DD160593A3 - PROCESS FOR REPRESENTING DIGOXIN FROM DIGITALIS LANATA EXTRACTS - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft das Gebiet der herzwirksamen Arzneimittel. Das Ziel der Erfindung ist es, mit wenigen, technisch-technologisch einfachen Schritten oekonomisch in hoher Ausbeute aus dem Rohstoff Digitalis lanata-Pflanze reines Digoxin in Arzneibuchqualitaet zu erhalten. Es bestand die Aufgabe, das Verfahren weitgehend kontinuierlich zu gestalten. Dies wurde dadurch geloest, dass die nach der Extraktion der Droge ueber eine Zwischenreinigung mit Miramid anfallenden Chloroform-Extrakte, nach Zusatz geeigneter polarer Loesungsmittel, mit waessriger Natronlauge behandelt und die so von grossen Mengen an Ballaststoffen gereinigten und anschliessend konzentrierten Extrakte einer kontinuierlichen Gegenstromverteilung in einem festgelegten Loesungsmittelsystem unterworfen werden.Die polare Phase wird eingeengt und das anfallende reine Digoxin aus einem bestimmten Loesungsmittel umkristallisiert. Die Erfindung ist spezifisch anwendbar auf die Entfernung polarer, saurer Begleitstoffe bei Herzglycosiden, insbesondere bei Digitoxin und Digoxin und deren Reindarstellung.The invention relates to the field of cardioactive drugs. The aim of the invention is to obtain with few, technologically-technologically simple steps economically in high yield from the raw material Digitalis lanata plant pure digoxin in pharmacopoeia quality. It was the task of making the process largely continuous. This was solved by treating the chloroform extracts obtained after the extraction of the drug with an intermediate cleaning with miramide, after addition of suitable polar solvents, with aqueous sodium hydroxide solution and thus extracting large quantities of dietary fiber and subsequently concentrating extracts of a continuous countercurrent distribution in one The polar phase is concentrated and recrystallized the resulting pure digoxin from a specific solvent. The invention is specifically applicable to the removal of polar, acidic concomitants in cardiac glycosides, especially digitoxin and digoxin, and their purification.
Description
Verfahren zur Reindarstellung von Digoxin aus Digitalis lanata-ExtraktenProcess for the purification of digoxin from Digitalis lanata extracts
Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reindarstellung von Digoxin für therapeutische Zwecke aus Extrakten von Digitalis lanata mit hoher Ausbeute und vereinfachter Verfahrensweise«The present invention relates to a process for the purification of digoxin for therapeutic purposes from extracts of Digitalis lanata with high yield and simplified procedure «
Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions
Ss ist bekannt, dai3 bei der Extraktion von Digitalis lanata-Droge zur Gewinnung der herzaktiven Steroidglycoside wie Lanatosid A und C oder Digitoxin und Digoxin, mit verschiedenen Lösungsmitteln wie Wasser, Alkoholen, Aceton, Essigester und deren Geinischen in unterschiedlich starkem Maße neben den gewünschten Verbindungen ein erheblicher Anteil von Ballaststoffen wie Chlorophyll, Pflanzensäuren, phenolischen Verbindungen, verschiedene Steroidglycoside und Sapogenine, ait extrahiert werden und die weitere Aufarbeitung zu den gewünschten Produkten, wie z- B, Digoxin, erheblich stören*It is known that in the extraction of digitalis lanata drug to obtain the cardiac active steroid glycosides such as lanatoside A and C or digitoxin and digoxin, with various solvents such as water, alcohols, acetone, ethyl acetate and their Geinischen to varying degrees in addition to the desired compounds a significant proportion of dietary fiber such as chlorophyll, plant acids, phenolic compounds, various steroid glycosides and sapogenins, ait be extracted and the further work-up to the desired products, such as z-B, digoxin, significantly disturb *
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Zur Entfernung dieser Begleitstoffe sind Extraktiona-, Verteilungs-, Adsorptions- und Kristallisationsverfahren besehrieben worden, von denen stets mehrere miteinander kombiniert werden müssen, um die notwendige Reinigung der gewünschten Verbindungen, wie Digoxin und Digitoxin, zu erreichen*To remove these by-products extraction, distribution, adsorption and crystallization methods have been used, of which several must always be combined to achieve the necessary purification of the desired compounds, such as digoxin and digitoxin *
Zur Entfernung von Begleitstoffen durch Bildung unlöslicher Salze und gleichzeitiger adsorptiver Bindung wird oft die Behandlung mit Bleihydroxyd (DT-AS 1 143 301; CH-PS 176 829), Eisenhydroxid (DR? 707 593) oder Bleiazetat (z. B. Acta Pol. Pharm. XXI 257-63 (1964) vorgeschlagen. Dabei treten njedoch erhebliche Verluste durch gleichseitige adsorptive Bindung der Wirkstoffe, abgesehen von der schwierigeren technischen Handhabung voluminöser Niederschläge, auf*For the removal of impurities by formation of insoluble salts and simultaneous adsorptive binding treatment with lead hydroxide (DT-AS 1 143 301, CH-PS 176 829), iron hydroxide (DR 707703) or lead acetate (eg Acta Pol. Pharm. XXI 257-63 (1964), however, significant losses occur through equilateral adsorptive binding of the active ingredients, apart from the more difficult technical handling of voluminous precipitates.
Weiterhin ist aus HU-PS 156 753 bekannt, daß man die Extraktion von Digitalis lanata-Droge mit organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Äthylazetat, in annnoniakalisehern Medium mit einem pH-Wert von 8-12, vorzugsweise 8-9, unter gleichzeitigem Zusatz von Reduktionsmitteln durchführt und damit die Menge der Ballaststoffe in den weiteren Aufarbeitungsstufen vermindert.Furthermore, it is known from HU-PS 156 753 that one carries out the extraction of Digitalis lanata drug with organic solvents, preferably ethyl acetate, in annnoniakalisehern medium having a pH of 8-12, preferably 8-9, with simultaneous addition of reducing agents and thus reduces the amount of fiber in the further processing stages.
lach DI-PS 41 820 wird ein erheblicher Reinigungseffekt der·. Essigester-Extrakte von Digitalis ianata-Droge durch Auftrocknen auf Polyamidpulver und selektive Extraktion der Glycoside mit wäßrigen Alkoholen oder Aceton erreicht, jedoch ein noch beträchtlicher Teil, insbesondere phenolischer Begleitstoffe, nicht entfernt*According to DI-PS 41 820, a significant cleaning effect of the. Essigester extracts of Digitalis ianata drug achieved by drying on polyamide powder and selective extraction of glycosides with aqueous alcohols or acetone, but still a considerable part, especially phenolic impurities, not removed *
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Die weitere Aufarbeitung der nach einem dieser Verfahren vorgereinigten Glyeosid-Extrakte erfolgt durch, mehrfache Uiakris.tallisation und endlieh durch 'Trennung des mehr oder weniger reinen kristallisierten Glycosidgemisehes durch SäulenChromatographie (Austral. Journ. Pharmacy 36, . 1137 (1955) und/oder fraktionierte Kristallisation (HU-PS 151 897 und 162 304) oder Gegenstromverteilung (DL-PS 42 345) und die Sinze!komponenten. Die nach diesen Verfahren erhaltenen Rohglycoside, wie Digitosin und Digosin, müssen dann, oft mehrfach, zur Erreichung der erforderlichen Arzneibuchqualität umkristallisiert werden.The further work-up of the glyeoside extracts pre-purified by one of these methods is carried out by means of multiple decomposition and finally by separation of the more or less pure crystallized glycoside mixture by column chromatography (Austral Journ Pharmacy 36, 1137 (1955) and / or fractionated Crystallization (HU-PS 151 897 and 162 304) or countercurrent distribution (DL-PS 42 345) and the Sinze! Components. The crude glycosides obtained by these methods, such as digitosin and digosin, then have to be recrystallised, often several times, to achieve the required pharmacopoeia quality become.
So wird nach DT-AS 1 183 627 eine Verteilung der konzentrierten Rohextrakte der Glycoside zwischen Wasser/Butanoi/ Benzol und nach anschließender Überführung in eine wäßrigmethanolisehe Lösung eine Behandlung mit Schwermetallsalzen vorgeschlagen* Uaeh Kristallisation der mit Chloroform aus den wäßrig-methanolischen Lösungen erhaltenen Rohglycoside wird eine Trennung und Reinigung an Aluminiuiaosidsäulen vorgenommen und anschließend durch Kristallisation die reinen Glycoside Digitosin und Digoxin gewonnen«Thus, according to DT-AS 1 183 627, a distribution of the concentrated crude extracts of the glycosides between water / butanoi / benzene and subsequent transfer into an aqueous methanol solution is proposed treatment with heavy metal salts. The crystallization of the crude glycosides obtained with chloroform from the aqueous methanolic solutions carried out a separation and purification on aluminum chloride columns and then, by crystallization, recovered the pure glycosides digitosine and digoxin. "
Diese Verfahrensweisen haben den entscheidenden Nachteil, daß die zahlreichen Operationen, insbesondere die Kristallisation des Rohgiycosidgemisches, zu hohen Verlusten in den verbleibenden Mutterlaugen führt, die einer gesonderten Aufarbeitung zugeführt werden müssen, daß große Lösungsaitteloiengen benötigt werden und eine kontinuierliche Verfahrensweise nur schwierig oder nicht möglich ist,These procedures have the distinct disadvantage that the numerous operations, in particular the crystallization of Rohgiycosidgemisches, leads to high losses in the remaining mother liquors, which must be fed to a separate workup that large Lösungsaitteloiengen are needed and a continuous procedure is difficult or impossible .
Siel der ErfindungSiel the invention
Ziel der Erfindung war es, die Zahl der verlustreichen Zwischenstufen der Reinigung der Glycoaidkonzentrate, bestehend aus Ballaststoffen verschiedener Art und. den wichtigen herzwirksamen Steroidglycosiden Digitoxin und Digoxin, bis zur Gewinnung der reinen Heraglycoside, insbesondereThe aim of the invention was to reduce the number of lossy intermediates in the purification of Glycoaidkonzentrate, consisting of fiber of various kinds and. the important cardioactive steroid glycosides digitoxin and digoxin, until the recovery of pure heraglycosides, in particular
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von Digoxin, zn verringern, zu vereinfachen und unter möglichst geringen Yerlusten Digoxin nach Arzneibuchqualität zu erhalten·of digoxin, to reduce and simplify it and to obtain digoxin of pharmacopoeia quality as low as possible
Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention
Ausgehend von:dem nach der DL-PS 41 820 hergestellten Zwischenprodukt, welches durch Extraktion der fermentierten Digitalis lanata-Droge mit wäßrigem Essigester und Auftrocknen des eingeengten Extraktes auf Polyamidpulver hergestellt wird, werden die Glycoside, insbesondere Digitoxin, Gitoxin und Digoxin, durch Extraktion mit wäßrigem Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Aceton extrahiert. Dieser Extrakt enthält noch beträchtliche Mengen unerwünschter Begleitstoffe, die die Weiterverarbeitung, insbesondere eine Kristallisation der Glycoside, erheblich stören. Zur Entfernung dieser Stoffe wird das Glycosidgemisch .aus den wäßrig-alkoholischen Lösungen mittels Chloroform durch Ausrühren oder Gegenstromextraktion in die Chloroformphase überführt, wobei der überwiegende Anteil der Begleitstoffe mit extrahiert wird«Starting from: the intermediate product prepared according to DL-PS 41 820, which is prepared by extraction of the fermented digitalis lanata drug with aqueous ethyl acetate and drying of the concentrated extract on polyamide powder, the glycosides, in particular digitoxin, gitoxin and digoxin, by extraction with aqueous methanol, ethanol, isopropanol or acetone. This extract still contains considerable amounts of undesirable impurities that significantly interfere with the further processing, in particular crystallization of the glycosides. To remove these substances, the glycoside mixture is converted from the aqueous-alcoholic solutions by means of chloroform by stirring or countercurrent extraction into the chloroform phase, wherein the predominant portion of the accompanying substances is extracted with «
Die sich anschließende Stufe der Kristallisation der Glycoside aus dein Destillationsrückstand ist langwierig und sehr verlustreich» Diese Stufe der Kristallisation ggf. kombiniert mit einer chromatographischen Reinigung, läßt sich erfindungsgemäß umgehen, wenn die Chloroformlösung vor dem Einengen lait einer verdünnten Alkalilösung mit einem Gehalt an Alkalihydroxid von 0,5 bis 5 %, d. h« einem pH-Wert über 10 behandelt wird« Dabei werden große Anteile phenolischer und anderer saurer Ballaststoffe als wasserlösliche Alkalisalze in die wäßrige Phase überführt. Dabei treten, insbesondere bei Anwesenheit von Methanol in der Chlorοformphase, durch Übertritt des Methanols in die wäßrige Phase und damit verbunden eine Verteilung des Digoxins zwischen der Chloroform- undThe subsequent stage of the crystallization of the glycosides from the distillation residue is tedious and very lossy. According to the invention, this stage of crystallization, if necessary combined with a chromatographic purification, can be avoided if the chloroform solution is diluted with a dilute alkali solution containing alkali metal hydroxide before concentration 0.5 to 5 %, d. In this case, large portions of phenolic and other acidic fibers are converted into the aqueous phase as water-soluble alkali metal salts. In this case, in particular in the presence of methanol in the Chloroform phase, by transfer of the methanol into the aqueous phase and, associated therewith, a distribution of the digoxin between the chloroform and
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der wäßrig-methanolischen Phase und der starken Alkalität der wäßrigen Phase hohe-iiVerluste auf* (R«C# Elderfield, J. Qrg. Chein« S^ 273 (1941); Lindig, G. und K* Repke, Arch* exp« Path· Phamu 241« 165 (1961).the aqueous-methanolic phase and the strong alkalinity of the aqueous phase high-iiVerluste (R * to "C # Elderfield, J. Chein qrg" S ^ 273 (1941);. Lindig, G. and K * Repke, Arch * exp " Path · Phamu 241 "165 (1961).
Diese Verluste lassen sich überraschenderweise auf weniger als 5 % senken, wenn erfindungsgemäß ein polares Lösungsmittel wie Isopropanol, Aceton, Äthylacetat oder Butylacetat mit einem Anteil von 10 - 50 % Vol,% (vorzugsweise 15-30 Vol.%), bezogen auf den Chloroformextrakt, zugesetzt wird« Dieses Ergebnis war von vornherein nicht zu erwarten, da die genannten Lösungsmittel zum Teil in die wäßrige, alkalische Phase übertreten* Dies führt jedoch zu keiner gleichzeitigen Überführung von Digoxin in die wäßrige Phase, da unter diesen Bedingungen trotz der starken Polarität des Digoxins das Verteilungsgleichgewicht stark auf der Seite der Chloroformphase liegt«These losses can be surprisingly reduced to less than 5%, if according to the invention a polar solvent such as isopropanol, acetone, ethyl acetate or butyl acetate in a proportion of 10 - 50 % Vol,% (preferably 15-30 vol.%), Based on the chloroform extract This result was not to be expected from the outset, since some of the solvents mentioned pass into the aqueous, alkaline phase. However, this does not lead to simultaneous conversion of digoxin into the aqueous phase, since under these conditions, despite the strong polarity of the Digoxin's distribution equilibrium is strongly on the side of the chloroform phase «
Der Verlust an Digoxin, insbesondere durch die Bildung von Emulsionen, wird dadurch verhindert, daß man der wäßrigen Natronlauge ein leutralsalz, wie natriumsulfat oder Natriumchlorid in einer Konsentration von 1 - 5 % zusetzt. Die Entfernung noch anhaftender Reste wäßriger Natronlauge nach der Alkalibehandlung erfolgt durch zweimaliges Waschen mit je 5 Vol*%, bezogen auf den Chloroformextrakt, einer 1-5 %igen Kochsalzlösung*The loss of digoxin, in particular by the formation of emulsions, is prevented by adding to the aqueous sodium hydroxide solution a neutral salt, such as sodium sulfate or sodium chloride, in a concentration of 1-5 % . The removal of remaining adhering residues of aqueous sodium hydroxide solution after the alkali treatment is carried out by washing twice with 5% by volume, based on the chloroform extract, of a 1-5% saline solution *
Erfindungsgemäß lassen sich die 'mit Alkali behandelten Chloroformextrakte, welche die Glycoside Digitoxin und Digosin enthalten, nach Konzentrierung ohne weitere Reinigungsschritte, wie z. B. Kristallisation, unmittelbar durch Gegenstromverteiiung in die Komponenten Digitoxin und Digoxin trennen«According to the invention, the 'treated with alkali chloroform extracts containing the glycosides Digitoxin and digosin, after concentration without further purification steps, such as. B. crystallization, immediately by Gegenstromverteiiung in the components digitoxin and digoxin separate «
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Die Abtrennung des Digosins durch Verteilung, insbesondere kontinuierliche Gegenstromverteilung, erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittelsystem, bestehend aus Chloroform, Benzin, Methanol und Wasser mit einBm Volumenverhältnis der beiden Phasen von 1 : 6-7, vorzugsweise 1 : 6,5· Die Einspeisung an Glycosidlösung kann hierbei relativ hoch gehalten werden, zweekmäßigerweise so, daß eine Konzentration in der Oberphaae (Methanol/Wasser) von 2,0 - 3,1 g Digosin/1, vorzugsweise 2,8 g Digoxin/1, erreicht wird* Hit diesem System können die Glycoside in einer kontinuierlieh arbeitenden Verteilungskolonne eines modifizierten Scheibel-Typs getrennt werden, wobei eine theoretische Stufenzahl von lediglich 5 erforderlich ist*The separation of the digosin by distribution, in particular continuous countercurrent distribution, is expediently carried out in a solvent system consisting of chloroform, gasoline, methanol and water with a Bm volume ratio of the two phases of 1: 6-7, preferably 1: 6.5 · The feed of glycoside solution can be kept relatively high, zweekmäßigerweise so that a concentration in the Oberphaae (methanol / water) of 2.0 - 3.1 g digosin / 1, preferably 2.8 g digoxin / 1, is reached * Hit this system the glycosides are separated in a continuously working distribution column of a modified Scheibel type, whereby a theoretical number of stages of only 5 is required *
Aus der wäßrig-methanolischen Oberphase wird durch Einengen auf 0,2 VT bis 0,3 VT, vorzugsweise 0,25 VT, das Digosin kristallin mit einer Ausbeute von 90 - 95 % und einem Gehalt von 80 - 90 % ausgeschieden· Diese Verfahrensweise führt überraschenderweise zu einer fast vollständigen Abtrennung des bezüglich seines physikalischen Verhaltens, vor allem nahezu gleicher Polarität, dem Digorsin sehr ähnlichen Digosigeninbisdigitoxosid. Dieses Hebenglycosid, teilweise bis zu 20 %, bezogen auf Digoxin, in der verteilten Lösung enthalten, kann die Qualität des Digosins nachteilig beeinflussen, und muß oft durch langwierige Reinigungsoperationen entfernt werden*From the aqueous-methanolic upper phase is removed by concentration to 0.2 VT to 0.3 VT, preferably 0.25 VT, the digosin crystalline with a yield of 90 - 95 % and a content of 80 - 90% excreted · This procedure leads Surprisingly, an almost complete separation of the relative to its physical behavior, especially almost the same polarity, the digorsin very similar digosigeninbisdigitoxoside. This lifting glycoside, sometimes up to 20 %, based on digoxin, contained in the dispersed solution can adversely affect the quality of the digosin and often needs to be removed by lengthy cleaning operations *
Das Rohdigoxin wird durch Lösen in einer Mischung von Methylenchlorid/Methanol oder Methylenchlorid/Äthanol im Volumenverhältnis von 5 : 1 bis 1 : 5, vorzugsweise 1:1, und zur Entfernung färbender Verunreinigungen je nach Bedarf . mit 20 - 50 Gewichtsprozent, bezogen auf das eingesetzte Rohdigosin, einer Mischung von Aktivkohle/Aluminiumoxid im Verhältnis 1 : 1 behandelt, die Lösung klar filtriert und bis zur restlosen Entfernung des Methylenchlorids, konzentriert.The crude digoxin is prepared by dissolving in a mixture of methylene chloride / methanol or methylene chloride / ethanol in a volume ratio of 5: 1 to 1: 5, preferably 1: 1, and removing coloring impurities as needed. with 20 to 50 weight percent, based on the raw digosine used, a mixture of activated carbon / alumina in the ratio 1: 1 treated, the solution was filtered clear and concentrated until complete removal of the methylene chloride.
Das Digoxin kristallisiert mit einer Reinheit von über 96 % und einer Ausbeute von 85 - 95 % aus. Die Qualität des Digoxins entspricht den Anforderungen der international bedeutenden Arzneibücher.The digoxin crystallizes with a purity of over 96% and a yield of 85-95%. The quality of the digoxin meets the requirements of the internationally important pharmacopoeias.
Die Erfindung wird an nachstehenden Beispielen näher erläutert:The invention is explained in more detail by the following examples:
2 t Digitalis lanata-Droge mit einem Gehalt an Digoxin von 0,20 % und Digitoxin von 0,08 % werden mit der 6-fachen Menge wäßrigem Essigester nach dein Gegenstromprinzip extrahiert (Extraktionseffekt ca. 95 %) und der eingeengte Extrakt auf 100 kg Polyamidpulver (Miramid YS) aufgetrocknet. Dieses Produkt, ca. 200 kg, wird dreimal mit je 600 1 50%igem Methanol nach DL-PS 41 820 extrahiert.2 t Digitalis lanata drug with a content of digoxin of 0.20 % and Digitoxin of 0.08% are extracted with the 6-fold amount of aqueous ethyl acetate according to the countercurrent principle (extraction effect about 95 %) and the concentrated extract to 100 kg Polyamide powder (Miramid YS) dried up. This product, about 200 kg, is extracted three times with 600 l of 50% strength methanol according to DL-PS 41 820.
Die erhaltenen Extrakte, ca. 1.700 1, werden mit insgesamt 300 1 Chloroform dreimal"extrahiert und der resultierende Chloroform-Extrakt mit 60 1 Aceton versetzt.The extracts obtained, about 1,700 l, are extracted three times with a total of 300 l of chloroform, and 60 l of acetone are added to the resulting chloroform extract.
Die so erhaltene Mischung »vird zweimal mit je 180 1.einer 2%igen wäßrigen Natronlauge, die noch 2 % Kochsalz enthält, 10 min. gerührt, absetzen gelassen und die wäßrige-alkalische Lösung abgetrennt. Durch zweimaliges Waschen mit 2%iger wäßriger Kochsalzlösung wird der Chloroform-Extrakt von überschüssigem liaOH befreit.The mixture thus obtained is washed twice with in each case 180 l of a 2% strength aqueous sodium hydroxide solution which still contains 2 % of common salt, for 10 min. stirred, allowed to settle and the aqueous-alkaline solution separated. By washing twice with 2% aqueous sodium chloride solution, the chloroform extract is freed from excess liaOH.
Die Chloroformlösung wird anschließend in schwachem Vakuum bei 40 - 50 0C auf ca. 10 1 konzentriert und mit einem Gemisch von Methanol/Chloroform 1 : 1 auf ca. 30 1 gelöst. Diese Lösung wird unmittelbar in die Gegenstromverteilung eingesetzt.The chloroform solution is then concentrated in weak vacuum at 40 - 50 0 C to about 10 1 and dissolved with a mixture of methanol / chloroform 1: 1 to about 30 1. This solution is used directly in the countercurrent distribution.
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In einer kontinuierlich arbeitenden modifizierten Scheibelkolonne mit einer theoretischen Stufenzahl von 5 wird in der Mitte der Kolonne die konzentrierte Glycosidlösung mit einer Geschwindigkeit von 100 g Digosin/Stunde zu 36 1 Oberphaae und 5,5 1 Unterphase eingespeist, Als Phasensystem wird Chloroform/Benzin/Methanol/Wasser mit einer Zusammensetzung!-.'] der Oberphase von 53 % Wasser, 42 % Methanol und 5 % Chloroform und der Unterphase von 0,2 % Wasser, 4 % Methanol, 82 % Chloroform und 13,8 % Benzin (Gewichtsprozent) und einem Yolumenverhältnis. der Phasen von 1 : 6,5 (Unterphase : Oberphaae) verwendet·In a continuously operating modified Scheibel column with a theoretical number of stages of 5 in the middle of the column, the concentrated glycoside solution at a rate of 100 g digosin / hour to 36 1 Oberphaae and 5.5 1 subphase fed, as a phase system is chloroform / gasoline / methanol / Water with a composition of the upper phase of 53% water, 42 % methanol and 5 % chloroform and the lower phase of 0.2 % water, 4% methanol, 82 % chloroform and 13.8 % gasoline (by weight) and a volume ratio. the phases of 1: 6.5 (lower phase: upper phase) are used ·
Die abfließende Oberphase (Methanol/Wasser), insgesamt 1.200 1, werden auf 300 1 bei 50 0C und 50 - 100 Torr konzentriert und das ausgefallene Digosin abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 3·200 g Digoxin (8§SSig)·The effluent upper phase (methanol / water), a total of 1200 1, are concentrated to 300 1 at 50 0 C and 50 - 100 Torr and the precipitated digosin is filtered off with suction and dried. Yield: 3 x 200 g digoxin (8 · ssig) ·
Das Digoxin wird in 35 1 einer Mischung von Methylenchiorid/ Methanol 1 : 1 gelöst und mit je 0,5 kg Aluminiumoxid (neutral) und Aktivkohle versetzt, 15 min« gerührt und dann filtriert. Der Aktivkohle/Aluminiumosid-Rückstand wird mit 5 1 des Gemisches Methylenchlorid/Methanol nachgewaschen und die vereinigten Lösungen bei 20 0C und 100 Torr auf 5 - 6 1 eingeengt* Das ausgefallene Digozin wird abgesaugt und mit Methanol gewaschenThe digoxin is dissolved in 35 l of a mixture of methylene chloride / methanol 1: 1 and treated with 0.5 kg of alumina (neutral) and activated charcoal, stirred for 15 min and then filtered. The charcoal / Aluminiumosid residue is washed with 5 1 of the mixture methylene chloride / methanol and the combined solutions at 20 0 C and 100 Torr to 5 - 6 1 concentrated * The precipitated digozin is filtered off with suction and washed with methanol
Ausbeute nach dem Trocknen: 2,0 kg Digosin Yield after drying: 2.0 kg digosin
mit einem Gehalt von 98 % with a content of 98 %
(ca« 50 % d, Th.)(about 50 % d, Th.)
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1 t getrocknete Digitalis lanata-Droge mit einem Gehalt you 0,28 % Digoxin und 0,1 % Digitoxin wird entsprechend Beispiel 1 extrahiert. Der Extrakt wird im Vakuum konzentriert und mit 60 kg Polyamidpulver vermischt und in einem Wirbelschichttrockner getrocknet.1 t of dried Digitalis lanata drug containing 0.28% digoxin and 0.1% digitoxin is extracted according to Example 1. The extract is concentrated in vacuo and mixed with 60 kg of polyamide powder and dried in a fluidized bed dryer.
Die erhaltenen 100 kg Konzentrat werden dreimal mit je. 250 1 50%igem Methanol extrahiert und die resultierenden ca.- 700 1 viermal mit je 50 1 Chloroform extrahiert. Die resultierenden 200 1 Chloroform-Extrakt, die 15 % Methanol enthalten, werden mit 60 1 Aceton versetzt und diese Lösung mit je 20 1 3%iger wäßriger Natronlauge, die 5 % Kochsalz gelöst enthält, aus gerührt und anschließend die Chlor ο formicating zweimal mit je 20 1 Seiger wäßriger Kochsalzlösung neutral gewaschen. Diese Behandlung kann durch Ausrühren oder über Separatoren durchgeführt werden· Die sauber abgetrennte Chloroformlösung, die neutral sein muß, wird bis zur Zähflüssigkeit eingeengt und anschließend mit 20 1 Methanol/Chloroform 1 : 1 verdünnt. Die erhaltenen 23 1 Lösung enthalten nach analytischer Untersuchung 2.100 g Digoxin.The obtained 100 kg of concentrate are three times each. Extracts 250 1 50% methanol and extracted the resulting ca.- 700 1 four times with 50 1 of chloroform. The resulting 200 1 chloroform extract containing 15% methanol are mixed with 60 1 acetone and this solution with 20 1 3% aqueous sodium hydroxide solution containing dissolved 5 % saline, stirred from and then the chloro formicating twice with each washed 20 1 Seiger aqueous sodium chloride solution neutral. This treatment can be carried out by stirring or by means of separators. The cleanly separated chloroform solution, which must be neutral, is concentrated to the viscosity and then diluted 1: 1 with 20 l of methanol / chloroform. The obtained 23 1 solution contain, according to analytical examination, 2,100 g of digoxin.
Diese Lösung: wird in einem Lösungsmittelgemisch .,entsprechend Beispiel 1 mit einer Geschwindigkeit von 1 1 Lösung pro Stunde in eine Scheibelkolonne mit eines Durchsatz von 36 1 Oberphase und 5,5 1 Unterphase pro Stunde eingespeist. Die erhaltenen 2.400 1 Oberphase werden auf 25 7ol«%, d. h. bOO 1, eingeengt und nach 10-stündigem Stehen das ausgefallene Digoxin abgesaugt.This solution: is fed in a solvent mixture., According to Example 1 at a rate of 1 1 solution per hour in a Scheibel column with a throughput of 36 1 upper phase and 5.5 1 lower phase per hour. The obtained 2400 1 upper phase are to 25 7ol «%, d. H. BOO 1, concentrated and vacuumed after standing for 10 hours, the precipitated digoxin.
Ausbeute: 2,050 g Digoxin mit einem Gehalt von 85 %« Das Digoxin wird analog Beispiel 1 umkristallisiert. Es werden 1.540 g Digoxin mit einem Gehalt von 96 % (55 % d. Th.) erhalten,Yield: 2.050 g digoxin with a content of 85% "The digoxin is recrystallized analogously to Example 1. 1,540 g of digoxin with a content of 96 % (55 % of theory ) are obtained,
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Beispiel 3 . Example 3 .
10 kg fermentierte, getrocknete Digitalis lanata-Droge mit einem Digoxingehalt von 0,31 %, wird unter Rühren 30 min. mit 30 1 Äthylacetat unter Zusatz von 3 1 Wasser extrahiert· Die vereinigten Extrakte werden bei 40 C im Vakuum bei 100 Torr konzentriert und mit 1 kg Polyamidpulver (Miramid FP) vermengt und bei 50 C getrocknet.10 kg fermented, dried Digitalis lanata drug with a digoxin content of 0.31%, is added with stirring for 30 min. extracted with 30 1 ethyl acetate with the addition of 3 1 of water · The combined extracts are concentrated at 40 C in vacuo at 100 Torr and mixed with 1 kg of polyamide powder (Miramid FP) and dried at 50 C.
Das erhaltene Konzentrat von ca· 2 kg wird dreimal mit je 5 1 einer Mischung aus gleichen Yolumenteilen Methanol und Wasser extrahiert und die erhaltene lösung vieriaal mit je. 1 1 Chloroform ausgerührt.The resulting concentrate of about 2 kg is extracted three times with 5 1 each of a mixture of the same parts of methanol and water and the solution obtained vieriaal with each. Stirred 1 1 chloroform.
Die vereinigten Chioroformlösungen werden mit 1,5 1 Äthylacetat versetzt und zweimal 5 min. mit je 2,5 1 1%iger Natronlauge, der 3 % Kochsalz zugesetzt wurde, gerührt. Nach dem Abtrennen der Natronlauge wird die Chloroformlösung zweimal mit je 200 ml einer 3%igen wäßrigen Kochaalzlösung neutral gewaschen und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 250 ml einer Mischung aus Chloroform/Methanol 1 : 1 aufgenommen und in einer Labor-Scheibelkolonne mit einer theoretischen Stufenzahl von 5 in dem in Beispiel 1 genannten Phasensystem verteilt. Die Einspeisung der Glycosidlösung erfolgt in der Mitte der Kolonne in der Geschwindigkeit, daß die Konzentration an Digoxin in der Oberphase,-2.,8 g/l beträgt.The combined chloroform solutions are mixed with 1.5 1 of ethyl acetate and twice 5 min. with 2.5 1 1% sodium hydroxide solution to which 3% sodium chloride was added, stirred. After separation of the sodium hydroxide solution, the chloroform solution is washed neutral with 200 ml of a 3% aqueous Kochaalzlösung twice and concentrated to dryness. The residue is taken up in 250 ml of a mixture of chloroform / methanol 1: 1 and distributed in a laboratory Scheibel column with a theoretical number of stages of 5 in the phase system mentioned in Example 1. The feed of the glycoside solution is carried out in the middle of the column at the rate that the concentration of digoxin in the upper phase, -2. 8 g / l.
Die erhaltene Oberphase von insgesamt 25 1 wird bei 50 C und 50 Torr auf 6,2 1 eingeengt und nach dem Abkühlen der Lösung auf 20 0C das ausgeschiedene Rohdigoxin abgesaugt und bei 50 0C getrocknet.The resulting upper phase of a total of 25 1 is concentrated at 50 C and 50 Torr to 6.2 1 and after cooling the solution to 20 0 C, the precipitated Rohdigoxin filtered off with suction and dried at 50 0 C.
Das Rohdigoxin wird entsprechend Beispiel 1 umkriatailisiert. Es werden 20 g Digoxin mit einem Gehalt von 97 % erhalten. Die Qualität entspricht dem A3 2-DDR und USP ΣΙΖΟ Die Ausbeute beträgt 64,5 % d« Th0 The crude digoxin is recrystallized according to Example 1. There are obtained 20 g of digoxin with a content of 97%. The quality corresponds to the A3 2-DDR and USP ΣΙΖ Ο The yield is 64.5% d Th 0
Claims (4)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DD20334677A DD160593A3 (en) | 1977-12-23 | 1977-12-23 | PROCESS FOR REPRESENTING DIGOXIN FROM DIGITALIS LANATA EXTRACTS |
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1977
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