DE3209702A1 - Novel carbacyclins, process for their preparation and their use as medicaments - Google Patents

Novel carbacyclins, process for their preparation and their use as medicaments

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DE3209702A1
DE3209702A1 DE19823209702 DE3209702A DE3209702A1 DE 3209702 A1 DE3209702 A1 DE 3209702A1 DE 19823209702 DE19823209702 DE 19823209702 DE 3209702 A DE3209702 A DE 3209702A DE 3209702 A1 DE3209702 A1 DE 3209702A1
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Jorge Dr. Casals-Stenzel
Gerda Dr. Mannesmann
Bernd Dr. Radüchel
Norbert Dr. Schwarz
Werner Dr. Skuballa
Michael-Harold Dr. 1000 Berlin Town
Helmut Prof. Vorbrüggen
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Abstract

The invention relates to carbacyclin derivatives of the general formula I <IMAGE> in which R1 denotes the radical OR2, where R2 can denote hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl or a heterocyclic radical, or denotes the radical NHR3 where R3 denotes an acid radical or the radical R2, A denotes a trans-CH=CH- or -C IDENTICAL C- group, W denotes a free or functionally modified hydroxymethylene group, where the OH group can be in the alpha - or beta -position, n can denote the number 1, 2 or 3, D denotes a straight-chain alkylene group having 1-5 C atoms, E denotes a -C IDENTICAL C- bond or a -CR6=CR7- group, where R6 and R7 are different and denote a hydrogen atom or an alkyl group having 1-5 C atoms or denote a hydrogen atom or a halogen atom, preferably chlorine, R4 denotes an alkyl, cycloalkyl or an optionally substituted aryl group or a heterocyclic group, R5 denotes a free or functionally modified hydroxyl group, and, if R1 denotes a hydrogen atom, their salts with physiologically tolerable bases, to a process for their preparation and to their use, for example, as hypotensives.

Description

Beschreibungdescription

Die Erfindung betrifft neue Prostacyclin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.The invention relates to new prostacyclin derivatives and processes for their Manufacture and their use as pharmaceuticals.

In den deutschen Offenlegungsschriften DE-OS 28 45 770, 29 00 352, 29 02 442, 29 04 655, 29 09 088 und 29 12 409 werden (5E)- und (5Z)-6a-Carbaprostaglandin-I2-Analoga beschrieben. Die Nomenklatur der erfindungsgemässen Verbindungen basiert auf einem Vorschlag von Morton und Brokaw (J.Org.Chem.In the German Offenlegungsschrift DE-OS 28 45 770, 29 00 352, 29 02 442, 29 04 655, 29 09 088 and 29 12 409 become (5E) - and (5Z) -6a-carbaprostaglandin I2 analogs described. The nomenclature of the compounds according to the invention is based on one Proposal by Morton and Brokaw (J.Org.Chem.

44, 2880 (1979)1 Bei der Synthese dieser Verbindungen entstehen stets zwei Doppelbindungsisomere, die durch den Zusatz (5E) oder (5Z) charakterisiert werden. Die beiden Isomeren dieses Prototyps werden durch folgende Strukturformeln verdeutlicht: (5E)-6a-Carbaprostaglandin-I2 (5Z)-6a-Carbaprostaglandin-I2 Aus dem sehr umfangreichen Stand der Technik der Prostacycline und ihrer Analoga weiss man, dass diese Stoffklasse auf Grund ihrer biologischen und pharmakologischen Eigenschaften zur Behandlung von Säugetieren, einschliesslich Menschen geeignet ist. Ihre Verwendung als Arzneimittel stösst jedoch häufig auf Schwierigkeiten, da sie eine für therapeutische Zwecke zu kurze Wirkungsdauer besitzen. Alle Strukturveränderungen haben das Ziel, die Wirkungsdauer sowie die Selektivität der Wirksamkeit zu steigern.44, 2880 (1979) 1 The synthesis of these compounds always gives rise to two double bond isomers, which are characterized by the addition (5E) or (5Z). The two isomers of this prototype are illustrated by the following structural formulas: (5E) -6a-Carbaprostaglandin-I2 (5Z) -6a-Carbaprostaglandin-I2 From the very extensive state of the art of prostacyclins and their analogues, it is known that this class of substances, due to their biological and pharmacological properties, is used to treat mammals, including humans suitable is. However, their use as a medicament often encounters difficulties because their duration of action is too short for therapeutic purposes. All structural changes have the goal of increasing the duration of action and the selectivity of the effectiveness.

Es wurde nun gefunden, daß durch Einführung einer Cycloalkylgruppe in die 16-Position des Carbycyclins eine längere Wirkungsdauer, größere Selektivität und bessere Wirksamkeit erzielt werden kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken blutdrucksenkend und bronchodilatatoxisch Sie sind außerdem zur Inhibierung der Thrombozytenaggregation, der Vasodilatation und der Inhibierung der Magensäuresekretion geeignet.It has now been found that by introducing a cycloalkyl group in the 16-position of the carbycycline a longer duration of action, greater selectivity and better effectiveness can be achieved. The compounds according to the invention have an antihypertensive effect and are toxic to bronchodilators. They are also used to inhibit platelet aggregation, vasodilation and inhibition of gastric acid secretion suitable.

Die Erfindung betrifft Carbacyclinderivate der allgemeinen Formel I worin R1 den Rest OR2, wobei R2 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR3 mit R3 in der Bedeutung eines Säurerestes oder des Restes R2, A eine trans-CH=CH- oder C=C-Gruppe, W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe, wobei die OR-Gruppe «- oder ß-ständig sein kann, n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten kann, D eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 - 5 C-Atomen, E eine -C=C-3indung oder eine -CR6=CR7-Gruppe darstellt, wobei R6 und R7 sich unterscheiden und ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 - 5 C-Atomen bedeuten oder ein Wasserstoffatom odg ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor bedeuten, R4 eine Alkyl-, Cycloalkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe, R5 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy gruppe, und, falls R1 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten.The invention relates to carbacycline derivatives of the general formula I. wherein R1 denotes the radical OR2, where R2 can denote hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl or a heterocyclic radical, or the radical NHR3 with R3 meaning an acid radical or the radical R2, A a trans-CH = CH- or C = C -Group, W a free or functionally modified hydroxymethylene group, where the OR group can be "- or ß-position, n can be the number 1, 2 or 3, D a straight-chain alkylene group with 1-5 C atoms, E a -C = C-3 bond or a -CR6 = CR7 group, where R6 and R7 differ and represent a hydrogen atom or an alkyl group with 1-5 carbon atoms or a hydrogen atom or a halogen atom, preferably chlorine, R4 an alkyl -, Cycloalkyl or an optionally substituted aryl group or a heterocyclic group, R5 is a free or functionally modified hydroxyl group, and, if R1 is a hydrogen atom, its salts with physiologically compatible bases.

Die Verbindungen der Formel I stellen sowohl (5E)- als auch (5Z)-Isomere dar.The compounds of the formula I represent both (5E) and (5Z) isomers represent.

Als Alkylgruppen R2 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl; tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.The alkyl groups R2 are straight-chain or branched-chain alkyl groups to be considered with 1-10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, isobutyl; tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, decyl.

Die Alkylgruppen R2 können gegebenenfalls 1 bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Cl-C4-Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte C6-C10-Arylgruppen, Di-C1-C4-alkylamine und Tri-C1-C4-alkylammonium. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen1 die einfach substituiert sind.The alkyl groups R2 can optionally be substituted one to more than once be by halogen atoms, Cl-C4-alkoxy groups, optionally substituted C6-C10-aryl groups, Di-C1-C4-alkylamines and tri-C1-C4-alkylammonium. Such alkyl groups are preferred which are simply substituted.

Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor-oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamino,Diäthylamino,Methoxy, Äthoxy.Examples of substituents which may be mentioned are fluorine, chlorine or Bromine atoms, phenyl, dimethylamino, diethylamino, methoxy, ethoxy.

Als bevorzugte Alkylgruppen R2 sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Hethyl, Äthyl, Propyl, Dimethylaminopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen Als Arylgruppen R2 kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, l-Naphthyl und 2-Naphthyl, dte jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl., Fluormethyl-, frifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy. Die Cycloalkyl. Preferred alkyl groups R2 are those with 1-4 carbon atoms, such as E.g. ethyl, ethyl, propyl, dimethylaminopropyl, isobutyl, butyl to be mentioned as aryl groups R2 can be both substituted and unsubstituted aryl groups, such as phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, which are each substituted can be replaced by 1-3 halogen atoms, a phenyl group, 1-3 alkyl groups each with 1-4 Carbon atoms, a chloromethyl., Fluoromethyl, frifluoromethyl, carboxyl, hydroxyl or alkoxy group with 1-4 carbon atoms. The substituents in the 3- and 4-positions are preferred on the phenyl ring, for example by fluorine, chlorine, alkoxy or trifluoromethyl or in the 4-position by hydroxy. The cycloalkyl.

gruppe R2 kann im Ring 4-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoff atome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl. Als heterocyclische Gruppen R2 kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl u.a. group R2 can have 4-10, preferably 5 and 6 carbon atoms in the ring contain. The rings can be substituted by alkyl groups having 1-4 carbon atoms be. Examples include cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl and Adamantyl. The heterocyclic groups R2 are 5- and 6-membered heterocycles in question, the at least 1 heteroatom, preferably nitrogen, oxygen or Contain sulfur. Examples include 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, etc.

Als Säunerest R3 kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Trage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfon~ säuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, åromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C1-C4 Alkyl-, Hydroxy-, CiC4-Alkoxy-, Oxo-oder Aminogruppen oder Halogenatome (F, C1, Br? erwähnt. Physiologically compatible acid residues are used as acid residue R3 Sluggish. Preferred acids are organic carboxylic acids and sulfonic acids with 1-15 Carbon atoms belonging to the aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, aromatic-aliphatic and heterocyclic series. These acids can be saturated, unsaturated and / or polybasic and / or substituted in the usual way. As examples for the substituents are C1-C4 alkyl, hydroxy, CiC4-alkoxy, oxo or amino groups or halogen atoms (F, C1, Br? mentioned.

Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure1 Capronsäure, onahthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert .-Butylessigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxye6sigsäure, Methoxyessigsäure, Äthoxyessigßäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-,Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure, Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isopropansulfonsäure1 ß~Chloräthansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diäthylaminosulfonsäure, N,N-Bis-(ß-chloräthyl)-aminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methyipiperazino und Morpholinosulfonsäure in Frage.The following carboxylic acids may be mentioned as examples: formic acid, Acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid 1 Caproic acid, onahthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecylic acid, Lauric acid, tridecylic acid, myristic acid, pentadecylic acid, trimethyl acetic acid, Diethyl acetic acid, tert-butylacetic acid, cyclopropylacetic acid, cyclopentylacetic acid, Cyclohexyl acetic acid, cyclopropanecarboxylic acid, cyclohexanecarboxylic acid, phenylacetic acid, Phenoxyacetic acid, methoxyacetic acid, ethoxyacetic acid, mono-, di- and trichloroacetic acid, Aminoacetic acid, diethylaminoacetic acid, piperidinoacetic acid, morpholinoacetic acid, Lactic acid, succinic acid, adipic acid, benzoic acid, with halogen, trifluoromethyl, Hydroxy, alkoxy or carboxy groups substituted benzoic acids, nicotinic acid, Isonicotinic acid, furan-2-carboxylic acid, cyclopentylpropionic acid, as particularly preferred Acyl radicals are those with up to 10 carbon atoms. As sulfonic acids Examples include methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, isopropanesulphonic acid1 ß ~ chloroethanesulphonic acid, butanesulphonic acid, cyclopentanesulphonic acid, cyclohexanesulphonic acid, Benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, p-chlorobenzenesulfonic acid, N, N-dimethylaminosulfonic acid, N, N-diethylaminosulphonic acid, N, N-bis- (ß-chloroethyl) -aminosulphonic acid, N, N-diisobutylaminosulphonic acid, N, N-dibutylaminosulfonic acid, pyrrolidino, piperidino, piperazino, N-methyipiperazino and morpholinosulfonic acid in question.

Die Hydroxygruppen R5 und in W können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Verätherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in W « oder ßständig sein können, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.The hydroxyl groups R5 and in W can be functionally modified, for example by etherification or esterification, the free or modified Hydroxy groups can be in W «or ß positions, free hydroxy groups being preferred are.

Als Äther und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht sbspaltbare Ätherreste wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranylt a-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.-butyl-silyl- und Tri-p-benzyl-silylrest. Als Acylreste kommen die gleichen wie für R3 genannt in Frage; namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl.The radicals known to the person skilled in the art are used as ethers and acyl radicals Consideration. Easily cleavable ether residues such as tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranylt a-ethoxyethyl-, trimethylsilyl-, dimethyl-tert-butyl-silyl- and tri-p-benzyl-silyl radical. The acyl radicals are the same as those mentioned for R3 in question; Examples include acetyl, propionyl, butyryl and benzoyl.

Als Alkylgruppe R4 kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-7 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein können.As the alkyl group R4, there are straight- and branched-chain, saturated ones and unsaturated alkyl radicals, preferably saturated, with 1-10, especially 1-7 C atoms, in question, optionally substituted by optionally substituted aryl can be substituted.

Beispielsweise genannt seien Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Benzyl- und p-Chlorbenzyl.Examples include methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, butenyl, isobutenyl, propenyl, Pentenyl, hexenyl, benzyl and p-chlorobenzyl.

Die Cycloalkylgruppe R4 kann im Ring 4-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und Adamantyl.The cycloalkyl group R4 can have 4-10, preferably 5 and 6 carbon atoms in the ring contain. The rings can be substituted by alkyl groups having 1-4 carbon atoms be. Examples include cyclopentyl, cyclohexyl, methyl-cyclohexyl and Adamantyl.

Als substituierte bzw unsubstituierte Arylgruppen R4 kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, l-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Flaormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, C1-C4-Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3-und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, C1-C4-Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy. Als heterocyclische Gruppen R4 kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. BeispielseiEe seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl, 3-Furyl, 3-Thienyl u.a.Examples of substituted or unsubstituted aryl groups R4 are into consideration: phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, each of which can be substituted by 1-3 halogen atoms, a phenyl group, 1-3 alkyl groups each with 1-4 carbon atoms, a chloromethyl, flaomethyl, trifluoromethyl, carboxyl, C1-C4-alkoxy or Hydroxyl group. Substitution in the 3- and 4-positions on the phenyl ring is preferred for example by fluorine, chlorine, C1-C4-alkoxy or trifluoromethyl or in the 4-position by hydroxy. The heterocyclic groups R4 are 5- and 6-membered heterocycles in question, the at least 1 heteroatom, preferably nitrogen, oxygen or Contain sulfur. Examples include 2-furyl, 2-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-furyl, 3-thienyl and others

Als Alkylengruppe D kommen geradkettige Alkylenres mit 1 - 5 C-Atomen, in Frage, wie z.B. Methylen, Äthylen, Propylen, Tetra- oder Pentamethylen.The alkylene group D are straight-chain alkylene residues with 1 - 5 carbon atoms, in question, such as methylene, ethylene, propylene, tetra- or pentamethylene.

ZurSalzbindung mit den freien Säuren (R2=H) sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt' Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Methyglucamin, Morpholin, Tris- (hydroxymethyl )-methylamin usw.To bind salts with the free acids (R2 = H) are inorganic and Organic bases suitable, as those skilled in the art for the formation of physiologically compatible Salts are known. For example may be mentioned 'alkali hydroxides, such as sodium and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide, ammonia, Amines, such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methyglucamine, morpholine, Tris (hydroxymethyl) methylamine, etc.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Carbacyclinderivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R5, W, n, D, E und R4 die obenangegebenen Bedeutungen aufweisen und B eine trans-Doppelbindung oder eine -CH=CBr-Gruppe bedeutet, gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen mit einem Wittig-Beagenz der Formel III umsetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt und/oder geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, veräthert und/oder eine veresterte Carboxygruppe verseift oder eine Carboxygruppe in ein Amid oder mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.The invention also relates to a process for the preparation of carbacycline derivatives of the general formula I, characterized in that a compound of the general formula II, in which R5, W, n, D, E and R4 have the meanings given above and B denotes a trans double bond or a -CH = CBr group, optionally after protecting any free hydroxyl groups present with a Wittig denomination of the formula III converts and optionally then separates isomers in any order and / or releases protected hydroxy groups and / or esterifies, etherifies and / or saponifies an esterified carboxy group or converts a carboxy group into an amide or with a physiologically acceptable base into a salt.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem Wittig-Reagenz der Formel III, das man aus dem entsprechenden Phoshoniumsalz mit Methansulfinylmethylnatrium oder Methansulfinylkalium oder Kalium-ter. -butylat in Dimethylsulfoxid oder Dimethylsulfoxid-Tetrahydrofurangemischen herstellt, wird bei Temperaturen von Oo C bis 1000 C,vorzugsweise 200 G bis 600 C, in einem aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, vorgenommen. Die Trennung der dabei erhaltenen Z- und E-konfigurierten Olefine (5,6-Position) erfolgt auf übliche Art, beispieiweise durch Säulen-oder Schichtchromatographie. Bei der vorstehend beschriebenen Wittig-Olefinierung erfolgt, wenn B eine -CH=CBr-Gruppe bedeutet, gleichzeitig unter Abspaltung von Bromwasserstoff die Bildung der 13,14-Acetylenbindung Die Verseifung der Prostaglandinester wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren. The reaction of the compound of general formula II with the Wittig reagent of the formula III, which can be obtained from the corresponding phosphonium salt with methanesulfinylmethyl sodium or methanesulfinyl potassium or potassium ter. butoxide in dimethyl sulfoxide or dimethyl sulfoxide-tetrahydrofuran mixtures is produced at temperatures from Oo C to 1000 C, preferably 200 G to 600 C, in an aprotic solvent or solvent mixture, preferably dimethyl sulfoxide, Dimethylformamide or tetrahydrofuran. The separation of the thereby obtained Z- and E-configured olefins (5,6-position) takes place in the usual way, for example by column or layer chromatography. In the Wittig olefination described above takes place when B denotes a -CH = CBr group, at the same time with elimination of Hydrogen bromide formation of the 13,14-acetylene bond saponification of prostaglandin esters is carried out according to the methods known to the person skilled in the art, such as, for example, with basic catalysts.

Die Einführung der Gruppe -OR2 für R1, bei welcher R2 eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxyverbindungen (R2=H) werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Beispiel dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther mit der Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, vermischt.The introduction of the group -OR2 for R1, in which R2 is an alkyl group with 1-10 carbon atoms is carried out according to the methods known to the person skilled in the art. the Carboxy compounds (R2 = H) are, for example, with diazo hydrocarbons in implemented in a known manner. Esterification with diazo hydrocarbons takes place, for example, that a solution of the diazo hydrocarbon in an inert solvent, preferably in diethyl ether with the carboxy compound in the same or in a different inert solvent, such as methylene chloride, mixed.

Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt.After the reaction has ended in 1 to 30 minutes, the solvent is removed and the ester purified in the usual way.

Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden georg Reactions Bd. 8, Seiten 389 - 394 (19543 Die Einführung der Gruppe -OR2 für R1, bei welcher R2 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform, in Frage.Diazoalkanes are either known or can be prepared by known methods Georg Reactions Vol. 8, pages 389-394 (19543 the Introduction of the group -OR2 for R1, in which R2 is a substituted or unsubstituted one Is aryl group, takes place according to the methods known to the person skilled in the art. For example the carboxy compounds with the corresponding arylhydroxy compounds with Dicyclohexylcarbodiimide in the presence of a suitable base, for example pyridine or triethylamine, reacted in an inert solvent. Come as a solvent Methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, preferably Chloroform, in question.

Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen 300 C und + 50 C, vorzugsweise bei +100 C, durchgeführt.The reaction is carried out at temperatures between 300 ° C. and + 50 ° C., preferably at +100 C.

Die Prostaglandin-Derivate der allgemeinen Formel I mit R1 in der Bedeutung einer Hydroxygruppe können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, welches die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels,zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.The prostaglandin derivatives of the general formula I with R1 in the Meaning of a hydroxyl group can with appropriate amounts of the corresponding inorganic Bases are converted into salts with neutralization. For example, one obtains when dissolving the corresponding PG acids in water, which is the stoichiometric Amount of base contains after evaporating the water or after adding one with water miscible solvent, for example alcohol or acetone, the solid inorganic Salt.

Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu wird die PG-Säure zum Beispiel in einem geeigneten LU;sungsmittel, wie Äthanol, Aceton, Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.The amine salts are produced in the usual way. This will be the PG acid, for example, in a suitable LU; solvent such as ethanol, acetone, Diethyl ether or benzene dissolved and at least the stoichiometric amount of the amine added to this solution. The salt is usually obtained in solid form or is isolated in the usual way after evaporation of the solvent.

Die funktionelle Abwandlung der freien OH-Gruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Äther schutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran in Methylenchlorid oder Chloroform unter Verwendung eines sauren Kondensationsmittels, wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt.The functional modification of the free OH groups takes place according to the methods known to those skilled in the art. For the introduction of the ether protection groups, for example with dihydropyran in methylene chloride or chloroform using an acidic Condensing agent, such as p-toluenesulfonic acid, reacted.

Das Dihydropyran wird im Uberschuß angewandt, vorzugsweise in der 4- bis 10-fachen Menge des theoretischen bedarfs Die Umsetzung ist normalerweise bei OOC - 300C nach 15 - 30 Minuten beendet.The dihydropyran is used in excess, preferably in the 4 to 10 times the amount of the theoretical requirement The implementation is normally finished after 15-30 minutes at OOC-300C.

Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie zum Beispiel Säurechlorid, Säureanhydrid u.a., umsetzt Die Freisetzung einer funktionell abgewandelten OH-Gruppe zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 erfolgt nach bekannten ethoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Ätherschutzgruppen in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u.a. oder in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole1 wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 206C und 800C durchgeführt. The acyl protecting groups are introduced by adding a compound of the general formula I in a manner known per se with a carboxylic acid derivative, such as acid chloride, acid anhydride, etc., The release of a functionally modified OH group to the compounds of general formula 1 is carried out according to known methods. For example, the splitting off of ether protection groups in an aqueous solution of an organic acid such as acetic acid, propionic acid inter alia or in an aqueous solution of an inorganic acid, such as hydrochloric acid, carried out. To improve the solubility, it is expedient to use a water-based solution Miscible inert organic solvent added. Suitable organic solvents are for example alcohols1 such as methanol and ethanol, and ethers such as dimethoxyethane, Dioxane and tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran is preferred. The split is preferably carried out at temperatures between 206C and 800C.

Die Abspaltung der Silylätherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid. Als Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Methylenchlorid usw. Die Abspaltung wird vorzugsweìse bei Temperaturen zwischen OPC und 80°G durchgeführt.The cleavage of the silyl ether protective groups takes place, for example with tetrabutylammonium fluoride. Suitable solvents are, for example, tetrahydrofuran, Diethyl ether, dioxane, methylene chloride, etc. The cleavage is preferred Temperatures between OPC and 80 ° G carried out.

Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali-oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Butanol usw , vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt, bevorzugt sind Jedoch die Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciumhydroxyd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -lO0C bis 700C, vorzugsweise bei 250C.The saponification of the acyl groups is carried out, for example, with alkali or alkali metals Alkaline earth carbonates or hydroxides in an alcohol or the aqueous solution an alcohol. Aliphatic alcohols come into consideration as alcohols, such as, for example Methanol, ethanol, butanol, etc., preferably methanol. As alkali carbonates and Hydroxides are potassium and sodium salts, but the potassium salts are preferred. Suitable alkaline earth carbonates and hydroxides are, for example, calcium carbonate, Calcium hydroxide and barium carbonate. The reaction takes place at −10 ° C. to 700 ° C., preferably at 250C.

Die Einführung der Amidgruppe NHR3 für R1 erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (R2 =H) werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triäthylamin, mit Chlorameisensäureisobutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amids oder mit Ammoniak (R3=H) erfolgt in einem inerten Lösung mittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, Hexamethylphophorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -30°C und +60°C, vorzugsweise bei O0C bis 30°C.The amide group NHR3 for R1 is introduced according to those skilled in the art known methods. The carboxylic acids of the general formula I (R2 = H) are initially in the presence of a tertiary amine, such as, for example, triethylamine, with isobutyl chloroformate converted into the mixed anhydride. Implementation of the mixed anhydride with the alkali salt of the corresponding amide or with ammonia (R3 = H) takes place in one inert solution medium or solvent mixture, such as tetrahydrofuran, Dimethoxyethane, dimethylformamide, Hexamethylphophorsäuretriamid, at temperatures between -30 ° C and + 60 ° C, preferably at 0 ° C to 30 ° C.

Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe NHR3 für R1 besteht in der Umsetzung einer l-Carbonsäure der allgemeinen Formel 1 (R2=H), in der freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V, 0 = C = N - R3 worin R3 die obenangegebene Bedeutung hat.Another possibility for the introduction of the amide group NHR3 for R1 consists in the conversion of an l-carboxylic acid of the general formula 1 (R2 = H), in which the free hydroxyl groups are optionally protected as intermediates, with compounds of the general formula V, 0 = C = N - R3 in which R3 has the meaning given above.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I (R1=OH) mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel V erfolgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z.B. Triathylanin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten fsungßmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Diäthyläther, Toluol, bei Temperaturen zwischen -80°C bis 100°C, vorzugsweise bei OOC bis 30°C, vorgenommen werden.The implementation of the compound of general formula I (R1 = OH) with an isocyanate of the general formula V is optionally carried out with the addition of a tertiary amine such as triethylanine or pyridine. The reaction can be carried out without a solvent or in an inert solvent, preferably acetonitrile, tetrahydrofuran, acetone, Dimethylacetamide, methylene chloride, diethyl ether, toluene, at temperatures between -80 ° C to 100 ° C, preferably at OOC to 30 ° C.

Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Prostanrest, so werden diese OS-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen im Prostanrest enthalten, geht man zweckmäßigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Xther- oder Acylreste intermediär geschützt sind.If the starting product contains OH groups in the prostane residue, these will be OS groups also reacted. Ultimately, if end products are desired that Containing free hydroxyl groups in the prostane radical, it is expedient to start from the starting materials in which these are preferably easily split off Xther or acyl residues are intermediately protected.

Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise einen Aldehyd der Formel IV mit einem Phosphonat der allgemeinen Formel V worin D, E, R4 und n die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart eines Deprotonierungsmittels, wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kaliumhydrid und gegebenenfalls (für B in der Bedeutung einer -CH=CBr-Gruppe) eines Bromierungsmittels, wie beispielsweise N-Bromsuccinimid, zu einem Keton der allgemeinen Formel VI umsetzt. The compounds of the general formula II used as starting material can be prepared, for example, by adding an aldehyde of the formula IV in a manner known per se with a phosphonate of the general formula V wherein D, E, R4 and n have the meanings given above, in the presence of a deprotonating agent such as sodium hydride or potassium hydride and optionally (for B meaning a -CH = CBr group) a brominating agent such as N-bromosuccinimide a ketone of the general formula VI.

Nach Reduktion der Ketogruppe mit Natriumhorhydrid und gegebenenfalls Epimerentrennung, Verseifung der Estergruppe beispielsweise mit Kaliumcarbonat in Methanol und Ketalspaltung mit wäßriger Essigsäure sowie gegebenenfalls Epimerentrennung gelangt man zum Keton der allgemeinen Formel VII Die Verätherung der Hydroxylgruppen mit z. B. Dihydropyran in Gegenwart katalytischer Mengen p-Toluolsulfonsäure liefert die Verbindungen der allgemeinen Formel II.After reduction of the keto group with sodium hormide and, if appropriate, epimer separation, saponification of the ester group, for example with potassium carbonate in methanol and ketal cleavage with aqueous acetic acid and, if appropriate, epimer separation, the ketone of the general formula VII is obtained The etherification of the hydroxyl groups with z. B. Dihydropyran in the presence of catalytic amounts of p-toluenesulfonic acid provides the compounds of general formula II.

Die Herstellung der Phosphonate der allgemeinen Formel V erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines Esters der allgemeinen Formal VIII Worin n, D, E, und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und Rb eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeutet, mit dem Anion von Methylphosphonsäuredimethylester Die Herstellung der Ester der allgemeinen Formel VIII erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines Dianions IX mit einer Halogenverbindung X, wobei n, D, E, die obenangegebene Bedeutung haben und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet. The phosphonates of the general formula V are prepared in a manner known per se by reacting an ester of the general formula VIII Wherein n, D, E, and R4 have the meaning given above and Rb denotes an alkyl group with 1-5 C atoms, with the anion of methylphosphonic acid dimethyl ester. The esters of the general formula VIII are prepared in a manner known per se by reacting a dianion IX with a halogen compound X, where n, D, E, have the meaning given above and X is a chlorine, bromine or iodine atom.

X-D-E-R4 X Die Verbindungen dieser Erfindung wirken blutdrucksenkend und bronchodilatoriscb. Sie sind weiterhin geeignet zur Hemmung der Thrombozyten-Ageregation. Folglich stellen die neuen Darbacyclin-Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoff dar.X-D-E-R4 X The compounds of this invention are antihypertensive and bronchodilatoriscb. They are also suitable for inhibiting platelet agregation. Consequently, the new darbacyclin derivatives of the formula I represent valuable pharmaceutical products Active ingredient.

Darüber hinaus weisen sie bei ännlichem Wirkungsspektrum, verglichen mit entsprechenden Prostaglandinen, eine höhere Spezifität und vor allem eine wesentlich längere Wirksamkeit auf. Im Vergleich zu PGI2 zeichnen sie ic durch größere Stabilität aus. Die hohe Gewebsspezifität der neuen Prostaglandine zeigt sich bei der Untersuchung an glattmuskulären Organen, wie z.B.In addition, they show a similar spectrum of activity when compared with corresponding prostaglandins, a higher specificity and, above all, a substantial one longer effectiveness. Compared to PGI2, they are characterized by greater stability the end. The examination shows the high tissue specificity of the new prostaglandins on smooth muscle organs, e.g.

am Meerschweinchenileum oder an der isolierten Kaninchentrachea, wo eine wesentlich geringere Stimulation zu beobachten ist als bei der Applikation natürlicher Prostaglandine vom E-, A- oder F-Typ.on the guinea pig ileum or on the isolated rabbit trachea, where significantly less stimulation can be observed than during the application natural prostaglandins of the E, A or F type.

Die neuen Carbacyclin-Analoga besitzen die für Prostacycline typischen Eigenschaften, wie z.3. Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungens koronarer Thrombose, des Herzinfarkte, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Trombose, Prophylaxe und Therapie ischaemischer Attacken des ZNS-Systems, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut , Zytoprotektion in der Leber und im Pankreas, antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonaren vaskulären Widerstandes und des pulmonaren Blutdruckes, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse der Håmofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung etc. Außerdem besitzen die neuen Carbacyclinderivate antiproliferative und antidiarrhoegene Eigenschaften. Die Carbacycline dieser Erfindung können auch in Kombination, z. B. mit ß-Blokkern oder Diuretika, verwendet werden.The new carbacyclin analogs have those typical of prostacyclins Properties such as 3. Decrease in peripheral arterial and coronary vascular Resistance, inhibition of platelet aggregation and dissolution of platelet thrombi, myocardial cytoprotection and thus lowering the systemic blood pressure without at the same time Decrease stroke volume and coronary blood flow; Treatment of stroke, Prophylaxis and therapy of coronary heart disease, coronary thrombosis, des Heart attacks, peripheral arterial diseases, arteriosclerosis and thrombosis, prophylaxis and therapy ischemic attacks of the CNS system, therapy of shock, inhibition of bronchoconstriction, Inhibition of gastric acid secretion, cytoprotection of the gastric and intestinal mucosa , Cytoprotection in the liver and pancreas, antiallergic properties, lowering pulmonary vascular resistance and blood pressure, promotion renal blood flow, use in place of heparin or as an adjuvant in the Dialysis of hemofiltration, preservation of blood plasma, especially of Blood platelet reserves, inhibition of labor pains, treatment of pregnancy toxicosis, Increase in cerebral blood flow etc. In addition, the new carbacyclin derivatives have antiproliferative and antidiarrheal properties. The carbacyclines of this invention can also be used in combination, e.g. B. with ß-blockers or diuretics, can be used.

Die Dosis der Verbindungen ist 1-1500 g/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosin für den pharmazeutischen akzeptablen Träger beträgt 0,Cl-100 mg.The dose of the compounds is 1-1500 g / kg / day when applied to human Administered to patients. The unit dose for the pharmaceutically acceptable Carrier is 0.1 Cl-100 mg.

Bei intravenöser Injektion an wachen, hypertonen Ratten in Dose von 5, 20 und 100 ug/kg Körpergewicht zeigen die erfindungscemäßen Verbindungen eine stärkere blutdrucksenkende und länger anhaltende Wirkung als PGE2 und PGA2, ohne wie PGE2 DLI.rchfälle oder PGA2 kardiale Arrhythmien auszulösen.For intravenous injection into conscious, hypertensive rats in a can of The compounds according to the invention show a 5, 20 and 100 ug / kg body weight stronger antihypertensive and longer lasting effects than PGE2 and PGA2 without how to trigger PGE2 DLI rashes or PGA2 cardiac arrhythmias.

Bei intravenöser Injektion an narkotisierten Kaninchen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen in Vergleich zu PGE2 und PGA2 eine stärkere und erheblich länger anhaltende Blutdrucksenkur6, ohne daß andere glattmuskuläre Organe oder Organfunktionen beeinflußt werden.When injected intravenously into anesthetized rabbits, the Compounds according to the invention in comparison to PGE2 and PGA2 a stronger and considerably prolonged blood pressure regimen6 without affecting other smooth muscle organs or organ functions to be influenced.

Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wässerige oder ölige Lösungen benutzt. Fur die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.For parenteral administration, sterile, injectable, aqueous or oily solutions are used. For oral administration, for example, tablets, Dragees or capsules are suitable.

Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.The invention thus also relates to medicaments based on the compounds of the general formula I and customary auxiliaries and carriers.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z.B. zur Herstellung von Blutdrucksenkern dienen.The active ingredients according to the invention should be used in conjunction with the Galenics known and common auxiliaries, e.g. for the production of antihypertensive agents to serve.

Beispiel 1 (5E) - 18, 18, 19, 19-Tetradehydro-16,16-trimethylen-6a- carba-prostaglandin-12 Zu einer Lösung von 9,36 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 20 ml Dimethylsulfoxid und 8 ml Tetrahydrofuran gibt man bei 5° C innerhalb von 45 Minuten 4,74 g Kalium-tert.-butylat und rührt noch 45 Minuten bei 5° C nach.Zur roten Ylenlösung fügt man eine Lösung von 1,65 g (1R, 5S, 6R, 7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6- CE)(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylenoct-1-en-6-inyl]-bicyclo [3.3.o]octan-3-on in 2 ml Tetrahydrofuran und rührt 3 Stunden bei 350 C Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, mit Zitronensäure auf pH4 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie. Mit Hexan/Essigester (1:1) erhält man zunächst 280 mg des Z-konfigurierten Olefins sowie als polarere Komponente 700 mg (5E)-18,18,19, 19-Tetradehydro -16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranyläther) als farbloses öl IR; (CHC13) 3520, 2940, 2860, 1710, 1073, 1019, 972/cm Zur Schutzgruppenspaltung rührt man 650 mg des vorstehend erhaltenen Produktes mit 20 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 24 Stunden bei 250 C, dampft im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit ssigester/O,l % Essigsäure erhält man 320 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.Example 1 (5E) - 18, 18, 19, 19-tetradehydro-16,16-trimethylene-6a- carba-prostaglandin-12 To a solution of 9.36 g of 4-carboxybutyltriphenylphosphonium bromide in 20 ml of dimethyl sulfoxide and 8 ml of tetrahydrofuran are added at 5 ° C within 45 minutes 4.74 g of potassium tert-butoxide and stirred for a further 45 minutes at 5 ° C red ylene solution is added a solution of 1.65 g (1R, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- CE) (3R) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4-trimethylene-oct-1-en-6-ynyl] -bicyclo [3.3.o] octan-3-one in 2 ml of tetrahydrofuran and stirred for 3 hours at 350 ° C. The reaction mixture is Poured onto ice water, acidified to pH4 with citric acid and with methylene chloride extracted. The organic phase is shaken with brine over magnesium sulfate dried and evaporated in vacuo. The residue is purified by chromatography. With hexane / ethyl acetate (1: 1), 280 mg of the Z-configured olefin are initially obtained and as a more polar component 700 mg (5E) -18,18,19, 19-tetradehydro -16,16-trimethylene-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis (tetrahydropyranyl ether) as a colorless oil IR; (CHC13) 3520, 2940, 2860, 1710, 1073, 1019, 972 / cm For splitting protecting groups 650 mg of the product obtained above are stirred with 20 ml of a mixture Acetic acid / water / tetrahydrofuran (65/35/10) 24 hours at 250 C, evaporated in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel. With ssigester / 0.1% acetic acid 320 mg of the title compound are obtained as a colorless oil.

IR 3600, 3520, 3410 (breit), 2937, 2860, 1710, 972/cm 1 a) 2-Oxo-3,3-trimethylen-hept-5-in-phosphonsäuredimethylester Zu einer Lösung von 44,52 g Diisopropylamin in 200 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -300 C 265 ml 1,66 M Butyllithium-Lösung in Hexan und anschließend 20,02 g Cyclobutancarbonsäure. Man rührt noch 30 Minuten bei -10° C und tropft dann 31,92 g l-Brom-2-butin zu, rührt 16 Stunden bei 250 C und gießt auf 600 ml Eiswasser. Nach Ansäuern mit 2 N Salzsäure auf pH 4 wird mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum der Äther abgedampft. Der Rückstand wird durch Destillation gereinigt. Man erhält 18 g 2,2-Trimethylen-hex-4-in-Säure (Kp 1400-1430, 15 Torr).IR 3600, 3520, 3410 (broad), 2937, 2860, 1710, 972 / cm 1 a) 2-Oxo-3,3-trimethylene-hept-5-yn-phosphonic acid dimethyl ester A solution of 44.52 g of diisopropylamine in 200 ml of tetrahydrofuran is added -300 C 265 ml 1.66 M butyllithium solution in hexane and then 20.02 g cyclobutane carboxylic acid. The mixture is stirred for a further 30 minutes at -10 ° C. and then added dropwise 31.92 g of l-bromo-2-butyne are added, the mixture is stirred for 16 hours at 250 ° C. and poured onto 600 ml of ice water. After acidification with 2N hydrochloric acid to pH 4, the extract is extracted with ether washed with brine, dried over magnesium sulfate and the ether evaporated in vacuo. The residue is purified by distillation. 18 g of 2,2-trimethylene-hex-4-yn acid are obtained (Bp 1400-1430, 15 torr).

IR: 3520, 2985, 2961, 1700, 1425, 1408, 1100, 1035, 920, 880/cm Zur Veresterung kocht man 14 g der so erhaltenen Carbonsäure in 200 ml Methanol und 2 ml conc. Schwefelsäure 6 Stunden unter Rückfluß Man kühlt ab, gab auf 150 g Eis und extrahiert mit Äther. Der Extrakt wird mit Sodalösung und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther im Vakuum abgedampft. Man erhält nach Destillation (Kp 92-94 bei 15 Torr) 13 g 2, 2-Trimethylen-hex-4-in-Säuremethylester.IR: 3520, 2985, 2961, 1700, 1425, 1408, 1100, 1035, 920, 880 / cm 14 g of the carboxylic acid thus obtained are boiled in 200 ml of methanol and esterification 2 ml conc. Sulfuric acid under reflux for 6 hours. The mixture is cooled and poured onto 150 g of ice and extracted with ether. The extract is washed over with soda solution and brine Magnesium sulfate dried and the ether evaporated in vacuo. One receives after distillation (Bp 92-94 at 15 torr) 13 g of 2,2-trimethylene-hex-4-yn acid methyl ester.

IR: 2985, 2951, 292L, 2858, 1725, 1431, 30, 1099, 978, 875/cm Zu einer Lösung von 21,35 g Methanphosphonsäuredimethylester in 300 ml Tetrahydrofuram tropft man bei -70 C 200 ml 1,7 M Butyllithiumlösung in Hexan. Nach 20 Minuten wird eine Lösung von 13 g des vorstehend hergestellten Esters in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft und weiter 5 Stunden bei -70° gerührt. Anschließend wird mit 12 ml Essigsäure versetzt und im Vakuum weitgehend eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser gelöst und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Destillation des Rückstandes (Kp 133°-139° C bei 0,5 Torr) erhält man 15,1 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit.IR: 2985, 2951, 292L, 2858, 1725, 1431, 30, 1099, 978, 875 / cm to one Solution of 21.35 g of dimethyl methanephosphonate in 300 ml of tetrahydrofuram is added dropwise one at -70 C 200 ml of 1.7 M butyllithium solution in hexane. After 20 minutes a A solution of 13 g of the ester prepared above in 50 ml of tetrahydrofuran was added dropwise and stirred for a further 5 hours at -70 °. Then 12 ml of acetic acid are added and largely evaporated in vacuo. The residue is dissolved with 50 ml of water and extracted several times with dichloromethane. It is dried over magnesium sulfate and evaporates in a vacuum. After distillation of the residue (Kp 133 ° -139 ° C at 0.5 Torr), 15.1 g of the title compound are obtained as a colorless liquid.

IR: 3420 (breit), 2988, 2952, 2850, 1702, 1251, 1030/cm 1 b) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6 [(E)-3-oxo-4,4-trimethylen-oct-1-en-6-inyl] -bicyclo-[3.3.0]octan Zu einer Suspension von 980 mg Natriumhydrid in 200 ml Dimethoxyäthan tropft man bei 0° C eine Lösung von 11,62 g des nach Beispiel 1 a hergestellten Phoßphonats in 120 ml Dimethoxyäthan und rührt 1 Stunde bei 0° C Anschließend tropft man eine Lösung von 11,40 g (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-formylbicyclo[3.3.0]octan in 120 ml Dimethoxyäthan ein. Nach 2 Stunden bei 00 C gießt man auf 800 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther, wäscht den Extrakt mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Hexan/Äther (1:1) erhält man 9,10 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3420 (broad), 2988, 2952, 2850, 1702, 1251, 1030 / cm 1 b) (1R, 5S, 6R, 7R) -3,3-ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6 [(E) -3-oxo-4,4-trimethylene-oct-1-en-6-ynyl] -bicyclo- [3.3.0] octane To a suspension a solution of 980 mg of sodium hydride in 200 ml of dimethoxyethane is added dropwise at 0.degree of 11.62 g of the phosphonate prepared according to Example 1a in 120 ml of dimethoxyethane and stir for 1 hour at 0 ° C. Then a solution of 11.40 g (1R, 5S, 6R, 7R) -3,3-ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6-formylbicyclo [3.3.0] octane in 120 ml Dimethoxyethane. After 2 hours at 00 ° C., the mixture is poured onto 800 ml of saturated ammonium chloride solution and extracted with ether, the extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in a vacuum. After chromatography of the residue on silica gel with Hexane / ether (1: 1) gives 9.10 g of the title compound as a colorless oil.

IR: 2940, 2859, 1712, 1686, 1621, 1600, 1584, 1270, 980, 942/cm 1 c) (1R,5S,6R,7R 3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6- [(E) (3R)-3-hydroxy-4,4-trimethylen-oct-1-en-6-inyl]- -bicyclo[3.3.0]octan Eine Lösung von 8,10 g des nach Beispiel 1 b hergestellten Ketons in 200 Methanol wird bei 400 C mit 3,60 g Natriumborhydrid versetzt . Anschließend rührt man 30 Minuten bei 400 C, verdünnt dann mit 2 1 Äther, schüttelt mehrmals mit je 50 ml Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Äther/Hexan (7 + 3) gereinigt. Man erhält 4,9 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 2940, 2859, 1712, 1686, 1621, 1600, 1584, 1270, 980, 942 / cm 1 c) (1R, 5S, 6R, 7R 3-ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6- [(E) (3R) -3-hydroxy-4,4-trimethylene-oct-1-en-6-ynyl] - -bicyclo [3.3.0] octane A solution of 8.10 g of that prepared according to Example 1b Ketones in methanol are mixed with 3.60 g of sodium borohydride at 400.degree. Afterward stirred for 30 minutes at 400 C, then diluted with 2 liters of ether, shakes several times with 50 ml of brine each time, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel with ether / hexane (7 + 3). 4.9 g of the title compound are obtained as a colorless oil.

IR: 3600, 3520, 2958, 2881, 1713, 1601, 1586, 1275, 970, 943/cm. IR: 3600, 3520, 2958, 2881, 1713, 1601, 1586, 1275, 970, 943 / cm.

Außerdem erhält man 3,55 g der 15ß-Hydroxy-Verbindung als polare Komponente. (PG-Nummerierung). In addition, 3.55 g of the 15β-hydroxy compound is obtained as a polar one Component. (PG numbering).

1 d) (lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6- &E) (3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylenoct-l-en-6-inyg -bicyclo .3.0octan-3-on Eine Lösung von 4,90 g der nach Beispiel 1 c hergestellten Verbindung in 150 ml Methanol rührt man über Nacht mit 2,25 g wasserfreiem Kaliumcarbonat. Man engt im Vakuum ein, nimmt in 1 1 Äther auf, schüttelt mit Wasser und trocknet über MgS04. Nach Abdampfen des Äthers erhält man 4,75 g rohes Diol, das man 20 Stunden mit 170 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/ Tetrahydrofuran (65/35/10) bei Raumtemperatur rührt.1 d) (IR, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- & E) (3R) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4-trimethyleneoct-1-en -6-inyg -bicyclo .3.0octan-3-one A solution of 4.90 g of the prepared according to Example 1c Compound in 150 ml of methanol is stirred overnight with 2.25 g of anhydrous potassium carbonate. It is concentrated in vacuo, taken up in 1 liter of ether, shaken with water and dried about MgS04. After evaporation of the ether, 4.75 g of crude diol is obtained, which is obtained for 20 hours with 170 ml of a mixture of acetic acid / water / tetrahydrofuran (65/35/10) Room temperature stirs.

Anschließend dampft man im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Essigester (3 + 7). Dabei erhält man 2,95 g des Keto-diols, das man in 100 ml Dichlormethan löst und bei Oo C mit 4 g Dihydropyran und 30 mg p- Toluolsulfonsäure versetzt. Man rührt 30 Minuten bei 0° C, gießt auf 50 ml Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet über Hagnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel mit Hexan/Essigester (7+3) und erhält 3,92 g der Titelverbindung als farbloses Öl. It is then evaporated in vacuo and the residue is thoroughly purified Chromatography on silica gel with hexane / ethyl acetate (3 + 7). This gives 2.95 g of the keto-diol, which is dissolved in 100 ml of dichloromethane and at Oo C with 4 g of dihydropyran and 30 mg of p-toluenesulfonic acid are added. The mixture is stirred for 30 minutes at 0 ° C. and poured on 50 ml of sodium hydrogen carbonate solution, extracted with dichloromethane, dried over Magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on Silica gel with hexane / ethyl acetate (7 + 3) and receives 3.92 g of the title compound as colorless Oil.

IR: 2941, 2868, 1738, 972/cm Beispiel 2 (5E)-13,14-Didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2 Zu einer Lösung von 9,40 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 20 ml Dimethylsulfoxid und 8 ml Tetrahydrofuran fügt man bei 5° C innerhalb von 45 Minuten 4,75 g Kalium-tert-butylat und rührt 45 Minuten bei 50 C nach. Zur roten Ylenlösung fügt man eine Lösung von 1,95 g (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- g3S)-2-brom-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4 ,4-trimethylen-oct-l-en-6-iny]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on in 4 ml Tetrahydrofuran und rührt 4 Stunden bei 40° C. Man gießt dann auf Eiswasser, säuert mit Zitronensäure auf pH 4 an, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht den Extrakt mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Hit Hexan/Essigester (3 + 2) erhält man zunächst 200 mg des 5Z-konfigurierten Olefins, sowie als polarere Komponente 730 mg (5E)-13,14-Didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranyläther) als farbloses Öl. IR: 2941, 2868, 1738, 972 / cm Example 2 (5E) -13,14-didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylene-6a-carba-prostaglandin-I2 To a solution of 9.40 g of 4-carboxybutyltriphenylphosphonium bromide in 20 ml of dimethyl sulfoxide and 8 ml of tetrahydrofuran are added at 5 ° C. over the course of 45 minutes, 4.75 g of potassium tert-butoxide and stirs at 50 ° C. for 45 minutes. A solution of 1.95 g (IR, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- g3S) -2-bromo-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4 , 4-trimethylene-oct-1-en-6-yny] bicyclo [3.3.0] octan-3-one in 4 ml of tetrahydrofuran and stir for 4 hours at 40 ° C. It is then poured onto ice water and acidified with citric acid to pH 4, extracted with dichloromethane, the extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel. Hit hexane / ethyl acetate (3 + 2) initially gives 200 mg of the 5Z-configured Olefins, and as a more polar component 730 mg (5E) -13,14-didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylene-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis (tetrahydropyranyl ether ) as a colorless oil.

IR: 3520, 2941, 2860, 1710, 1020/cm Zur Abspaltung der Schutzgruppen rührt man 700 mg des vorstehend erhaltenen Produktes mit 25 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) über Nacht bei 250 C, dampft im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Essigester /0,1 96 Essigsäure. Man erhält 350 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.IR: 3520, 2941, 2860, 1710, 1020 / cm For splitting off the protective groups 700 mg of the product obtained above are stirred with 25 ml of a mixture Acetic acid / water / tetrahydrofuran (65/35/10) overnight at 250 ° C., evaporated in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / 0.196 acetic acid. 350 mg of the title compound are obtained as a colorless oil.

IR: 3600, 3405 (breit), 2930, 2221, 1711, 1603, 1012/cm Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: 2 a) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Athylendioxy-7-benzoyloxy-6-(2-brom-3-oxo-4,4-trimethylen-oct-1-en-6-inyl)-bicyclo-[3.3.0] octan Zu einer Suspension von 1,81 g Natriumhydrid (55-ig in Mineralöl) in 180 ml Dimethoxyäthan tropft man bei 0° C eine Lösung von 11,8 g 2-Oxo-3,3-trimethylenhept-5-in-phosphonsäuredimethylester in 75 ml Dimethoxyäthan, rührt eine Stunde bei 0° C und fügt dann 7,40 g fein gepulvertes N-Bromsuccinimid hinzu. Man rührt 30 Minuten bei 0° C, versetzt mit einer Lösung aus 11,40 g (lR,5S,6R,7R)-3,3-Athylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo [3.3.0]octan in 90 ml Dimethoxyäthan und rührt 2 Stunden bei 0° C. Anschließend gießt man auf gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Man wäscht den Extrakt mit Sole neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft in Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Hexan/Äther (1 + 1) erhält man 8,92 g der Titelverbindung als öl.IR: 3600, 3405 (broad), 2930, 2221, 1711, 1603, 1012 / cm That Starting material for the above title compound is prepared as follows: 2 a) (1R, 5S, 6R, 7R) -3,3-ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6- (2-bromo-3-oxo-4,4-trimethylene-oct-1-en-6-ynyl) -bicyclo- [3.3.0] octane To a suspension of 1.81 g of sodium hydride (55 ig in mineral oil) in 180 ml Dimethoxyethane is added dropwise to a solution of 11.8 g of 2-oxo-3,3-trimethylenehept-5-yne phosphonic acid dimethyl ester at 0 ° C in 75 ml of dimethoxyethane, stirred for one hour at 0 ° C and then added 7.40 g of finely powdered N-bromosuccinimide added. The mixture is stirred for 30 minutes at 0 ° C., and a solution is added from 11.40 g (IR, 5S, 6R, 7R) -3,3-ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo [3.3.0] octane in 90 ml of dimethoxyethane and stirred for 2 hours at 0 ° C. It is then poured on saturated ammonium chloride solution and extracted with ether. Wash the extract neutral with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. After chromatography the residue on silica gel with hexane / ether (1 + 1) gives 8.92 g of the title compound as oil.

IR: 2935, 2878, 1712, 1690, 1602, 1588, 1450, 1275, 944/cm 2 b) (lR,5S,6R,7R)-7-Hydroxy-6- (3S)-2-brom-3-hydroxY-4,4-trimethylen-oct-1-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0] octan-3-on Zu einer Lösung von 8,50 g des nach Beispiel 2 a hergestellten Ketons in 175 ml Methanol fügt man bei -400 C portionsweise 3,60 g Natriumborhydrid und rührt 30 Minuten bei 400 C Anschließend verdünnt man mit Äther, wäscht mit Sole neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft in Vakuum ein. Das Rohprodukt (Epimerengemisch) löst man in 250 ml Methanol, fügt 3,60 g Kaliumcarbonat zu und rührt über Nacht bei 25° C. Anschließend engt man im Vakuum ein, verdünnt mit Äther und wäscht mit Sole neutral. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand rührt man 16 Stunden bei 250 C mit 300 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/ Tetrahydrofuran (65/35/10) und dampft anschließend im Vakuum ein. Durch Chromatographie an Kieselgel mit Äther/Dichlormethan erhält man 2,10 g der 15ß-Hydroxy-Verbindung (PG-Nummerierung) sowie als polarere Komponente 2,90 g der Titelverbindung (15a-Hydroxy) als farbloses Öl. IR: 2935, 2878, 1712, 1690, 1602, 1588, 1450, 1275, 944 / cm 2 b) (IR, 5S, 6R, 7R) -7-hydroxy-6- (3S) -2-bromo-3-hydroxY-4,4-trimethylene-oct-1-en-6-ynyl] bicyclo [3.3.0] octan-3-one To a solution of 8.50 g of the ketone prepared according to Example 2a in 175 ml 3.60 g of sodium borohydride are added in portions at -400 ° C. and the mixture is stirred Minutes at 400 C then if you dilute with ether, wash with Brine neutral, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The raw product (Mixture of epimers) is dissolved in 250 ml of methanol, 3.60 g of potassium carbonate are added and stirred overnight at 25 ° C. It is then concentrated in vacuo and diluted with ether and washes neutral with brine. It is dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo a. The residue is stirred for 16 hours at 250 ° C. with 300 ml of a mixture Acetic acid / water / tetrahydrofuran (65/35/10) and then evaporated in vacuo a. Chromatography on silica gel with ether / dichloromethane gives 2.10 g of the 15β-hydroxy compound (PG numbering) and 2.90 as the more polar component g of the title compound (15a-hydroxy) as a colorless oil.

IR: 3600, 3420 (breit), 2957, 2931, 1738, 1600, 1405/cm 2 c) (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- 3S)-2-brom-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylenoct-l-en-6-inyQ -bicyclo [3.3.0] octan-3-on Eine Lösung von 2 g des nach Beispiel 2 b hergestellten a-Alkofiols, 20 mg p-Toluolsulfonsäure und 2 g Dihydropyran in 50 ml Dichlormethan rührt man 30 Minuten bei 00 C. Anschließend verdünnt man mit Dichlormethan, schüttelt mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Hexan/Ather (6 + 4) 2,60 g der Titelverbindung als farbloses 01. IR: 3600, 3420 (broad), 2957, 2931, 1738, 1600, 1405 / cm 2 c) (IR, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- 3S) -2-bromo-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4-trimethyleneoct-l-en-6-ynyQ-bicyclo [3.3.0] octan-3-one A solution of 2 g of the a-alkofiol prepared according to Example 2b, 20 mg of p-toluenesulfonic acid and 2 g of dihydropyran in 50 ml of dichloromethane are stirred 30 minutes at 00 ° C. It is then diluted with dichloromethane and shaken with Sodium hydrogen carbonate solution and brine, dry over magnesium sulfate and evaporate in a vacuum. After chromatography of the residue on silica gel, one obtains with Hexane / ether (6 + 4) 2.60 g of the title compound as colorless 01.

IR: 2938, 2865, 1735, 1452, 1121/cm Beispiel 3 (5E)-20-Methyl-18,18,1i,19-tetradehydro-l6-ll6-trimethylen -6a-carba-prostaglandin-12 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1,50 g (lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6- E E)-(3R) -3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-non-1-en-6-inyj] -bicyclo[3.3.0.] octan-3-on 630 mg (5E)-20-Methyl-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carbaprostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranyläther) als farbloses dl. IR: 2938, 2865, 1735, 1452, 1121 / cm Example 3 (5E) -20-methyl-18,18,1i, 19-tetradehydro-16-16-trimethylene -6a-carba-prostaglandin-12 In analogy to Example 1, 1.50 g of (lR, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- are obtained E E) - (3R) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4-trimethylene-non-1-en-6-ynyj] -bicyclo [3.3.0.] octan-3-one 630 mg (5E) -20-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylene-6a-carbaprostaglandin-I2-11,15-bis (tetrahydropyranyl ether) as a colorless dl.

IR: 3520, 2940, 2862, 1712, 1070, 1020, 974/cm Nach Abspaltung der Schutzgruppen gemäß Beispiel 1 erhält man 310 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.IR: 3520, 2940, 2862, 1712, 1070, 1020, 974 / cm After splitting off the Protecting groups according to Example 1, 310 mg of the title compound are obtained as colorless Oil.

IR: 3600, 3520, 3405 (breit), 2938, 2862, 1710, 972/cm Die Ausgangsmaterialien für die obige Titelverbindung werden wie folgt hergestellt: 3 a) 2-Oxo-3,3-trimethylen-oct-5-in-phosphonsäuredimethylester In Analogie zu Beispiel 1 a erhält man aus Cyclobutancarbonsäure und l-Brom-2-pentin die 2,2-Trimethylen-hept-4-in-Säure (Kp15 159-160° C), die nach Veresterung den Hethylester liefert (Kpl5 111-112° C).IR: 3600, 3520, 3405 (broad), 2938, 2862, 1710, 972 / cm The starting materials for the above title compound are prepared as follows: 3 a) 2-Oxo-3,3-trimethylene-oct-5-yn-phosphonic acid dimethyl ester In analogy to Example 1 a, cyclobutanecarboxylic acid and l-bromo-2-pentyne are obtained the 2,2-trimethylene-hept-4-yn acid (bp15 159-160 ° C), which after esterification the Ethyl ester gives (Kpl5 111-112 ° C).

Umsetzung mit der Lithiumverbindung von Elethanphosphonsäuredimethylester gemäß Beispiel 1 a führt zur Titelverbindung, Kp 145-147° C bei 0,3 Torr. Reaction with the lithium compound of dimethyl ethanephosphonate according to Example 1a leads to the title compound, boiling point 145-147 ° C. at 0.3 Torr.

IR: 3420 (breit), 2982, 2948, 2851, 1702, 1250, 1028/cm 3 b) (lR,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6 [(E)-3-oxo-4,4-trimethylen-non-1-en-6-inyl]bicyclo [3.3.0]octan In Analogie zu Beispiel 1 b erhält man aus 11,40 g (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-formylbicyclo[3.3.0] octan mit 2-Oxo-3,3-trimethylen-oct-5-in-pho6phonsäuredimethylester 10,02 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3420 (broad), 2982, 2948, 2851, 1702, 1250, 1028 / cm 3 b) (IR, 5S, 6R, 7R) -3,3-ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6 [(E) -3-oxo-4,4-trimethylene-non-1-en-6-ynyl] bicyclo [3.3.0] octane In analogy to Example 1b, 11.40 g of (1R, 5S, 6R, 7R) -3,3-ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6-formylbicyclo [3.3.0] octane with 2-oxo-3,3-trimethylene-oct-5-yn-pho6phonic acid dimethyl ester 10.02 g of the Title compound as a colorless oil.

IR: 2942, 2861, 1712, 1688, 1620, 1600, 1585, 1270, 981, 944/cm 3 c) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6- [(E)-(3R)-3-hydroxy-4,4-trimethylen-non-1-en-6-inyl]-bicyclo [3.3.0]octan In Analogie zu Beispiel 1 c erhält man aus 10 g der nach Beispiel 3 b hergestellten Verbindung 5,95 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 2942, 2861, 1712, 1688, 1620, 1600, 1585, 1270, 981, 944 / cm 3 c) (1R, 5S, 6R, 7R) -3,3-ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6- [(E) - (3R) -3-hydroxy-4,4-trimethylene-non-1-en-6 -inyl] bicyclo [3.3.0] octane In analogy to Example 1c, that of Example 3 is obtained from 10 g b prepared compound 5.95 g of the title compound as a colorless oil.

IR: 3600, 3520, 2937, 2880, 1712, 1601, 1585, 1270, 972, 948/cm 3 d) (1R,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylennon-l-en-6-inyl]-bicyclol[3.3.0]octan-3-on In Analogie zu Beispiel 1 d erhält man aus 5,50 g der nach Beispiel 3 c hergestellten Verbindung durch Esterspaltung, Ketalspaltung und Schutz der Hydroxygruppen als Bis-tetrahydropyranyläther 4,25 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3520, 2937, 2880, 1712, 1601, 1585, 1270, 972, 948 / cm 3 d) (1R, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - [(E) - (3R) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4-trimethylennon-1 -en-6-ynyl] -bicyclol [3.3.0] octan-3-one In analogy to Example 1d, 5.50 g of that prepared according to Example 3c are obtained Connection by ester cleavage, ketal cleavage and protection of the hydroxyl groups as Bis-tetrahydropyranyl ether 4.25 g of the title compound as a colorless oil.

IR: 2940, 2865, 1738, 976/cm Beispiel 4 (5E)-20-Äthyl-18 18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 700 mg (lR,5S,6R,7R)-7-Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-dec-1-en-6-inys -bicyclo [3.3.O] octan-3-on 270 mg (5E)-20-Äthyl-18,18,19,19-te tradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-tetrahydropyranyläther als farbloses Öl. IR: 2940, 2865, 1738, 976 / cm Example 4 (5E) -20-Ethyl-18 18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylene-6a-carba-prostaglandin-I2 In analogy to Example 1 is obtained from 700 mg (IR, 5S, 6R, 7R) -7-tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - [(E) - (3R) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4.4 -trimethylene-dec-1-en-6-inys -bicyclo [3.3.O] octan-3-one 270 mg (5E) -20-ethyl-18,18,19,19-th tradehydro-16,16-trimethylene-6a-carba-prostaglandin-I2-11.15 bis-tetrahydropyranyl ether as a colorless oil.

IR: 3520, 2945, 2870, 1711, 1072, 1020, 976/cm Nach Abspaltung der Schutz gruppen gemäß Beispiel 1 erhält man 140 mg der Titelverbindung als farbloses 01.IR: 3520, 2945, 2870, 1711, 1072, 1020, 976 / cm After splitting off the Protective groups according to Example 1, 140 mg of the title compound are obtained as colorless 01.

IR: 3600, 3505, 3410 (breit), 2940, 1711, 976/cm Die Ausgangsmaterialien für die obige Titelverbindung werden wie folgt hergestellt: 4 a) 2-Oxo-),3-trimethylen-non-5-in-phosPhonsäure-dimethylester In Analogie zu Beispiel 1 a erhält man aus Cyclobutansäure und l-Brom-2-hexin die 2,2-Trimethylenoct-4-in-Säure (Kp 178-180 C bei 14 Torr), die nach Veresterung den Methylester liefert (Kp 128-130° C bei 15 Torr). Umsetzung mit der Lithiumverbindung von Methanphosphonsäuredimethylester gemäß Beispiel 1 a führt zur Titelverbindung (Kp 150-1520 C bei 0,1 Torr) IR: 3420 (breit), 2986, 2951, 2850, 1704, 1250, 1031/cm 4 b) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(E)-3-oxo-4,4-trimethylen-dec-1-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0] octan In Analogie zu Beispiel 1 b erhält man aus 10,0 g (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-formylbicyclo E3.3.0) octan mit 2-Oxo-3,3-trimethylen-non-5-in-phosphonsäuredimethylester 8,50 g der Titelverbindung als farbloses Öl.IR: 3600, 3505, 3410 (broad), 2940, 1711, 976 / cm The starting materials for the above title compound are prepared as follows: 4 a) 2-oxo -), 3-trimethylene-non-5-yn-phosPhonic acid dimethyl ester In analogy to Example 1 a, cyclobutanoic acid and l-bromo-2-hexyne give the 2,2-Trimethyleneoct-4-yn acid (boiling point 178-180 C at 14 Torr), which after esterification the Methyl ester provides (boiling point 128-130 ° C. at 15 torr). Implementation with the lithium compound of dimethyl methanephosphonate according to Example 1 a leads to the title compound (Bp 150-1520 C at 0.1 torr) IR: 3420 (broad), 2986, 2951, 2850, 1704, 1250, 1031 / cm 4th b) (1R, 5S, 6R, 7R) -3,3-ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6 - [(E) -3-oxo-4,4-trimethylene-dec-1-en-6-ynyl] - bicyclo [3.3.0] octane In analogy to Example 1b, 10.0 g of (1R, 5S, 6R, 7R) -3,3-ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6-formylbicyclo are obtained E3.3.0) octane with 2-oxo-3,3-trimethylene-non-5-yn-phosphonic acid dimethyl ester 8.50 g of the title compound as a colorless oil.

IR: 2945, 2860, 1712, 1687, 1601, 1585, 1269, 978, 948/cm 4 c) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(E)-(3R)-3-hydroxy-4,4-trimethylen-dec-1-en-6-inyl] -bicyclo[3.3.0]octan In Analogie zu Beispiel 1 c erhält man aus 8,00 g der nach Beispiel 4 b hergestellten Verbindung 4,85 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 2945, 2860, 1712, 1687, 1601, 1585, 1269, 978, 948 / cm 4 c) (1R, 5S, 6R, 7R) -3,3-ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6 - [(E) - (3R) -3-hydroxy-4,4-trimethylene-dec-1-en-6-ynyl] -bicyclo [3.3.0] octane In analogy to Example 1c, 8.00 g of the after Example 4b prepared compound 4.85 g of the title compound as a colorless oil.

Igl 3600, 3510, 2940, 2881, 1712, 1600, 1585, 1272, 974, 946/cm 4 d) (1R,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy-6- [(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylendec-l-en-6-iny -bicyclo [3.3.0] octan-3-on In Analogie zu Beispiel 1 d erhält man aus 4,00 g der nach Beispiel 3 c hergestellten Verbindung durch Esterspaltung, Ketalspaltung und Schutz der Hydroxygruppen als Bis-tetrahydropyranyläther 3,10 g der Titelverbindung als farbloses 01. Igl 3600, 3510, 2940, 2881, 1712, 1600, 1585, 1272, 974, 946 / cm 4 d) (1R, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy-6- [(E) - (3R) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4-trimethylene dec-l- en-6-iny bicyclo [3.3.0] octan-3-one In analogy to Example 1 d, 4.00 g of the is obtained compound prepared according to Example 3 c by ester cleavage, ketal cleavage and Protection of the hydroxyl groups as bis-tetrahydropyranyl ether 3.10 g of the title compound as colorless 01.

IR: 2940, 2860, 1738, 974/cm Beispiel 5 (5E)-13,14-Didehydro-20-methyl-18,18,19,19-tetradhydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2 Zu einer Lösung von 4,71 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 10 ml Dimethylsulfoxid und 5 ml Tetrahydrofuran fügt man bei 5° C innerhalb von 45 Minuten 2,38 g Kalium-tert-butylat und rührt 45 Minuten bei 5° C nach. Zur roten Ylenlösung tropft man eine Lösung von 1,00 g (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- [(3S)-2-brom-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimet}vlen-non-1-en-6-inyQ -bicyc1o3.3.o)octan-3-on in 2 ml Tetrahydrofuran und rührt 4 Stunden bei 40° C. Man gießt; auf Eiswasser, säuert mit Zitronensäure auf pH 4 an, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht den Extrakt mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. IR: 2940, 2860, 1738, 974 / cm Example 5 (5E) -13,14-Didehydro-20-methyl-18,18,19,19-tetradhydro-16,16-trimethylene-6a-carba-prostaglandin-I2 To a solution of 4.71 g of 4-carboxybutyltriphenylphosphonium bromide in 10 ml of dimethyl sulfoxide and 5 ml of tetrahydrofuran are added at 5 ° C. in the course of 45 minutes, 2.38 g of potassium tert-butoxide and stirs at 5 ° C. for 45 minutes. A solution is added dropwise to the red ylene solution of 1.00 g (lR, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [(3S) -2-bromo-5- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4- trimet} vlen-non-1-en-6-inyQ -bicyc1o3.3.o) octan-3-one in 2 ml of tetrahydrofuran and stir for 4 hours at 40 ° C. One pours; on ice water, acidified to pH 4 with citric acid, extracted with dichloromethane, washes the extract with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo a. The residue is purified by chromatography on silica gel.

Mit Hexan/Essigester (1:1) erhält man zunächst 170 mg (5Z)-13,14-Didehydro-20-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bistetrahydropyranyläther und als polarere Komponente 430 mg der entsprechenden 5-E-Verbindung, die man zur Abspaltung der Schutz gruppen mit 15 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 16 Stunden bei 250 C rührt. Man dampft ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Essigester und erhält 190 g der Titelverbindung als farbloses Öl.With hexane / ethyl acetate (1: 1) you initially get 170 mg (5Z) -13,14-didehydro-20-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylene-6a-carba-prostaglandin- I2-11,15 bistetrahydropyranyl ether and as the more polar component 430 mg of the corresponding 5-E compound, which is used for Cleavage of the protective groups with 15 ml of a mixture of acetic acid / water / tetrahydrofuran (65/35/10) is stirred at 250 ° C. for 16 hours. It is evaporated and the residue is purified by chromatography on silica gel with ethyl acetate and 190 g of the title compound are obtained as a colorless oil.

IR: 3600, 3410 (breit), 2935, 1712, 1602, 1015/cm Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: 5 a) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-(2-brom-)-oxo-4,4-trimeth,ylen-non-1-en-6-inyl)-bicyclo [3.3.0] octan In Analogie zu Beispiel 2 a erhält man aus 6,49 g 2-Oxo-3,3-trimethylen-oct-5-in-phosphonsäuredimethylester, 9170 g N-Bromsuccinimid und 5,70 g (1R,5S,6R,7R) -3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo [3.3.0] octan 5,10 g der Titelverbindung als öl.IR: 3600, 3410 (broad), 2935, 1712, 1602, 1015 / cm The starting material for the above title compound is made as follows: 5 a) (1R, 5S, 6R, 7R) -3,3-ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6- (2-bromo -) - oxo-4,4-trimeth, ylene-non-1-en-6-ynyl) - bicyclo [3.3.0] octane In analogy to Example 2a, 6.49 g of 2-oxo-3,3-trimethylene-oct-5-yn-phosphonic acid dimethyl ester are obtained, 9170 g of N-bromosuccinimide and 5.70 g of (1R, 5S, 6R, 7R) -3,3-ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo [3.3.0] octane 5.10 g of the title compound as an oil.

IR: 2942, 2877, 1712, 1688, 1600, 1585, 1451, 1270 948/cm 5 b) (1R,5S,6R,7R)-7-Hydroxy-6- E(35)-2-brom-3-hydroxy-4,4-trimethylen-non-l-en-6-ingi3 -bicyclo[3.3.0]octan-3-on In Analogie zu Beispiel 2 b erhält man aus 5 g der nach Beispiel 5 a hergestellten Verbindung durch Reduktion mit Natriumborhydrid, Abspaltung des Benzoats mit Kaliumcarbonat in Methanol und Ketalspaltung 1,75 g der Titelverbindung als farbloses Ö1. IR: 2942, 2877, 1712, 1688, 1600, 1585, 1451, 1270 948 / cm 5 b) (1R, 5S, 6R, 7R) -7-hydroxy-6- E (35) -2-bromo-3-hydroxy-4,4-trimethylene-non-1-en-6-ingi3-bicyclo [3.3.0] octan-3-one In analogy to Example 2b, 5 g of that prepared according to Example 5a are obtained Connection by reduction with sodium borohydride, elimination of the benzoate with potassium carbonate in methanol and ketal cleavage 1.75 g of the title compound as a colorless oil.

IR: 3600, 3410 (breit), 2955, 2930, 1738, 1600, 1407/cm 5 c)(1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-2-brom-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-non-1-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.]octan-3-on In Analogie zu Beispiel 2 c erhält man aus 1,50 g des nach Beispiel 5 b hergestellten Diols mit Dihydropyran und p-Toluolsulfonsäure 1,95 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3410 (broad), 2955, 2930, 1738, 1600, 1407 / cm 5 c) (1R, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - [(3S) - 2-bromo-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4-trimethylene-non-1-en-6-ynyl] bicyclo [3.3.] Octan-3-one In analogy to Example 2c, 1.50 g of that prepared according to Example 5b is obtained Diol with dihydropyran and p-toluenesulfonic acid 1.95 g of the title compound as colorless Oil.

IR: 2940, 2861, 1738, 1450, 1120/cm Beispiel 6 5Z)-13,14-Didehydro-20-methyl-18 18,19 19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2 Man rührt 160 mg (5Z)-13,14-Didehydro-20-methyl,18,18,19,19-tetradehydro-16 ,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-tetrahydropyranyläther (hergestellt nach Beispiel 5) mit 5 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 16 Stunden bei 250 C. Anschließend dampft man im Vaknum ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Essigester und erhält 75 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 2940, 2861, 1738, 1450, 1120 / cm Example 6 5Z) -13,14-Didehydro-20-methyl-18 18,19 19-tetradehydro-16,16-trimethylene-6a-carba-prostaglandin-I2 Stir 160 mg (5Z) -13,14-didehydro-20-methyl, 18,18,19,19-tetradehydro-16, 16-trimethylene-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-tetrahydropyranyl ether (prepared according to Example 5) with 5 ml of a mixture of acetic acid / water / tetrahydrofuran (65/35/10) 16 hours at 250 C. It is then evaporated in vacuo and cleaned the residue by chromatography on silica gel with ethyl acetate and receives 75 mg the title compound as a colorless oil.

IR: 3600, 3410 (breit), 2938, 2221, 1712, 1600, 1015/cm Beispiel 7 (5E)-20-Äthyl-13,14-didehydro-18,18,19, 19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 1,50 g (1R,5S,6R,7R)-7-Tetrahydropyran-2-yloxy-6- t(3S)-2-brom-3 (tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-dec-1-en-6-inyl] -bicyclo E3.3.0octan-3-on 270 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.IR: 3600, 3410 (broad), 2938, 2221, 1712, 1600, 1015 / cm Example 7 (5E) -20-ethyl-13,14-didehydro-18,18,19, 19-tetradehydro-16,16-trimethylene-6a-carba-prostaglandin-I2 In analogy to Example 2, 1.50 g of (1R, 5S, 6R, 7R) -7-tetrahydropyran-2-yloxy-6- t (3S) -2-bromo-3 (tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4-trimethylene-dec-1-en-6-ynyl] bicyclo E3.3.0octan-3-one 270 mg of the title compound as a colorless oil.

IR: 3600, 3410 (breit), 2932, 2226, 1712, 1601, 1015/cm Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: 7 a) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-(2-brom-3-oxo-4,4-trimethylen-dec-1-en-6-in,zl)-bicyclo [3.3.0]octan In Analogie zu Beispiel 2 a erhält man aus 12,9 g 2-Oxo-3,3-trimethylen-non-5-in-phosphonsäuredimethylester, 7,40gN-Bromsuccinimid und 11,40 g (1R,5S,6R,7R)-3,3ithylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo C3 3 0,9 octan 11,25 g der Titelverbindung als Öl.IR: 3600, 3410 (broad), 2932, 2226, 1712, 1601, 1015 / cm The starting material for the above title compound is made as follows: 7 a) (1R, 5S, 6R, 7R) -3,3-ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6- (2-bromo-3-oxo-4,4-trimethylene-dec-1-en-6-yne, zl) - bicyclo [3.3.0] octane In analogy to Example 2 a, 12.9 g of 2-oxo-3,3-trimethylene-non-5-yn-phosphonic acid dimethyl ester are obtained, 7.40 g of N-bromosuccinimide and 11.40 g of (1R, 5S, 6R, 7R) -3,3ithylenedioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo C3 3 0.9 octane 11.25 g of the title compound as an oil.

IR: 2941, 2875, 1711, 1690, 1602, 1586, 1451, 1275, 948/cm 7 b) (1R,5S,6R,7R)-7-Hydroxy-6- [(3S)-2-brom-3-hydroxy-4,4-trimethylen-dec-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on In Analogie zu Beispiel 2 b erhält man aus -10 g des nach Beispiel 7a hergestellten Ketons 2,52 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 2941, 2875, 1711, 1690, 1602, 1586, 1451, 1275, 948 / cm 7 b) (1R, 5S, 6R, 7R) -7-hydroxy-6- [(3S) -2-bromo-3-hydroxy-4,4-trimethylene-dec-1-en-6-ynyl] bicyclo [3.3.0] octan-3-one In analogy to Example 2b, -10 g of that prepared according to Example 7a is obtained Ketones 2.52 g of the title compound as a colorless oil.

IR: 3600, 3420 (breit), 2955, 2930, 1738, 1600, 1402/cm 7 c) (1R,5S,6R,7R)-7- (tetrayhdropyran-2-yloxy/-6- [(3S)-2-brom-3-(tetrahydronpyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-dec-1-en-6-inyl] -bicyclo g) 3 i octan-5-on In Analogie zu Beispiel 2 c erhält man aus 2 g des nach Beispiel 7 b hergestellten Diols 2,45 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3420 (wide), 2955, 2930, 1738, 1600, 1402 / cm 7 c) (1R, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrayhdropyran-2-yloxy / -6- [(3S) -2-bromo-3- (tetrahydronpyran-2-yloxy) -4,4-trimethylene-dec-1-en-6-ynyl] bicyclo g) 3 i octan-5-one In analogy to Example 2 c, 2 g of the after Example 7b Diol produced 2.45 g of the title compound as a colorless oil.

IR: 2942, 2862, 1737, 1453, 1120/cm Beispiel 8 (5E)-20-Methyl-19,19,20,20-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a- carba-prost aglandin- 12 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1,50 g (1R,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6[(E)-(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-non-1-en-7-inyl] -bicyclo [3.3.0]-octan-3-on 300 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 2942, 2862, 1737, 1453, 1120 / cm Example 8 (5E) -20-methyl-19,19,20,20-tetradehydro-16,16-trimethylene-6a- carba-prost aglandin- 12 In analogy to Example 1, 1.50 g of (1R, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 [(E) - (3S) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4-trimethylene-non-1-en-7-ynyl] -bicyclo [3.3.0] -octan-3-one 300 mg of the title compound as a colorless oil.

IR: 3600, 3405 (breit), 2938, 2855, 1711, 976/cm 8 a) 2-Oxo-3 13-trimethylen-oct-6-in-phosphonsäuredimethylester Man verfährt zunächst analog Beispiel 1 a und erhält aus Cyclobutancarbonsäure und 1-Brom-3-Pentin- die 2,2-Trimethylen-hept-5-in-Säure (Kp 155-158° C bei 14 Torr) und durch Veresterung mit Methanol/Schwefelsäure den 2,2-Trimethylen-hept-5-in-Säuremethylester (Kp 108-110° C bei 15 Torr) IR: 2965, 2950, 2921, 2849, 1728, 1430, 1330, 1097, 970, 870/cm und daraus mit Methanphosphonsäuredimethytelester gemäß Beispiel 1 a die Titelverbindung als farblose Flüssigkeit, Kp 148-150° C bei 0,3 Torr.IR: 3600, 3405 (broad), 2938, 2855, 1711, 976 / cm 8 a) 2-Oxo-3 13-trimethylene-oct-6-yn-phosphonic acid dimethyl ester The procedure is initially analogous to Example 1 a and obtained from cyclobutanecarboxylic acid and 1-bromo-3-pentyn- the 2,2-trimethylene-hept-5-yne acid (boiling point 155-158 ° C at 14 torr) and the 2,2-trimethylene-hept-5-yn-acid methyl ester by esterification with methanol / sulfuric acid (Bp 108-110 ° C at 15 Torr) IR: 2965, 2950, 2921, 2849, 1728, 1430, 1330, 1097, 970, 870 / cm and therefrom with methanephosphonic acid dimethyl ester according to Example 1 a the title compound as a colorless liquid, boiling point 148-150 ° C. at 0.3 torr.

IR: 3420 (breit), 2990, 2954, 2848, 1702, 1250, 1030/cm 8 b) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6- ¢E)-3-oxo-4,4-trimethylen-non-1-en-7-inyl] bicyclo [3.3.0] octan In Analogie zu Beispiel 1 a erhält man aus 10 g (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-formylbicyclo[3.3.0]octan und dem nach Beispiel 8 a hergestellten Phosphonat 11,30 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3420 (broad), 2990, 2954, 2848, 1702, 1250, 1030 / cm 8th b) (1R, 5S, 6R, 7R) -3,3-ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6- [E) -3-oxo-4,4-trimethylene-non-1-en-7-ynyl] bicyclo [3.3.0] octane In analogy to Example 1 a, 10 g of (1R, 5S, 6R, 7R) -3,3-ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6-formylbicyclo [3.3.0] octane are obtained and the phosphonate prepared according to Example 8 a 11.30 g of the title compound as colorless oil.

IR: 2942, 2860, 1710, 1688, 1620, 1600, 1585, 1275, 980, 948/cm 8 c) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(E)-(3R)-3-hydroxy-4,4-trimethylen-non-1-en-7-inyl]-bicyclo [3.3.0]octan In Analogie zu Beispiel 1 c erhält man aus 11,0 g des nach Beispiel 8 b hergestellten Ketons 7,51 g der Titelverbindung (15α-Hydroxy) als farbloses Öl. IR: 2942, 2860, 1710, 1688, 1620, 1600, 1585, 1275, 980, 948 / cm 8 c) (1R, 5S, 6R, 7R) -3,3-ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6 - [(E) - (3R) -3-hydroxy-4,4-trimethylene-non-1-en-7 -inyl] bicyclo [3.3.0] octane In analogy to example 1c, 11.0 g of the according to example are obtained 8 b produced ketone 7.51 g of the title compound (15α-hydroxy) as colorless Oil.

IR: 3600, 3510, 2940, 2881, 1712, 1600, 1585, 1275, 974, 947/cm 8 d) (lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrah24roEyran-2-yloxy)-6- gE)-(3R)-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-non-1-en-7-inyl] -bicyclo 3. octan-3-on In Analogie zu Beispiel 1 d erhält man aus 5 g des nach Beispiel 8 c hergestellten 15a-Alkohols 4,05 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3510, 2940, 2881, 1712, 1600, 1585, 1275, 974, 947 / cm 8 d) (IR, 5S, 6R, 7R) -7- (Tetrah24roEyran-2-yloxy) -6- gE) - (3R) - (tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4-trimethylene-non-1-en -7-ynyl] -bicyclo 3. octan-3-one In analogy to Example 1d, 5 g of the example are obtained 8 c produced 15a alcohol 4.05 g of the title compound as a colorless oil.

IR: 2940, 2862, 1738, 974/cm Beispiel 9 (5E)-13,14-Didehydro-20-methyl-19,19,20,20-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandinI2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 500 mg (IR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-2-brom 3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4 trimethylen-non-l en-?-iny -bicyclo [3.3.0]octan-3-on 105 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 2940, 2862, 1738, 974 / cm Example 9 (5E) -13,14-Didehydro-20-methyl-19,19,20,20-tetradehydro-16,16-trimethylene-6a-carba-prostaglandin I2 In analogy to Example 2, 500 mg of (IR, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - [(3S) -2-bromo are obtained 3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4 trimethylene-non-l-en -? - iny -bicyclo [3.3.0] octan-3-one 105 mg of the title compound as a colorless oil.

IR: 3600, 3410 (breit), 2938, 2228, 1710, 1601, 1010/cm 9 a) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-(2-brom-3-oxo-4,4-trimethylen-non-1-en-7-inyl)-bicyclo [3.3.0]octan In Analogie zu Beispiel 2 a erhält man aus 5 g (lR,5S ,6R,7R)-3 ,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo .3. octan mit 2-Oxo-3,3-trimethylenoct-6-in-phosphonsäuredimethylester und N-Bromsuccinimid 4,75 g der Titelverbindung als farbloses öl.IR: 3600, 3410 (broad), 2938, 2228, 1710, 1601, 1010 / cm 9 a) (1R, 5S, 6R, 7R) -3,3-ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6- (2-bromo- 3-oxo-4,4-trimethylene-non-1-en-7-ynyl) bicyclo [3.3.0] octane In analogy to Example 2a, 5 g of (IR, 5S, 6R, 7R) -3, 3-ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo are obtained .3. octane with 2-oxo-3,3-trimethyleneoct-6-yne-phosphonic acid dimethyl ester and N-bromosuccinimide 4.75 g of the title compound as a colorless oil.

IR: 2938, 2876, 1712, 1688, 1602, 1588, 1451, 1270, 948/cm 9 b) (lR,5S ,6R17R)-7-Hydroxy-6- [(3S)-2-brom-3-hydroxy-4,4-trimethylen-non-1-en-7-inyl] -bicyclo [3.3.0] octan-3-on In Analogie zu Beispiel 2 b erhält man aus 3,10 g des nach Beispiel 9 a hergestellten Ketons 700 mg der Titelverbindung (l5a-Hydroxy) als farbloses Öl. IR: 2938, 2876, 1712, 1688, 1602, 1588, 1451, 1270, 948 / cm 9 b) (IR, 5S , 6R17R) -7-Hydroxy-6- [(3S) -2-bromo-3-hydroxy-4,4-trimethylene-non-1-en-7-ynyl] bicyclo [3.3.0] octan-3-one In analogy to example 2b, 3.10 g of the according to example are obtained 9 a produced ketone 700 mg of the title compound (15a-hydroxy) as colorless Oil.

IR: 3600, 3410 (breit), 2955, 2930, 1738, 1600/cm 9 c) (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-2-brom-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-non-1-en-7-inyl] -bicyclo [3.3.0.] octan-3-on In Analogie zu Beispiel 2 c erhält man aus 600 mg des nach Beispiel 9 b hergestellten Diols 730 mg der Titelverbindung als farbloses öl. IR: 3600, 3410 (broad), 2955, 2930, 1738, 1600 / cm 9 c) (1R, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - [(3S) -2-bromo-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4-trimethylene-non -1-en-7-ynyl] bicyclo [3.3.0.] octan-3-one In analogy to Example 2 c, 600 mg of des is obtained Diol prepared according to Example 9b 730 mg of the title compound as a colorless oil.

IR: 2940,2868, 1740, 1451, 1120/cm Beispiel 10 (5E)-18,18,19 t 19-Tetradehydro-16,16-tetramethylen-6a-carbaprostaglandin-12 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 500 mg (1R,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6- &E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-tetramethylen-oct-1-en-6-inyl] -bicyclo [3.3.0)octan-3-on 105 mg der Titelverbindung als farbloses ö1. IR: 2940.2868, 1740, 1451, 1120 / cm Example 10 (5E) -18.18.19 t 19-tetradehydro-16,16-tetramethylene-6a-carbaprostaglandin-12 In analogy to Example 1, from 500 mg (1R, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- & E) - (3R) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4-tetramethylene-oct-1-en-6-ynyl] bicyclo [3.3.0) octan-3-one 105 mg of the title compound as a colorless oil.

IR: 3600, 3525, 3410 (breit), 2938, 2860, 1710, 976/cm Die Ausgangsmaterialien für die obige Titelverbindung werden wie folgt hergestellt: 10 a) 2-Oxo-3,3-tetramethylen-hept-5-in-phosphonsäuredimethylester Zu einer Lösung von 44,52 g Diisopropylamin in 200 ml Tetrahydrofuran gibt man bei 300 C 265 ml 1,66 M Butyllithium-Lösung in Hexan. Anschließend tropft man 22,83 g Cyclopentancarbonsäure zu, rührt 30 Minuten bei -100 C und tropft dann 31,92 g 1 Brom-2-butin zu, rührt 16 Stunden bei 250 C und gießt auf 600 ml Eiswasser, säuert mit Salzsäure an, extrahiert mit Äther, wäscht den Extrakt mit Sole und engt im Vakuum ein. Nach Destillation des Rückstandes erhält man 21,30 g 2,2-Tetramethylen-hex-4-in-6äure, Kp 155-157]° bei 13 Torr.IR: 3600, 3525, 3410 (broad), 2938, 2860, 1710, 976 / cm The starting materials for the above title compound are prepared as follows: 10 a) 2-oxo-3,3-tetramethylene-hept-5-yne-phosphonic acid dimethyl ester A solution of 44.52 g of diisopropylamine in 200 ml of tetrahydrofuran is added 300 C 265 ml 1.66 M butyllithium solution in hexane. Then 22.83 are added dropwise g of cyclopentanecarboxylic acid are added, the mixture is stirred at -100 ° C. for 30 minutes and then 31.92 g are added dropwise 1 bromine-2-butyne is added, the mixture is stirred for 16 hours at 250 ° C. and poured into 600 ml of ice water, acidified with hydrochloric acid, extracted with ether, the extract washes with brine and tight in a vacuum. After distillation of the residue, 21.30 g of 2,2-tetramethylene-hex-4-yn-6 acid are obtained, 155-157] ° at 13 torr.

IR: 3520 (breit), 2982, 2960, 1702, 1425, 1100, 1035/cm Zur Veresterung werden 20 g der Säure in 250 ml Methanol und 2,5 ml conc. Schwefelsäure 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man erhält 18,10 g 2,2-Tetramethylen-hex-4-in-säuremethylester, Kp 110-111° C bei 14 Torr. IR: 3520 (broad), 2982, 2960, 1702, 1425, 1100, 1035 / cm for esterification 20 g of the acid in 250 ml of methanol and 2.5 ml of conc. Sulfuric acid 6 hours heated to reflux. 18.10 g of 2,2-tetramethylene-hex-4-yn acid methyl ester are obtained, 110-111 ° C at 14 torr.

IR: 2951, 2860, 1728, 1430, 1331, 1098/cm Dieser Ester wird durch Umsetzung mit 2-Oxo-3,3-tetramethylen-hept-5-in-phosphonsäuredimethylester gemäß Beispiel 1 a in die Titelverbindung überführt, Kp 120-122° C bei 0,16 Torr. IR: 2951, 2860, 1728, 1430, 1331, 1098 / cm This ester is by Reaction with 2-oxo-3,3-tetramethylene-hept-5-yn-phosphonic acid dimethyl ester according to Example 1a converted into the title compound, boiling point 120-122 ° C. at 0.16 torr.

IR: 3425 (breit), 2980, 2951, 2853, 1705, 1250, 1033/cm 10 b) (lR,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6- [(E)-3-oxo-4,4-tetramethylen-oct-1-en-6-inyl]-bicyclo 5.3.00octan In Analogie zu Beispiel 1 b erhält man aus 5 g (lR,55,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7benzoyloxy-6-formyl-bicyclo E3.3.0)octan mit 2-Oxo-3,3-tetramethylen-hept-5-in-phosphonsäuredimethylester 5,35 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3425 (broad), 2980, 2951, 2853, 1705, 1250, 1033 / cm 10 b) (lR, 5S, 6R, 7R) -3,3-ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6- [(E) -3-oxo-4,4-tetramethylene-oct-1-en-6-ynyl] -bicyclo 5.3.00octane In analogy to Example 1b is obtained from 5 g of (IR, 55.6R, 7R) -3,3-ethylenedioxy-7benzoyloxy-6-formyl-bicyclo E3.3.0) octane with 2-oxo-3,3-tetramethylene-hept-5-yne-phosphonic acid dimethyl ester 5.35 g of the title compound as a colorless oil.

IR: 2940, 2865, 1711, 1684, 1622, 1600, 1585, 1275, 978, 947/cm 10 c) (lR,5S,6R,7R)-3 ,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6 gE)-(3R)-3-hydroxy-4,4-tetramethylen-oct-1-en-6-inyl]-bicyclo 6.3.4 octan In Analogie zu Beispiel 1 c erhält man aus 5,20 g des nach Beispiel 10 b hergestellten Ketons 2,95 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 2940, 2865, 1711, 1684, 1622, 1600, 1585, 1275, 978, 947 / cm 10 c) (lR, 5S, 6R, 7R) -3, 3-ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6 gE) - (3R) -3-hydroxy-4,4-tetramethylene-oct-1-en-6-ynyl] -bicyclo 6.3.4 octane In analogy to example 1c, 5.20 g of the according to example is obtained 10 b produced ketone 2.95 g of the title compound as a colorless oil.

IR: 3600, 3515, 2945, 2878, 1712, 1601, 1585, 1274, 976, 947/cm 10 d) (1R,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[ (E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-tetramethylenoct-1-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0] octan-5-on In Analogie zu Beispiel 1 d erhält man aus 2,75 g der nach Beispiel 10 c hergestellten Verbindung 2,05 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600, 3515, 2945, 2878, 1712, 1601, 1585, 1274, 976, 947 / cm 10 d) (1R, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [(E) - (3R) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4-tetramethylene oct-1 -en-6-ynyl] bicyclo [3.3.0] octan-5-one In analogy to Example 1d, 2.75 g of that of Example 10 is obtained c Compound produced 2.05 g of the title compound as a colorless oil.

IR: 2943, 2870, 1740, 976/cm Beispiel 11 (5E)-18,19-Didehydro-19-methyl-16,16-trimethylen-6acarba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 500 mg (1R,5S,6R,7R)-7-( Tetrahydropyran-2-yloxy)-6- [(E)-(3R)-7-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylenocta-1,6- dieny]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on 112 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 2943, 2870, 1740, 976 / cm Example 11 (5E) -18,19-Didehydro-19-methyl-16,16-trimethylene-6acarba-prostaglandin-I2 In analogy to Example 1, from 500 mg (1R, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [(E) - (3R) -7-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4-trimethylene-octa-1,6-dieny] -bicyclo [3.3.0] octan-3-one 112 mg of the title compound as a colorless oil.

IR: 3600, 3520, 3410 (breit), 2935, 1711, 1601, 976/cm Die Ausgangsmaterialien für die obige Titelverbindung werden wie folgt hergestellt: 11 a) 6-Methyl-2-oxo-3, 3-trimethylen-hept-5-en-phosphon säuredimethylester Zu einer Lösung von 53,10 g Diisopropylamin in 250 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -30° 318 ml 1,66 M Butyllithiumlösung in Hexan und anschließend 24.02g Cyclobutancarbonsäure. Man rührt noch 30 Minuten bei -10° C und tropft dann 42,91 g 1-Brom-3-methyl-2-buten zu und rührt 18 Stunden bei 250 C.IR: 3600, 3520, 3410 (broad), 2935, 1711, 1601, 976 / cm The starting materials for the above title compound are made as follows: 11th a) 6-Methyl-2-oxo-3, 3-trimethylene-hept-5-en-phosphonic acid dimethyl ester To a A solution of 53.10 g of diisopropylamine in 250 ml of tetrahydrofuran is added at -30 ° 318 ml 1.66 M butyllithium solution in hexane and then 24.02 g cyclobutane carboxylic acid. The mixture is stirred for a further 30 minutes at -10 ° C. and 42.91 g of 1-bromo-3-methyl-2-butene are then added dropwise and stir for 18 hours at 250 C.

Anschließend gießt man auf 1 1 Eiswasser, stellt mit 2N Salzsäure auf pH 4 ein, extrahiert mit Äther, wäscht den Extrakt mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum den Äther ab. Den Rückstand destilliert man und erhält 26,30 g 5-Methyl-2,2-trimethylen-hex-4-en-Säure (Kp 158-159 C bei 14 Torr), die analog Beispiel 1 a 23,5 g 5-Methyl-2, 2-trimethylen-hex-4-en-Säure-methylester (Kp 108-1100 C bei 14 Torr) liefert. It is then poured onto 1 l of ice water and treated with 2N hydrochloric acid to pH 4, extracted with ether, the extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporates the ether in a vacuum. The residue is distilled and obtained 26.30 g of 5-methyl-2,2-trimethylene-hex-4-en-acid (boiling point 158-159 C at 14 Torr), the analogous Example 1 a 23.5 g of 5-methyl-2,2-trimethylene-hex-4-ene acid methyl ester (bp 108-1100 C at 14 Torr).

IR: 2980, 2948, 2857, 1728, 1430, 1080, 932/cm Aus 20 g des vorstehend hergestellten Methylesters erhält man durch Umsetzung mit Methanphosphonsäuredimethylester gemäß Beispiel 1 a 23,30 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit. Kp 138-140 C bei 0,15 Torr. IR: 2980, 2948, 2857, 1728, 1430, 1080, 932 / cm From 20 g of the above The methyl ester produced is obtained by reaction with dimethyl methanephosphonate according to Example 1 a 23.30 g of the title compound as a colorless liquid. 138-140 bp C at 0.15 torr.

IR: 3420 (breit), 2988, 2950, 2855, 1704, 1250, 1035/cm 11 b) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(E)-7-methyl-3-oxo-4,4-trimethylen-octa-1,6-dienyl] -bicyclo 5o3 o3 octan In Analogie zu Beispiel 1 b erhält man aus 5 g (lR,5S,6R,7R)-3 ,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6 formyl-bicyclo [3.3.0]octan und dem nach Beispiel 11 a hergestellten Phosphonat 5,95 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3420 (broad), 2988, 2950, 2855, 1704, 1250, 1035 / cm 11 b) (1R, 5S, 6R, 7R) -3,3-ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6 - [(E) - 7-methyl-3-oxo-4,4-trimethylene-octa-1,6-dienyl] -bicyclo 503 o3 octane In analogy to Example 1b, 5 g of (IR, 5S, 6R, 7R) -3 are obtained , 3-ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6 formyl-bicyclo [3.3.0] octane and the phosphonate prepared according to Example 11a 5.95 g of the title compound as colorless Oil.

IR: 2948, 2860, 1712, 1620, 1600, 1585, 1272, 977, 948/cm 11 c) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(E)-(3R)-3-hydroxy-7-methyl-4,4-trimethylen-octa-1,6-dienyl] -bicyclo[3.3.0]octan In Analogie zu Beispiel 1 c erhält man aus 5,00 g des nach Beispiel 11 b hergestellten Ketons 2,88 g der Titelverbindung (15a-Hydroxy) als farbloses öl. IR: 2948, 2860, 1712, 1620, 1600, 1585, 1272, 977, 948 / cm 11 c) (1R, 5S, 6R, 7R) -3,3-ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6 - [(E) - (3R) -3-hydroxy-7-methyl-4,4-trimethylene-octa-1,6-dienyl] -bicyclo [3.3.0] octane In analogy to Example 1c, 5.00 g of the is obtained from Example 11b produced ketones 2.88 g of the title compound (15a-hydroxy) as colorless oil.

IR: 3600, 3510, 2940, 2868, 1712, 1600, 1584, 1272, 978, 948/cm 11 d) (lB,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy-6- gE)-(3R)-7-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-octa-1,6-dienyX -bicyclot5.3. octan-3-on In Analogie zu Beispiel 1 d erhält man aus 2,50 g der nach Beispiel 11 -c hergestellten Verbindung 1,90 g der Titelverbindung als farbloses öl. IR: 3600, 3510, 2940, 2868, 1712, 1600, 1584, 1272, 978, 948 / cm 11 d) (lB, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy-6- gE) - (3R) -7-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4-trimethylene octa-1,6-dienyX -bicyclot5.3. octan-3-one In analogy to Example 1 d, 2.50 g of the after Example 11 -c compound prepared 1.90 g of the title compound as colorless oil.

IR: 2940, 2871, 1738, 976/cm Beispiel 12: (5E)-18,18,19,19-Tetradehydro-16,16-trimethylen-N-methansulfonyl-6a-carba-prostaglandin-I2-carboxamid Eine Lösung von 190 mg (5E)-18,18,19,19-Tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2(hergestellt nach Beispiel 1) in 4 ml Dimethylformamid wird bei 00 C mit 80 mg Chlorameisensäurebutylester und 60 mg Triäthylamin versetzt. Nach 30 minuten werden 240 mg des Natriumsalzes von Methylsulfonamid (hergestellt aus Methylsulfonamid und Natriummethylat) und 1 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zugesetzt und 3 Stunden bei 25°C gerührt. Anschließend gibt man das Reaktionsgemisch auf Citratpuffer (pH 5), extrahiert mehrere Male mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Dichlormethan und 1-5 % Isopropanol erhält man 135 mg der Titelverbindung als öl. IR: 2940, 2871, 1738, 976 / cm Example 12: (5E) -18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylene-N-methanesulfonyl-6a-carba-prostaglandin-12-carboxamide A solution of 190 mg (5E) -18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylene-6a-carba-prostaglandin-I2 (prepared after Example 1) in 4 ml of dimethylformamide at 00 C with 80 mg of butyl chloroformate and 60 mg of triethylamine are added. After 30 minutes, 240 mg of the sodium salt of methylsulfonamide (made from methylsulfonamide and sodium methylate) and 1 ml of hexamethylphosphoric acid triamide was added and the mixture was stirred at 25 ° C. for 3 hours. Afterward the reaction mixture is added to citrate buffer (pH 5) and extracted several times with Ethyl acetate, the organic phase is washed with brine and dried over magnesium sulfate and evaporated in a vacuum. After chromatography of the residue on silica gel with Dichloromethane and 1-5% isopropanol, 135 mg of the title compound are obtained as an oil.

IR: 3600, 3410 (breit), 2960, 2855, 1728, 976/cm Beispiel 13: (5E)-13,14-Didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2-carboxamid 200 mg (5E)-13,14-Didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostanglandin-I2 (s.Beispiel 2) werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 00 C mit 90 mg Triäthylamin und 98 mg Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Nach 1 Stunde wird bei O° C für 10 Minuten Ammoniakgas eingeleitet, dann 1 Stunde bei 25° belassen. Man verdünnt dann mit Wasser, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht den Extrakt mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man reinigt durch Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform/1-5 % Isopropanol und erhält 160 mg der Titelverbindung als farbloses öl.IR: 3600, 3410 (broad), 2960, 2855, 1728, 976 / cm Example 13: (5E) -13,14-didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylene-6a-carba -prostaglandin-I2-carboxamide 200 mg (5E) -13,14-didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylene-6a-carba-prostanglandin-I2 (See Example 2) are dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran and at 00 ° C. with 90 mg of triethylamine and 98 mg of isobutyl chloroformate are added. After 1 hour at 0 ° C for Introduced 10 minutes of ammonia gas, then left at 25 ° for 1 hour. One dilutes then with water, extracted with dichloromethane, wash the extract with brine, dry over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. Purify by chromatography on silica gel with chloroform / 1-5% isopropanol and receives 160 mg of the title compound as a colorless oil.

IR: 3600, 3540, 3405, 2955, 2868, 2220, 1670, 1588/cm Beispiel 14: (5E)-18,19-Didehydro-l9-chlor-16,16-trimethylen-6a-carbaprostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 2 g (lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6- &E)-(3R)-7-chlor-3-(tetrahydrópyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-octa-1,6-dienys -bicyc1o.3.03octan-3-on durch Wittig-Reaktion (6 Stunden beim Raumtemperatur) und anschließende Schutzgruppenabspaltung 130 mg der Titelverbindung als farbloses öl.IR: 3600, 3540, 3405, 2955, 2868, 2220, 1670, 1588 / cm example 14: (5E) -18,19-didehydro-19-chloro-16,16-trimethylene-6a-carbaprostaglandin-I2 In Analogously to Example 1, 2 g of (lR, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- are obtained & E) - (3R) -7-chloro-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4-trimethylene-octa-1,6-dienys -bicyc1o.3.03octan-3-one by Wittig reaction (6 hours at room temperature) and subsequent splitting off of protective groups, 130 mg of the title compound as a colorless oil.

IR:(Film): 3500 (breit), 2930, 2850, 1710, 1660, 975/cm Die Ausgangsmaterialien für die obige Titelverbindung werden wie folgt hergestellt: 14 a) 6-Chlor-2-oxo-3,3-trimehylen-hept-5-en-phosphonsäuredimethylest er Man gibt zu einer Lösung von 45 g Diisopropylamin in 200 ml Tetrahydrofuran bei 300 C 267 ml einer 1,66 X Butyllithiumlösung in Hexan und danach 20,2 g Cyclobutancarbonsäure. Nach 30-minütigem Nachrühren bei -10° C werden 30 g l,3-Dichlor-buten-(2) zugetropft. Man läßt 16 Stunden bei Raumtemperatur rühren, gießt anschließend auf 1 1 Eiswasser, stellt mit 2 N Salzsäure auf pH 4 ein, extrahiert mit Äther, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Destillation gereinigt. Man erhält 22,3 g 5-Chlor-2,2-trimethylen-hex-4-ensäure (Kp 146-150 C bei 4 Torr), die analog Beispiel 1 a 21 g 5-Chlor-2,2-trimethylen-hex-4-ensäure-methylester (Kp= 107-110 C bei 4 Torr)liefern.IR: (film): 3500 (broad), 2930, 2850, 1710, 1660, 975 / cm The starting materials for the above title compound are prepared as follows: 14 a) 6-chloro-2-oxo-3,3-trimehylen-hept-5-en-phosphonic acid dimethyl ester he is added to a solution of 45 g of diisopropylamine in 200 ml of tetrahydrofuran 300 C 267 ml of a 1.66 X butyllithium solution in hexane and then 20.2 g of cyclobutanecarboxylic acid. After stirring for a further 30 minutes at -10 ° C., 30 g of 1,3-dichloro-butene (2) are added dropwise. The mixture is stirred for 16 hours at room temperature, then poured onto 1 l of ice water, adjusts to pH 4 with 2N hydrochloric acid, extracted with ether, washed the combined organic phases with saturated sodium chloride solution, dry it over magnesium sulfate and constricts in a vacuum. The residue is purified by distillation. You get 22.3 g of 5-chloro-2,2-trimethylene-hex-4-enoic acid (boiling point 146-150 ° C. at 4 torr), the analogous Example 1 a 21 g of 5-chloro-2,2-trimethylene-hex-4-enoic acid methyl ester (b.p. 107-110 C at 4 Torr).

IR:(Film): 2970, 2950, 2890, 1735, 1665, 1195, 1170/cm Gemäß der Vorschrift in Beispiel 1 a erhält man aus den 21 g Mehtylester durch Umsetzung mit Methanphosphonsäuredimethylester 20,5 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit. IR: (film): 2970, 2950, 2890, 1735, 1665, 1195, 1170 / cm According to the Procedure in Example 1 a is obtained from the 21 g of methyl ester by reaction with Dimethyl methanephosphonate 20.5 g of the title compound as a colorless liquid.

IR:(Film): 3400, 2980, 2945, 2850, 1710, 1666, 1260, 1030/cm 14 b) (lR,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6- gE)-7-chlor-3-oxo-4,4-trimethylen-octa-1,6-dienyl] -bicyclo [3.3.0]octan In Analogie zurVorschrift in Beispiel 1 b erhält man aus 6 g (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo[3.3.0]octan und dem in Beispiel 14 a beschriebenen Phosphonat 6,2 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: (film): 3400, 2980, 2945, 2850, 1710, 1666, 1260, 1030 / cm 14 b) (lR, 5S, 6R, 7R) -3,3-ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6- gE) -7-chloro-3-oxo-4,4-trimethylene-octa-1,6-dienyl] -bicyclo [3.3.0] octane In analogy to the procedure in Example 1 b, one obtains from 6 g (1R, 5S, 6R, 7R) -3,3-ethylenedioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo [3.3.0] octane and the in Example 14 a described phosphonate 6.2 g of the title compound as colorless Oil.

IR:(Film): 2950, 2855, 1720, 1670, 1630, 1600, 1583, 1270, 715/cm 14 c) (lR5S,6R,7R)-3,3-thylendioxy-7-benzoyloxy-6- EE)-(3R)-7-chlor-3-hydroxy-4,4-trimethylen-octa-1,6-dienyl] -bicyclo . 3. octan In Analogie zu Beispiel 1 c erhält man aus 6,2 g des nach Beispiel 14 b hergestelltena,ß-ungesättigten Ketons 3,2 g der Titelverbindung (l5a-Alkohol)als farbloses 01. IR: (film): 2950, 2855, 1720, 1670, 1630, 1600, 1583, 1270, 715 / cm 14 c) (lR5S, 6R, 7R) -3,3-thylenedioxy-7-benzoyloxy-6- EE) - (3R) -7-chloro-3-hydroxy-4,4-trimethylene-octa-1,6- dienyl] -bicyclo. 3. octane In analogy to Example 1c, 6.2 g of the according to Example are obtained 14 b produced a, ß-unsaturated ketone 3.2 g of the title compound (15a-alcohol) as colorless 01.

IR:(Film): 3500 (breit), 2950, 2860, 1720, 1665, 1600, 1580, 1270, 715/cm 14 d) (1R,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy-6- 1(E)-(3R)-7-chlor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-octa-1,6-dienyl] -bicyclo [3.3.0] octan-3-on Analog zur Vorschrift in Beispiel 1 d erhält man aus 3,1 g der nach Beispiel 14 c hergestellten Verbindung 2,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: (film): 3500 (broad), 2950, 2860, 1720, 1665, 1600, 1580, 1270, 715 / cm 14 d) (1R, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy-6- 1 (E) - (3R) -7-chloro-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4.4 -trimethylene-octa-1,6-dienyl] -bicyclo [3.3.0] octan-3-one Analogously to the procedure in Example 1 d is obtained from 3.1 g of the compound prepared according to Example 14c, 2.3 g of the title compound as a colorless oil.

IR (Film) 2940, 2870, 1735, 1665, 1180, 1125, 1080, 1020/cm IR (film) 2940, 2870, 1735, 1665, 1180, 1125, 1080, 1020 / cm

Claims (3)

Patentansprüche 1) Carbacyclinderivate der allgemeinen Formel I worin B1 den Rest OR2, wobei R2 Wasserstoff, Aryl, Cycloalkyl;@ Aryl oder einen heterocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR3 mit R3 Dit R3 in der Bedeutung ines Siurerest es oder des Restes B2, A eine trans-CH=CH- oder -C#C-Gruppe, W eine freie oder funktionell@abgewandelte Hydroxymethylengruppe, wobei die OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann, n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten kann, D eine geradkettige Alkylengruppe lit 1 - 5 C-Atomen, E eine -C#C-Bindung oder eine -CR6=-CR7-Gruppe darstellt, wobei R6 und R7 sich unterscheiden und ein Wasserstoffatoi oder eine Alkylgruppe iit 1 - 5 C-Atomen bedeuten oder ein Wasserstoffaten od# ein Halogenatom,.Claims 1) Carbacycline derivatives of the general formula I where B1 denotes the radical OR2, where R2 can denote hydrogen, aryl, cycloalkyl; @ aryl or a heterocyclic radical, or the radical NHR3 with R3 Dit R3 meaning ines Siurerest es or the radical B2, A is a trans-CH = CH- or -C # C group, W a free or functionally modified hydroxymethylene group, where the OH group can be in the α or β position, n can be the number 1, 2 or 3, D a straight-chain alkylene group lit 1-5 C atoms, E represents a -C # C bond or a -CR6 = -CR7 group, where R6 and R7 are different and denote a hydrogen atom or an alkyl group with 1-5 carbon atoms or a hydrogen atom or a halogen atom ,. vorzugsweise Chlor bedeuten, R4 eine Älkyl-, Cycloalkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe R5 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, und, falls R1 die Bedeutung eines Wasserateffatoms hat, deren Salze itt physiologiseh verträglichen Basen bedeuten. are preferably chlorine, R4 is an alkyl, cycloalkyl or a optionally substituted aryl group or a heterocyclic group R5 free or functionally modified hydroxyl group, and, if R1 has the meaning of a Has Wasseratffatoms, whose salts mean itt physiologically compatible bases. 2) Verfahren zur Herstellung von Carbacyclinderivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R5, W, n, D, E und R4 die obenangegebenen Bedeutungen aufweisen und B eine trans-Doppelbindung oder eine -CH=CBr-Gruppe bedeutet, gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen mit einem Wittig-Reagens d.r Formel III umsetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt und/oder geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, veräthert und/oder eine veresterte Carboxygruppe verseift oder eine Carboxygruppe in ein Alid oder mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.2) Process for the preparation of carbacycline derivatives of the general formula I, characterized in that a compound of the general formula II, in which R5, W, n, D, E and R4 have the meanings given above and B denotes a trans double bond or a -CH = CBr group, optionally after protecting any free hydroxyl groups present with a Wittig reagent dr formula III converts and optionally then separates isomers in any order and / or releases protected hydroxy groups and / or esterifies, etherifies and / or saponifies an esterified carboxy group or converts a carboxy group into an alide or with a physiologically compatible base into a salt. 3) Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen des Anspruchs 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.3) Medicines consisting of one or more compounds of the Claim 1 and customary auxiliaries and carriers.
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