3400 (wide), 2930, 2870, 1705, '1655,1604,970 / cm 1 ,
(2£,5Z)-(16RS)-2,3-Didehydro-16--methyl-18.18,19,19-tetradehydra-oa-carba-prostaglandin-I„-methylester (2 £, 5Z) - (16RS) -2,3-didehydro -16-methyl-18,18,19,19- tetradehydra-oa-carba-prostaglandin-1 "-methyl ester
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 0,62 g (5Z)-(IoRS)-In analogy to Example 1, from 0.62 g (5Z) - (IoRS) -
I-methylester-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-ylather) (hergestellt aus der entsprechenden Säure bei 0° C mit ätherischer Diazomethanlösung gemäß Beispiel 1 b) 0,28 g der Titelverbindung als farbloses Öl.I-methyl ester-II, 15-bis- (tetrahydropyran-2-yl-ether) (prepared from the corresponding acid at 0 ° C with ethereal diazomethane solution according to Example 1 b) 0.28 g of the title compound as a colorless oil.
IR: 3600, 3400 (breit), 2940, 2865, 1720,'1662, 1605,972/cm. Beispiel 4 IR: 3600, 3400 (wide), 2940, 2865, 1720, 1662, 1605,972 / cm. Example 4
(2E,5Z)-(16RS)-2.3-Didehydro-16-methyl~18,18,19,19-tetradehydro-oa-carba-prostaglandin-I^ (2E, 5Z) - (16RS) -2,3-didehydro-16-methyl-18,18,19,19- tetradehydro-oa-carba-prostaglandin-1
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 150 mg des nach Beispiel 3 hergestellten Methylesters 78 mg derIn analogy to Example 2 is obtained from 150 mg of the methyl ester prepared according to Example 3 78 mg of
Titelverbindung als farbloses öl.Title compound as a colorless oil.
IR: 3600, 3410 (breit), 2932, 2870, 1704, 1654, 1604,971/cm.IR: 3600, 3410 (wide), 2932, 2870, 1704, 1654, 1604.971 / cm.
Beispiel 5 « Example 5 «
(2E,5E)-(16RS)-2,3-Didehydro-16,20-diniethyl-18,18,19,19-tetradehydro~6a-carba-prostaglandin-I_-methy!ester (2E, 5E) - (16RS) -2,3- dide-hydroxy-16,20-diniethyl-1 8,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin- 1 -methylester
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1 g (5E)-(16RS)-16,20-Dimethyl-18,18,19,19-tefcradehydro-6a-.carba-prostaglandin-I?-methylester-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-ylather) 390 mg der Titelverbindung als färbloses Ql.In analogy to Example 1, 1 g of (5E) - (16RS) -16,20-dimethyl-18,18,19,19-tefcradehydro-6a-carba-prostaglandin-I is obtained . methyl ester II, 15-bis- (tetrahydropyran-2-yl-ether) 390 mg of the title compound as a colorless Q1.
IR: 3610, 3400 (breit), 2940, 2863 ,1721,1660,1603,972/cm.IR: 3610, 3400 (wide), 2940, 2863, 1721,1660,1603,972 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:The starting material for the title compound above is prepared as follows:
(5E)-(16RS)-16,2Q-Dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro- ' 6a-carba-prostaglandin-I„~ll,15-bis-(tetrahydropyran- (5E) - (16RS) -16,2Q-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro- 6a-carba-prostaglandin- III , 15-bis- (tetrahydropyran-
' .. ι ι ι ι ι ι . ι Ii w '.. ι ι ι ι ι ι ι. Ii w
2-yläther)2-yläther)
Zu einer Lösung von 15,2 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 30 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) tropft man bei 15° C unter Argon 60 ml einer 1,04 molaren Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in DMSQ und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Zur roten Ylenlösung tropft man eine Lösung von'2,5 g (IR , 5S,6R , 7R)-7~(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-3-(tetrahydropyran-To a solution of 15.2 g of 4-carboxybutyltriphenylphosphonium bromide in 30 ml of dimethyl sulfoxide (DMSO) is added dropwise at 15 ° C under argon 60 ml of a 1.04 molar solution of Methansulfinylmethylnatrium in DMSQ and stirred for 30 minutes at room temperature. A solution of '2.5 g (IR, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - [(E) - (3S, 4RS) -3- (tetrahydropyran) is added dropwise to the red solution of Ylen -
237116 4237116 4
-2-yloxy)-4-methyl-non-l-en-6-inyl]-bicyclo[3,3,0]-' octan-3-on in 15 ml DMSO und rührt 4 Stunden bei 45° C. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, mit 10 ?iiger Zitronensäurelösung auf pH 4-5 angesäuert und dreimal mit Methylenchlarid extrahiert. Die organische Phase wird mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie ^ des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Äther/Hexan ' ;: λ (1+1) zunächst 590 mg (5Z)-(16RS)-16,20-Dimethyl-18 ,18 , ^ 19,^-tetradehydro-oa-carba-prostaglandin-1-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-ylather) sowie als polarere Komponente 1,29 g der Titelverbindung als farbloses Öl.2-yloxy) -4-methyl-non-1-en-6-ynyl] bicyclo [3,3,0] octan-3-one in 15 ml of DMSO and stirred for 4 hours at 45 ° C The reaction mixture is poured into ice-water, acidified to pH 4-5 with 10% citric acid solution and extracted three times with methylene chloride. The organic phase is shaken with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. After chromatography of the residue on silica gel ^ is obtained with ether / hexane '; λ (1 + 1), first 590 mg (5Z) - (16RS) -16.20-Dimethyl-18, 18 ^ 19 ^ - tetradehydro- oa-carba-prostaglandin-1-11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yl-ether) and, as a more polar component, 1.29 g of the title compound as a colorless oil.
IR: 35QO ( br eit), 2960 , 2870-, 1710 , 972/cm .IR: 35QO (br eit), 2960, 2870-, 1710, 972 / cm.
Beispiel 5. bExample 5. b ::
(5E)-(16RS)-16,20-Dimethyl-18,18,19 ,19-tetradehydro-6acarba-prostaglandin-I7-methylester-ll,15-bis-(tetra- (5E) - (16RS) -16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a- carba-prostaglandin-I 7 -methylester-II, 15-bis- (tetra- hydrazine)
hydropyran-2-ylather)hydropyran-2-ylather)
In Analogie zu Beispiel 1 b erhält man aus 0,9 g der nach Beispiel 5 a hergestellten Säure 0,85 g der Titelverbindung als Öl.In analogy to Example 1b, 0.9 g of the acid prepared according to Example 5a give 0.85 g of the title compound as an oil.
IR: 2960, 1733, 974/cmIR: 2960, 1733, 974 / cm
Beispiel 6Example 6
(2E,5E)-(16RS)-2,3-Didehydro-16,2Q-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-oa-carba-prostaglandin-i^ (2E, 5E) - (16RS) -2,3-didehydro-16,2-dimethyl-18,18,19,19- tetradehydro-oa-carba-prostaglandin-1
In Analogie zu Beispiel 2 erhält- man aus 0,4 g desIn analogy to Example 2 is obtained from 0.4 g of
237 1.1 6 A237 1.1 6 A
nach Beispiel 5 hergestellten Methylesters 0,21 g der Titelverbindung als farbloses Öl.according to Example 5 produced methyl ester 0.21 g of the title compound as a colorless oil.
IR: 3605, 3400 (breit), 2930, 2870, 1705, 1653, 1603, 970/cm.IR: 3605, 3400 (wide), 2930, 2870, 1705, 1653, 1603, 970 / cm.
(2E,5Z)-(16RS)-2,3-Didehydro-16,20-dimethy 1-18,18,19,19-tetradehydro-oa-carba-prastaglandin-I^-methylester (2E, 5Z) - (16RS) -2,3-didehydro-16,20-dimethy 1-18,18,19,19- tetradehydro-oa-carba-prastaglandin-1'-methyl ester
In Analogie zu Beispiel !.erhält man aus 0,8 g (5Z)-(16RS)-16,20-Dimethy 1-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostagandin-I„-methylester-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yläther) (hergestellt aus der entsprechenden Säure mit ätherischer Diazomethanlösung gemäß Beispiel 1 b) 0,38 g der Titelverbindung als farbloses Ql.By analogy with Example! Obtained. 0.8 g of (5Z) - (16RS) -16,20-dimethy 1-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostagandin-I "-methylester-ll, 15 -bis (tetrahydropyran-2-yl ether) (prepared from the corresponding acid with diazomethane ether solution according to Example 1 b) 0.38 g of the title compound as a colorless Ql.
IR: 3600, 3410 (breit), 2942, 2866, 1721, 1662,1605,971/cm Beispiel 8 IR: 3600, 3410 (wide), 2942, 2866, 1721, 1662.1605, 971 / cm Example 8
(2E<5Z)-(16RS)-2,3-didehydro-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandln-I2 (2E < 5Z) - (16RS) -2,3-didehydro-16,20-dimethyl-18,18,19,19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I 2
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 0,18 g des nach Beispiel 7 hergestellten Methylesters 73 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.In analogy to Example 2, from 0.18 g of the methyl ester prepared according to Example 7, 73 mg of the title compound are obtained as a colorless oil.
IR: 3600, 3400 (breit), 2930, 2870, 1705, 1654, 1603, 970/cm.IR: 3600, 3400 (wide), 2930, 2870, 1705, 1654, 1603, 970 / cm.
2371 16 U '% 2371 16 % '
(2E,5E)-(l6RS)-2,3-Didehydro-l6,2o-dimethyl-19,19,20,20-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-lp-methylester In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 0,6g (5E)-(l6HS)-16,20-Dimethyl-19,19,20 ^O-tetradehydro-oa-carba-prostaglandin-Ipmethylester-11,15-bis (tetrahydrop~yran-2-yläther) 250mg der Titelverbindung als farbloses öl (2E, 5E) - (l6RS) -2,3-Didehydro-l6,2o-dimethyl-19,19,20,20-tetrade- hydro-6a-carba-prostaglandin-lp-methyl ester In analogy to Example 1 is obtained from 0.6g (5E) - (16S) -16,20-dimethyl-19,19,20 ^ O-tetradehydro-oa-carba-prostaglandin-1pmethyl ester-11,15-bis (tetrahydroprano-2-yl-ether) 250mg the title compound as a colorless oil
IS: 3600, 3^00 (breit), 2935, 2860, 1720, 1662, l6O5, 972/cm. IS: 3600, 3 ^ 00 (wide), 2935, 2860, 1720, 1662, 1660, 972 / cm.
Das Ausgangsmäterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:The source material for the above title connection is made as follows:
(5E)-(l65S)-l6,20-Dimethyl-19,19.20,20-tetradehydro-6a-carba- prostaglandin-Ip-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yläther) In Analogie zu Beispiel la erhält man aus 3g (IS,5S,βΗ,7^0-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/(S)-(3S,i4-HS)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ii-inethyl-non-l-en-7-in.yl/-bicyclo/3· 3· oyoctan-3-on 650 rag (5Z)-(l6HS)-l6,2O-Dimethyi-19,19,20,20-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-Ip-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yläther) und als polarere Komponente 1,6 g der Titelverbindung als farbloses öl. IH: 35IO (breit), 296Ο, 287Ο, 1708, 97l/cm. (5E) - (L65S) -l6,20-dimethyl-19,19,20,20-tetradehydro-6a-carbaldestaglandin -Ip-11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yl-ether) The procedure is analogous to that of Example 1a 3g of (IS, 5S, βΗ, 7 ^ 0-7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - / (S) - (3S, 4-i HS) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) - i i-ethyl-non-1-en-7-ynyl / bicyclo / 3x3 oyoctan-3-one 650 rag (5Z) - (l6HS) -l6,2O-dimethyl-19,19,20, 20-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-Ip-11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yl ether) and, as a more polar component, 1.6 g of the title compound as a colorless oil: IH: 35IO (broad), 296Ο, 287Ο, 1708, 97l / cm.
(5E)-(l6RS)-l6,2O-Dimethyl-19,19,20,20-tetradehydro-6a-carba prostaglandin-I^-methylester-11,15-bis-(tetrahydropyran-2- yläther) (5E) - (l6RS) -l6,2O-dimethyl-19,19,20,20-tetradehydro-6a-carba prostaglandin-1'-methyl ester-11,15-bis (tetrahydropyran-2- yl ether )
In Analogie zu Beispiel Ib erhält man aus 1,6 g der nach Beispiel 9a hergestellten Säure 1,^5 g des Methylesters als farbloses öl.In analogy to Example Ib is obtained from 1.6 g of the acid prepared according to Example 9a 1, ^ 5 g of the methyl ester as a colorless oil.
IE: 296Ο, 1731+, 973/cm.IE: 296Ο, 173 1 +, 973 / cm.
2371 16 4 if2371 16 4 if
(2E,5E)-(l6BS)-2,3-Didehydro-l6120-diiiiethyl-19,19,20,20-tetradehydro-öa-carba-prostaglandin-I-,(2E, 5E) - (l6BS) -2,3-didehydro-l6 1 -20-diethyl-19,19,20,20-tetra- dehydro-öa-carba-prostaglandin-I,
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 0,2 g des nach Beispiel 9 hergestellten Methylesters 0,12 g der Titelverbindung als farbloses ölIn analogy to Example 2 is obtained from 0.2 g of the methyl ester prepared according to Example 9 0.12 g of the title compound as a colorless oil
IB: 3600, 3*f00 (breit), 2932, 2868, 1704, I652, l602, 972/cm. IB: 3600, 3 * f00 (wide), 2932, 2868, 1704, I652, l602, 972 / cm.
(2E,5Z)-(l6-RS)-2,3"Didehydro-l6,20-dimethyl-19,19.20,20-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I--methylester (2E, 5Z) - (l6-RS) -2,3 "di- dehydro-l6,20-dimethyl -19,19,20,20-tetra- dehydro-6a-carba-prostaglandin-1-methyl ester
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 0,95 g (5Z)-(l6RS)-l6,20-Dimethyl-19,19,20,20-1 etradehydro-öa-carba-prostaglandin-Io-methylester-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yiäther) (hergestellt aus der entsprechenden Säure mit ätherischer Diazoraethanlösung gemäß Beispiel Ib) 0,k g der Titelverbindung als farbloses öl. IB: 36OO, 3^00 (breit), 29^0, 2865, 1721, I663, I0O5, 971/cm.Analogously to Example 1, 0.95 g of (5Z) -166-dimethyl-19,19,20,20-1-etradehydro-öa-carba-prostaglandin-1-methyl ester 11,15 are obtained -bis (tetrahydropyran-2-yiether) (prepared from the corresponding acid with ethereal Diazoraethanlösung according to Example Ib) 0, k g of the title compound as a colorless oil. IB: 3600, 3 ^ 00 (broad), 29 ^ 0, 2865, 1721, I663, 10O5, 971 / cm.
(2E,5Z)-(l6RS)-2,3-Didehydro-l6,20-dimethyl-19a9,20,2Q-tetradehydro-6a-prostaglandin-Ip (2E, 5Z) - (l6RS) -2,3-didehydro-l6,20-dimethyl-19a9, 20,2Q-tetrade hydro-6a-prostaglandin-ip
In Analogie zu Beispiel' 2 erhält nan aus 0,3 g des nach Beispiel 11 hergestellten Methylesters 0,18 g der Titelverbindung als farbloses ÖlIn analogy to Example 2, nanoparaffin obtained from 0.3 g of the methyl ester prepared according to Example 11 gives 0.18 g of the title compound as a colorless oil
IB: 3600, 3^10 (breit), 293O, 287I, 1704, 1653,- I6O3, 97l/cm. IB: 3600, 3 ^ 10 (broad), 2903, 287I, 1704, 1653, - 16O3, 97l / cm.
(2E15E)-(l5B5)-213-Didehydro-l5-methyl-i8,l8,l9a9-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2-methylester In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 0,5 g (5S)-(15RS)-15-Methyl-l8 ,18 ,19 ,19-tetradeh.ydro-6a-carba-prostaglandin-Ipmethylester-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yl)-äther 2^5 mg der Titelverbindung als farbloses öl. (2E 1 5E) - (l5B5) -2 1 3-didehydro-l5-methyl-i8, l8, 19a-tetra- dehydro-6a-carba-prostaglandin-12-methyl ester In analogy to Example 1, from 0.5 g (5S) - (15RS) -15-methyl-l, 18, 19, 19-tetradeh. Hydro-6a-carba-prostaglandin-1-methyl-ethyl-ll, 15-bis (tetrahydropyran-2-yl) -ether 2 ^ 5 mg of the title compound as a colorless oil.
237116 A237116 A
Z6 IS: 36OO, 3^05, 295^, 2858, I72O, 1660, 1600, 978/cm. Z6 IS: 3600, 3 ^ 05, 295 ^, 2858, I72O, 1660, 1600, 978 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: Beispiel 13a The starting material for the above title compound is prepared as follows: Example 13a
'(5E)-(l5RS)-l5-Methyl-l81l8,l9il9-tetradehydrQ-6a-carba-prostaglandin-l2-ll,15-bis(tetrahydropyran-2-yl)-äther' (5E) - (l5RS) -l5-methyl-l8 1 l8, l9il9-tetradehydrQ-6a-carba prostaglandin-l2-ll, 15-bis (tetrahydropyran-2-yl) ether
In Analogie zu Beispiel la erhält man aus 2,5 g (IR,5^,6R,7H)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/"(E)-(3BS)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl/-bicyclo/3«3-Q/octan-3-on k~$0 mg (5Z)-(15fiS)-15-Methyl-l8,l8,19,lS-tetradehydro-oa-carba-prostaglandin-I_-ll,15-bis-(tetrahydrop2rran-2-yl)-äther und als polarere Komponente 1,2 g der Titelverbindung als farbloses öl. IE: 3580, 2965, 1710, 978/cm.In analogy to Example 1a, 2.5 g of (IR, 5H, 6R, 7H) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - / (E) - (3BS) -3- (tetrahydropyran- 2-yloxy) -oct-1-en-6-ynyl / bicyclo / 3 "3-Q / octan-3-one ~~ 0 mg (5Z) - (15fiS) -15-methyl-18, 18,19 lS-tetradehydro-oa-carba-prostaglandin-II, 15-bis (tetrahydrop2-rran-2-yl) -ether and, as a more polar component, 1.2 g of the title compound as a colorless oil, IE: 3580, 2965, 1710, 978 / cm.
(5E)-(l55S)-15-Meth7rl-l8,l8,19.19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I--methylester-11,15-bis-(tetrahydropyran-€-yl)-äther (5E) - (L55S) -15-meth-1-18, l8,19,19-tetradehydro-6a-carba- prostaglandin-1-methyl ester-11,15-bis- (tetrahydropyran-€-yl) -ether
In Analogie zu Beispiel Ib erhält man aus 1,2 g der nach Beispiel I33. hergestellten Säure 1,05 g des Methylesters als farbloses ÖlIn analogy to Example Ib is obtained from 1.2 g of Example I33. 1.05 g of the methyl ester as a colorless oil
IH: 2953, 2862, 1735, 976/cm. IH: 2953, 2862, 1735, 976 / cm.
(2S155)-(l5BS)-2,3-Didehydro-l5-methyl-l81l8,l9,l9-tetra-dehydro-6a-carba-prostaglandin-I_ (2S 1 55) - (15S) -2,3-didehydro-15-methyl-18 1 l8, 19, 19-tetra-dehydro- 6a-carba-prostaglandin-I_
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 120 mg des nach Beispiel 13 hergestellten Methylesters 80 mg der Titelverbindung als farbloses ölIn analogy to Example 2, from 120 mg of the methyl ester prepared according to Example 13, 80 mg of the title compound are obtained as a colorless oil
IR: 3605, 31HDO (breit), 29^8, 2862, 17ΟΟ, 165O1 1602, 976/cm.IR: 3605, 3 1 HDO (wide), 29 ^ 8, 2862, 17ΟΟ, 165O 1 1602, 976 / cm.
(2E,5E)-2,3-Didehydro-l8,l8,19 ,19-tetradehydro-6a-carba-prosta_- glandin-I--n-butylester (2E, 5E) -2,3-didehydro-1,88,19,19-tetradehydro-6a-carba- prostaglandin-1-n-butyl ester
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 800 mg (5E)-l8,18,19,19-Te tradehydro-6a-carba-prostaglandin-1?-n-butylest er-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yl)-äther 370 mg de'r Titelverbindung als farbloses ÖlIn analogy to Example 1 is obtained from 800 mg (5E) -l8,18,19,19-Te tradehydro-6a-carba-prostaglandin-1 ? -n-butyl ester -11,15-bis (tetrahydropyran-2-yl) -ether 370 mg of the title compound as a colorless oil
IH: 3600, 31HO, 2960, 2852, 1722, l662, l602, 976/cm.IH: 3600, 3 1 HO, 2960, 2852, 1722, 1662, 1602, 976 / cm.
Das Ausgangsraaterial für die obige Tit elverbindung wird wie folgt hergestellt:The starting material for the above titanium compound is prepared as follows:
(5E)-l8,l8,19,lg-Tetradehydro-öa-carba-prostaglandin-Ip-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yl)-äther·· In Analogie zu Beispiel la erhält man aus 2,^5 g (IR,5S,6H,7H)-7-(Tet rahy dr opyran-2-yloxy)-6-/(E)-·( 3S )-3-( tetrahydro pyraa-2-(5E) -18, l8,19, lg-tetradehydro-öa-carba-prostaglandin-lp-l, 15- bis- (tetrahydropyran-2-yl) ether ·· In analogy to Example la is obtained from 2, ^ 5 g (IR, 5S, 6H, 7H) -7- (tetrahydro-opyran-2-yloxy) -6 - / (E) - - (3S) -3- (tetrahydro-pyra-2-yl)
« - fr:'«- fr: '
yloxy)-oct-l-en-6-inyl/-bicyclo/3«3>0Jf octan-3-on 1I-OO ;ng (5Z)-l8,18,19,lg-Tetradehydro-toa-carba-prostaglandin-Ip-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yl)-äther und als polarere Komponente 1,21 g der Titelverbindung als farbloses ölyloxy) -oct-1-en-6-ynyl / bicyclo / 3 "3" 0 "" J " octan-3-one" 1 -OO; ng (5Z) -l8,18,19, lg-tetradehydro-toa- carba-prostaglandin-Ip-II, 15-bis (tetrahydropyran-2-yl) ether and, as a more polar component, 1.21 g of the title compound as a colorless oil
IH: 3585, 3^0O1 296O, 285^, 1710, 976/cm.IH: 3585, 3 ^ 0O 1 296O, 285 ^, 1710, 976 / cm.
Beis-piel 15bExample 15b
(5S)-l8,18,19,lS-Tetradehydro-öa-carba-prostaglandin-I^nbutylester-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yl)-äther Zu einer Lösung von Ig der nach Beispiel 15a hergestellten Säure in 30 ml Äther tropft man bei 0 G eine IM ätherische Lösung von Diazobutan und verfolgt die Reaktion dünnschichtchromatographisch (Kieselgelplatten mit Essigester/Hexan /3+7J" als Laufmittel). Nach vollständiger Umsetzung dampft man im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel, wobei Hexan mit steigendem Essigestergradienten verwendet wird. Man erhält 0,91 g der Titelverbindung als hellgelbes'öl(5S) -l8,18,19,1-Tetradehydro-öa-carba-prostaglandin-1- butyl ester-11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yl) ether. To a solution of Ig prepared according to Example 15a Acid in 30 ml of ether is added dropwise at 0 G an IM ethereal solution of diazobutane and the reaction is monitored by thin layer chromatography (silica gel plates with ethyl acetate / hexane / 3 + 7J " as eluent.) After complete reaction, evaporated in vacuo and the residue is purified by column chromatography on silica gel, using hexane with increasing ethyl acetate gradient, giving 0.91 g of the title compound as a pale yellow oil
IR: 2962, 286O, 17^0, 978/cm. IR: 2962, 286O, 17 ^ 0, 978 / cm.
23712371
(2E,gE)-2,3-Didehydro-l8,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-Ip (2E, gE) -2,3-didehydro-l8,18,19,19-tetradehydro-6a-carba prostaglandin-ip
In Analogie zu 3eispiel 2 erhält man aus 250 mg des nach Beispiel 15 hergestellten Butylesters 100 mg der Titelverbindung als ölIn analogy to Example 2, 250 mg of the butyl ester prepared according to Example 15 give 100 mg of the title compound as an oil
IH: -3605, 3^10, 2952, 2860, 1702, 1652, 1602, 976/cra. IH: -3605, 3 ^ 10, 2952, 2860, 1702, 1652, 1602, 976 / cra.
BeisOJel 17 At sOJel 17
(2Er5E)-(l6aS)-2,3-Didehydro-l6,19-dimethyl-l8,19-didehydro-6a-carba-prοstaglandin-I_-methylester In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus Ig (5S)-(l62S)-l6,19-Dimethyl-l8,19-didehydro-6a-carba-prostaglanain-I_-methylester-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yl)-äther V30 mg der Titelverbindung als farbloses öl (2E r 5E) - (l6aS) -2,3-Didehydro-l6,19-dimethyl-l8,19-didehydro- 6a-carba-prostaglandin-1-methylester In analogy to Example 1, from Ig (5S) - (l62S) -l6,19-Dimethyl-l8,19-didehydro-6a-carba-prostaglanain-1-methyl ester-11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yl) -ether. V30 mg of the title compound as a colorless oil
12: 36O5, 3^10 (breit)-,2950, 2862, I718, I66O, l6O2, 97-k/cm. 12: 36O5, 3 ^ 10 (broad) -, 2950, 2862, I718, I66O, 16O2, 97-k / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: Beispiel 17a The starting material for the above title compound is prepared as follows: Example 17a
(5E)-(l65S)-l6,19-Dimethyl-l8,19-didehydro-6a-carba-prostaglandin-I^-ll,15Äbis-(tetrahydropyran-2-yl)-äther In Analogie zu Beispiel la erhält man aus 3,5 S (1B,5S>6S,7H)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-/"(S)-(3S,ifSS)-if ,7-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-l, 6-dien-l-yl7-bicyclo/"3«3-0_7— octan-3-on 700 mg (^Z)-(l6RS)-l6,19-Dimethyl-l8,19-didehydro-6acarba-prostaglandin-I_-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yl)-äther und als polarere Komponente 1,8 g der Titelverbindung als farbloses öl (5E) - (l65S) -l6,19-dimethyl-l8,19-didehydro-6a-carba-prostaglan din-I ^ -ll, 15 Å bis- (tetrahydropyran-2-yl) ether In analogy to Example la is obtained from 3.5 S (1B, 5S> 6S, 7H) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - / '(S) - (3S, IFSS) -if, 7-dimethyl-3- ( tetrahydropyran-2-yloxy) octa-l, 6-dien-1-yl-7-bicyclo / "3" 3-0_7-octan-3-one 700 mg (^ Z) - (l6RS) -16,19-dimethyl- l8,19-didehydro-6acarba-prostaglandin-I-II, 15-bis- (tetrahydropyran-2-yl) -ether and, as more polar component, 1.8 g of the title compound as a colorless oil
IB: 36OO, 3^10, 2952, 28^8, I7O8, 978/cm. IB: 3600, 3 ^ 10, 2952, 28 ^ 8, 178, 978 / cm.
(5E)-(l6HS)-l6,19~Dimethyl-l8,19-didehydro.~6a-carba-prostaglan·- din-I„-methylester-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yl)-äther (5E) - (l6HS) -16,19-Dimethyl-1,88-didehydro. ~ 6 a-carba-pr ostaglan · - din-1 "-methyl ester 11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yl) -ether
In Analogie zu Beispiel Ib erhält man aus 1,5 S der nach Beispiel 17a erhaltenen Säure l,k g der Titelverbindung als Öl. IH: 2960, 28^2, 1738, -976/cm.In analogy to Example Ib is obtained from 1.5 S of the acid obtained according to Example 17a l, k g of the title compound as an oil. IH: 2960, 28 ^ 2, 1738, -976 / cm.
(2S,5E)~(l6HS)-213-Didehydro-l6119-dimethyl-l8,19-didehydro-6acarba-prostaglandin-Ip (2S, 5E) ~ (l6HS) -2 1 3-Dideh y dro-1 l6 19-dimethyl-l8,19-didehydro-6a-carba-prostaglandin-Ip
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 8OO mg des nach Beispiel 17 hergestellten Methylesters 550 mg der Tit elverbindung als ölIn analogy to Example 2 is obtained from 8OO mg of the methyl ester prepared according to Example 17, 550 mg of titanium compound as an oil
IE: 36ΟΟ, 3*H0 (breit), 2958, 285^, 1700, 165O1 1602, 978/cm.IE: 36ΟΟ, 3 * H0 (wide), 2958, 285 ^, 1700, 165O 1 1602, 978 / cm.
(2E,5E)-(l6RS)-2T3-Didehydro-l6-methyl-l8,l8,19,19-tetradehydro- ' öa-carba-prostaglandin-Ip-N-methansulfonyl-carboxamid (2E, 5E) - (l6RS) -2-T 3 didehydro-l6-methyl-l8, l8,19,19-th tradehydro- 'öa-carba-prostaglandin-Ip-N-methanesulfonyl-carboxamide
Sine Lösung von 358 mg (2E,5E)-(löRS)-2,3-Didehydro-l6-methyll8,l8 ,19 ,^-tetradehydro-öa-carba-prostaglandin-I-, in 8 al Dimethylformamid wird bei 0 C mit I60 mg Chlorameisensaureisobutylester und 120 mg Triäthylamin versetzt. Nach 30 Minuten werden *f80 mg des Natriumsalzes von Methansulfonamid (hergestellt aus Methansulfonamid und Natriummethylat) und 2 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zugesetzt und 3 Stunden bei 25 C gerührt. Anschließend gibt man das Reaktionsgeaisch auf Citratpuffer (pH 5)> extrahiert mehrere Male mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im .Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Methylenchlorid/lsopropanol (9+1) erhält man 210 mg der Titelverbindung als ÖlA solution of 358 mg (2E, 5E) - (lions) -2,3-didehydro-l6-methyll8, l8, 19, ^ -tetradehydro-öa-carba-prostaglandin-I, in 8 al dimethylformamide is added at 0 ° C with I60 mg of isobutyl chloroformate and 120 mg of triethylamine. After 30 minutes, * f80 mg of the sodium salt of methanesulfonamide (prepared from methanesulfonamide and sodium methylate) and 2 ml of hexamethylphosphoric triamide are added and stirred at 25 C for 3 hours. The reaction mixture is then added to citrate buffer (pH 5)> extracted several times with ethyl acetate, the organic phase is washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated by evaporation in a vacuum. Chromatography of the residue on silica gel with methylene chloride / isopropanol (9 + 1) gives 210 mg of the title compound as an oil
IR: 36OO, 3^50, I705, 16^5, 976/ca- IR: 3600, 3 ^ 50, I705, 16 ^ 5, 976 / ca-
237 1 1 6". Λ237 1 1 6 ". Λ
(2E15E)-(l6aS)-2,3-Didehydro-l6-methyl-l8,l8,19,19-tetradehydro-6s—C3.I*b?.~prOSt 3.τΐ3-ΠίϋΠ—I. ~Ν— 3.C et"""! — 9.SÜX d (2E 1 5E) - (l6aS) -2,3-didehydro-l6-methyl-l8, l8,19,19-tetradehydro- 6s-C3.I * b?. ~ PrOSt 3.τΐ3-ΠίϋΠ-I. ~ Ν- 3. C et """! - 9.SÜX d
Zu einer Lösung von 2^8 mg (2E,5E)-(l6ES)-2,3-Didehydro-l6-methyl· l8 ,18 ,19 ,^-tetradehydro-öa-carba-prostaglandin-Ip-ll, 15-bis-(tetrahydropyran-2-yl)-äther in 8 ml Acetonitril gibt man bei 25 C 65 mg Triethylamin, kühlt dann auf 0 C und tropft eine Lösung von k-2 rag Acetylisocyanat in k ml Acetonitril zu. Man rührt dann 2 Stunden bei 5°Cι engt im Vakuum ein, verdünnt mit 50 ml Wasser, säuert durch Zugabe von IN Schwefelsäure auf pH k an, extrahiert mit Äther, wäscht die organische Phase mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Zur Abspaltung der Schutzgruppen rührt man den Rückstand mit 7 ml Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/IO) über Nacht bei 3O0C und dampft im Vakuum ein. Der 2ückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid/5/3 Isopropanol chromatographiert. Man erhält. 150 mg der Titelverbindung als ölTo a solution of 2 ^ 8 mg (2E, 5E) - (16S) -2,3-didehydro-l6-methyl · 18, 18, 19, ^ -tetradehydro-öa-carba-prostaglandin-Ip-II, 15- bis- (tetrahydropyran-2-yl) ether in 8 ml of acetonitrile is added at 25 C 65 mg of triethylamine, then cooled to 0 C and added dropwise a solution of k-2 rag acetyl isocyanate in k ml of acetonitrile. The mixture is then stirred for 2 hours at 5 ° C engen concentrated in vacuo, diluted with 50 ml of water, acidified by adding IN sulfuric acid to pH k , extracted with ether, the organic phase is washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo , For deprotection the residue with 7 ml of glacial acetic acid / water / tetrahydrofuran is stirred (65/35 / IO) overnight at 3O 0 C and evaporated in a vacuum. The residue is chromatographed on silica gel with methylene chloride / 5/3 isopropanol. You get. 150 mg of the title compound as an oil
IE:" 36ΟΟ, 3VrO, 1β98, 16^5, 976/cm. IE: "36ΟΟ, 3VrO, 1β98, 16 ^ 5, 976 / cm.
3eispiel 21Example 21
(2S,5E)-(l6BS)-2,3-Didehydro-l6-fflethyl-l81l8,19.19-tetradehydrooa-carba-prostaglandin-Ip-carboxamid (2S, 5E) - (l6BS) -2,3-didehydro-l6-fflethyl-l8 1 l8,19,19-tetradehydro oa-carba-prostaglandin-Ip-carboxamide
Man löst 398 mg (2E,5E)-(l6SS)-2,3-Didehydro-l6-methyl-l8,18,19, 19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I_ in 5 ml Tetrahydrofuran und fügt ΐβΟ mg Triäthylamin. und I80 mg Chlorameiser.säureisobutylester zu und läßt eine Stunde bei 0 G stehen. Sodann wird für zehn Minuten bei 0 C Ammoniakgas eingeleitet und anschließend eine Stunde bei 25 C belassen. Zur Aufarbeitung wird mit 100 ml Wasser verdünnt, mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man reinigt durch Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform/Essigester (8+2) und erhält JiQQ mg der Titelverbindung als öl. IE: 36ΟΟ, 3510, 3IfIO1 2958,. 2862, 1655, 976/cm.Dissolve 398 mg (2E, 5E) - (L6SS) -2,3-didehydro-16-methyl-1,88,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I in 5 ml of tetrahydrofuran and add ΐβΟ mg of triethylamine , and I80 mg of chloroamiser. acid isobutyl ester and allowed to stand at 0 G for one hour. Then ammonia gas is introduced for 10 minutes at 0 C and then left at 25 C for one hour. For working up, it is diluted with 100 ml of water, extracted several times with methylene chloride, the combined extracts are shaken with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. It is purified by chromatography on silica gel with chloroform / ethyl acetate (8 + 2) and receives JiQQ mg of the title compound as an oil. IE: 36ΟΟ, 3510, 3IfIO 1 2958 ,. 2862, 1655, 976 / cm.
711 6711 6
(2E, 5E)- (i6RS-)-2 ,3-Didehydro-l6-methyl-l8 ,18 ,19 ,19-tetradehydro-6a~carba-t;rostar],andaü-I, - tri sin vdroxvTnethvl>arainoraet hansalz(2E, 5E) - (i6RS -) - 2, 3-didehydro-l6-methyl-18, 18, 19, 1 9-tetradehydro-6a ~ carba-t; rostar], anda-1, -tri sin vdroxvTnethvl> arainoraet hansalz
Zu einer Lösung von 100 mg (2E,5S)-(l6HS)-2,3-Di<iehydro-l6-methyll8,l8,19)19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 in l8 ml Acetonitril gibt man bei 65 C eine Lösung von JO mg Tris-(hydr-oxymethyl)-aminomethan in 0,1 ml Wasser. Man läßt unter Rühren abkühlen, dekantiert nach l6 Stunden vom Lösungsmittel und trocknet den Rückstand im Vakuum. Man erhält 80 mg der Titelverbindung als zähes öl. . .To a solution of 100 mg (2E, 5S) - (l6HS) -2,3-dihydroxy-l6-methyll8,18,19) 19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I 2 in 8 ml acetonitrile is added at 65 C, a solution of JO mg tris (hydroxymethyl) aminomethane in 0.1 ml of water. The mixture is allowed to cool with stirring, decanted after l6 hours from the solvent and the residue is dried in vacuo. 80 mg of the title compound are obtained as a viscous oil. , ,
Claims (1)
I X
C-HCOR
I X
CH
5 3VV a free or functionally modified hydroxymethylene 1, group or a free 'or functionally modified CH,
5 3
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19813104044 DE3104044A1 (en) | 1981-02-02 | 1981-02-02 | NEW PROSTACYCLIN DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DD201884A5 true DD201884A5 (en) | 1983-08-17 |
Family
ID=6124154
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DD82237116A DD201884A5 (en) | 1981-02-02 | 1982-02-01 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CARBACYCLINE DERIVATIVES |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0057660B1 (en) |
JP (1) | JPS57176924A (en) |
AT (1) | ATE15029T1 (en) |
AU (1) | AU7995782A (en) |
DD (1) | DD201884A5 (en) |
DE (2) | DE3104044A1 (en) |
DK (1) | DK43482A (en) |
ES (1) | ES509265A0 (en) |
FI (1) | FI820327L (en) |
GR (1) | GR74746B (en) |
IE (1) | IE820228L (en) |
IL (1) | IL64902A0 (en) |
NO (1) | NO820298L (en) |
ZA (1) | ZA82670B (en) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3237200A1 (en) * | 1982-10-05 | 1984-04-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 5-FLUORCARBACYCLINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS |
DE3204443A1 (en) * | 1982-02-08 | 1983-08-18 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | NEW CARBACYCLINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS |
DE3221193A1 (en) * | 1982-05-28 | 1983-12-01 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | NEW CARBACYCLINESTERS, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS |
JPS59141536A (en) * | 1983-02-01 | 1984-08-14 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel bicyclooctane derivative and preparation thereof |
JPS60181041A (en) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Sankyo Co Ltd | Carbacyclin derivative |
JPS60172941A (en) * | 1984-02-16 | 1985-09-06 | Sankyo Co Ltd | Carbacyclines |
CA2382759A1 (en) | 1999-08-05 | 2001-02-15 | Teijin Limited | Agent for the remedy of neural damage having a nitrogen-containing compound as the active ingredient |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4705806A (en) * | 1978-02-13 | 1987-11-10 | Morton Jr Douglas R | Prostacyclin analogs |
DE2845770A1 (en) * | 1978-10-19 | 1980-04-30 | Schering Ag | NEW PROSTACYCLINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
-
1981
- 1981-02-02 DE DE19813104044 patent/DE3104044A1/en not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-01-29 AU AU79957/82A patent/AU7995782A/en not_active Abandoned
- 1982-01-31 IL IL64902A patent/IL64902A0/en unknown
- 1982-02-01 NO NO820298A patent/NO820298L/en unknown
- 1982-02-01 EP EP82730008A patent/EP0057660B1/en not_active Expired
- 1982-02-01 GR GR67166A patent/GR74746B/el unknown
- 1982-02-01 DK DK43482A patent/DK43482A/en not_active Application Discontinuation
- 1982-02-01 DE DE8282730008T patent/DE3265495D1/en not_active Expired
- 1982-02-01 DD DD82237116A patent/DD201884A5/en unknown
- 1982-02-01 AT AT82730008T patent/ATE15029T1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-02-02 ZA ZA82670A patent/ZA82670B/en unknown
- 1982-02-02 IE IE820228A patent/IE820228L/en unknown
- 1982-02-02 ES ES509265A patent/ES509265A0/en active Granted
- 1982-02-02 FI FI820327A patent/FI820327L/en not_active Application Discontinuation
- 1982-02-02 JP JP57014399A patent/JPS57176924A/en active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GR74746B (en) | 1984-07-11 |
ZA82670B (en) | 1982-12-29 |
ES8301912A1 (en) | 1983-01-16 |
EP0057660A3 (en) | 1982-09-01 |
ATE15029T1 (en) | 1985-09-15 |
DK43482A (en) | 1982-08-03 |
DE3265495D1 (en) | 1985-09-26 |
NO820298L (en) | 1982-08-03 |
JPS57176924A (en) | 1982-10-30 |
IE820228L (en) | 1982-08-02 |
DE3104044A1 (en) | 1982-08-26 |
ES509265A0 (en) | 1983-01-16 |
IL64902A0 (en) | 1982-03-31 |
EP0057660B1 (en) | 1985-08-21 |
AU7995782A (en) | 1982-08-12 |
JPH0451537B2 (en) | 1992-08-19 |
FI820327L (en) | 1982-08-03 |
EP0057660A2 (en) | 1982-08-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0055208B1 (en) | Carbacyclins, process for their preparation and their utilization as pharmaceutical preparations | |
DE2753244A1 (en) | NEW PROSTACYCLINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION | |
DE3226550A1 (en) | NEW CARBACYCLINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS | |
DD201884A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CARBACYCLINE DERIVATIVES | |
EP0069692A1 (en) | Carbacyclines, their preparation and therapeutical application | |
EP0105288B1 (en) | Carbacycline, preparation and utilization thereof | |
DE3428266A1 (en) | NEW CARBACYCLINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS | |
EP0324815B1 (en) | New 9-substituted carbocycline derivatives, process for manufacturing them and their use as drugs | |
EP0098794B1 (en) | Carbacyclines, process for their preparation and their use as medicines | |
DE3209702A1 (en) | Novel carbacyclins, process for their preparation and their use as medicaments | |
DD233997A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CARBACYCLINES | |
DE3542745A1 (en) | NEW CARBACYCLINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS | |
DE3147714A1 (en) | NEW PROSTACYCLINE AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION | |
DD234414A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW CARBACYCLINE | |
EP0113311A1 (en) | 5-Fluorocarbacyclins, process for their preparation and their use as medicines | |
DE3306125A1 (en) | Novel carbacyclins, process for their preparation and their use as medicaments | |
EP0163672A1 (en) | 20-alkyl-7-oxoprostacycline derivatives and production process thereof. | |
DE3308561A1 (en) | 19,20-Methyleneprostacyclin derivatives and a process for their preparation | |
DE3314207A1 (en) | 5-AETHINYL PROSTACYCLINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR PHARMACEUTICAL USE | |
DE3004795A1 (en) | NEW PROSTACYCLINE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND USE | |
DE3610556A1 (en) | 7-OXOPROSTACYCLINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF | |
DE3320014A1 (en) | 5-Azaprostacyclin derivatives, their preparation and use | |
DD202010A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW CARBACYCLINE |