DD148777A5

DD148777A5 - PROCESS FOR THE PRODUCTION OF OXYMORPHONE

Info

Publication number: DD148777A5
Application number: DD21671579A
Authority: DD
Inventors: Michael L Wilson
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 1979-11-06
Filing date: 1979-11-06
Publication date: 1981-06-10

Abstract

Es handelt sich um ein Verfahren zur Herstellung von Oxymorphon durch Umwandlung von Oxykodon unter Verwendung eines geeigneten Borreaktionsteilnehmers in Gegenwart einer schwachen Lewis-Base in der Form eines Abschwaechungsmittels.It is a process for the preparation of oxymorphone by conversion of oxy-codon using a suitable boron reactant in the presence of a weak Lewis base in the form of an attenuator.

Description

. 4 - Berlin, den 11.7·1980, 4 - Berlin, 11.7 · 1980

Z I 6 / · 5 ~^Λ~ AP C 07 D/216 715ZI 6 / · 5 ~ ^Λ ~ AP C 07 D / 216 715

56 451/1156 451/11

Verfahren zur Herstellung von OxymorphonProcess for the preparation of oxymorphone

Field of application of the invention

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 0xymorphon_o The present invention relates to a process for the preparation of oxymorphone _o

Bei dem Oxymorphon handelt es sich um eine narkotisch wirkende Substanz· Es wird allgemein als ein analgetisches Mittel verwendet.The oxymorphone is a narcotic substance. It is generally used as an analgesic.

Characteristic of the known technical solutions

Das am häufigsten verwendete Verfahren zur Herstellung des Oxymorphons ist von Seki, Takamine Kenkyisho Nempo, 1_2, 52 (1960), beschrieben: Bei diesem Verfahren geht es um die Umsetzung von Pyridinhydrochlorid mit Oxykodon bei hohen Temperaturen. Dieses Verfahren ist vom Standpunkt einer großtechnischen Herstellung mit Nachteilen verbunden, weil die Reaktion schwierig zu kontrollieren ist und hohe Temperaturen erforderlich sind. Des weiteren führt diese Umsetzung nur zu mäßig hohen Ausbeuten, wobei gleichzeitig wesentliche Mengenanteile an Nebenprodukten gebildet werden«The most commonly used method of making the oxymorphone is described by Seki, Takamine Kenkyisho Nempo, 1_2, 52 (1960): This method involves the reaction of pyridine hydrochloride with oxycarbonone at high temperatures. This method is disadvantageous from the viewpoint of large-scale production because the reaction is difficult to control and high temperatures are required. Furthermore, this reaction leads to only moderately high yields, while at the same time substantial proportions of by-products are formed «

Object of the invention

Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen, wirtschaftlichen und für die großtechnische Herstellung geeigneten Verfahrens zur Herstellung von Oxymorphon in guten Ausbeuten, ohne daß im wesentlichen Nebenprodukte anfallen.The aim of the present invention is to provide a simple, economical and suitable for large-scale production process for the preparation of oxymorphone in good yields, without essentially incurred by-products.

2 167 1 5 -2- 11.7.19802 167 1 5 -2- 11.7.1980

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Explanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Oxykodon-Methoxy-Gruppe selektiv zu demethylieren, oline dabei die anderen Stellen in dem Oxykoden-Molekül zu affizieren, wo Ätherbindungen aufgespalten werden können.It is an object of the present invention to selectively demethylate the oxycodone-methoxy group without affecting the other sites in the oxy-code molecule where ether bonds can be split.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung handelt es sich um ein Verfahren zur Herstellung von Oxymorphon, indem selektiv die Methylgruppe aus der Methoxygruppe des Oxykodons entfernt v/ird, gekennzeichnet dadurch, daß das Oxykodon mit einer demethylierenden. Menge eines Demethylierungsmittels unter demethylierenden Bedingungen in Gegenwart einer abschwächenden Menge eines Abschwächungsmittels zur Abschwächung der Wirksamkeit des Demethylierungsmittels zur Umsetzung gebracht wird, wobei Oxymorphon in guten Ausbeuten erhalten wird, ohne daß im wesentlichen Nebenprodukte anfallen·In accordance with the present invention, it is a process for producing oxymorphone by selectively removing the methyl group from the methoxy group of the oxy-codon, characterized in that the oxycodone is reacted with a demethylated one. Amount of a demethylating agent is reacted under demethylating conditions in the presence of a weakening amount of an attenuating agent to attenuate the effectiveness of the demethylating agent, wherein oxymorphone is obtained in good yields without substantially by-products ·

Geeignete Demethylierungsmittel sind Borverbindungen, die in der Lage sind, die Methoxygruppe zu demethylieren, aber unfähig sind, zahlreiche nebenprodukte zu bilden. Derartige Borverbindungen umfassen Bortribromid, Bortrichlorid oder das Reaktionsprodukt solcher Halogenide mit Alkoholen, beispielsweise mit Alkoholen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit niederen Alkoholen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zu denen Methanol, Propanol, Butanol, Hexanol usw· zu rechnen sind·Suitable demethylating agents are boron compounds capable of demethylating the methoxy group but incapable of forming numerous by-products. Such boron compounds include boron tribromide, boron trichloride or the reaction product of such halides with alcohols, for example alcohols having 1 to 10 carbon atoms, preferably lower alcohols having 1 to 6 carbon atoms, which include methanol, propanol, butanol, hexanol, etc.

In dem Reaktionsniedium befindet sich während der Demethylieruiigsreaktion ein Abschwächungsmittel zur Abschwächung der Wirksamkeit der Borverbindung derart, daß, wenn hiervon bei dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung Ge-In the reaction medium, during the demethylation reaction, there is a weakening agent for weakening the effectiveness of the boron compound such that, when used in the process according to the present invention,

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-3- 11·7.1980-3- 11 · 7.1980

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brauch gemacht wird, gute Ausbeuten an Oxymorphon mit im wesentlichen keinen Nebenprodukten erzielt werden. Bei dem Abschwächungsmittek kann es such um eine schwache Lewis-Base handeln, die nicht mit dem Demethylierungsmittel reagiert·' Die Abschwächungsmittel beinhalten normalerweise flüssige aromatische Lösungsmittel, die nicht mit der Borverbindung reagieren, beispielsweise handelt es sich um Benzol, Toluol, Xylol, Äthylbenzol, Nitrobenzol, Chlorbenzol, Diphenyläther und um Gemische davon· Chlorbenzol stellt das bevorzugte Abschwächungsmittel dar· Die Mengenanteile an dem Abschwächungsmittel belaufen sich auf 25 Masse-% bis 900 Masse-% auf der Basis der Masse der Borverbindungen·is made, good yields of oxymorphone with substantially no by-products can be achieved. The attenuating agent may be a weak Lewis base that does not react with the demethylating agent. The attenuating agents normally include liquid aromatic solvents that do not react with the boron compound, for example, benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, Nitrobenzene, chlorobenzene, diphenyl ether and mixtures thereof · chlorobenzene is the preferred attenuating agent · The amounts of the attenuating agent are from 25% by mass to 900% by mass based on the mass of the boron compounds ·

In bevorzugter Weise wird von einer Demethylierungszusammensetzung Gebrauch gemacht, die eine Borverbindung in einem Mengenanteil enthält, der ausreicht, um die Methoxygruppe des Oxykodons zu demethylieren, beispielsweise macht dieser Mengenanteil etwa 5 Masse-% bis etwa 20 Masse-%, vorzugsweise etwa 10 Masse-%, auf der Basis der Gesamtmasse der Demethylierungszusammensetzung aus, und die ein Abschwächungsmittel in einem abschwächenden Mengenanteil aufweist, der zum Beispiel 80 Masse-% bis 95 Masse-%, vorzugsweise etwa 90 Masse-%, auf der Basis der Gesamtmasse der Demethylierungszusammensetzung beträgt·Preferably, use is made of a demethylation composition containing a boron compound in an amount sufficient to demethylate the methoxy group of the oxycodone; for example, this amount makes up about 5% to about 20% by weight, preferably about 10% by weight. %, based on the total mass of the demethylation composition, and having an attenuating agent in a weakening amount, for example, from 80% to 95% by weight, preferably about 90% by weight, based on the total mass of the demethylation composition.

Das Oxymorphon wird mit dem weiter oben erwähnten Demethylierungsmittel unter Demethylierungsbedingungen zur Um-The oxymorphone is reacted with the above-mentioned demethylating agent under demethylation conditions for conversion.

* "? ^:-p - ~ * - * "? ^: -p - ~ * -

Setzung gebracht· Hierzu gehört die Verwendung einer demethylierenden Menge des Demethylierungsmittels, beispielsweise im Falle des Bortrihalogenides etwa 2 bis 8 Mole, in vorteilhafter-Weise 2,5 bis 3,5 Mole, vorzugsweise 2,5 bis 7 Mole der Borverbindung pro Mol des Oxykodons· Kein we-This includes the use of a demethylating amount of demethylating agent, for example in the case of boron trihalide about 2 to 8 moles, advantageously 2.5 to 3.5 moles, preferably 2.5 to 7 moles of boron compound per mole of the oxycodon · No one

el 6715 -4- 11.7.1980el 6715 -4- 11.7.1980

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sentlicher Vorteil wird erzielt, wenn mehr als 8 Mole verwendet v/erden, obwohl dies möglich ist. Der Gebrauch von weniger als etv/a 2 Molen kann zu einer unvollständigen Umsetzung führen. Andere Demethylierungsbedingungen beinhalten geeignete Reaktionszeiten, beispielsweise 8 bis Stunden, sowie entsprechende Reaktionstemperaturen, zum Beispiel von etwa 0 ⁰C bis 40 G. Wie bereits erwähnt, wird vorzugsweise das Oxykodon mit der weiter oben angegebenen Demethylierungszusammensetzung zur Umsetzung gebracht. Normalerweise ist die Demethylierungszusammensetzung ausreichend flüssig, so daß kein weiteres Lösungsmittel notwendig ist, um die Umsetzung auszuführen. Es kann jedoch von Vorteil sein, ein Lösungsmittel zuzusetzen, beispielsweise ein inertes Lösungsmittel, das mit der Borverbindung nicht reagieren wird, zum Beispiel Chlorbenzol. Ein derartiges Lösungsmittel entspricht vorzugsweise dem verwendeten Abschwächungsmittel, kann sich aber auch von dem verwendeten Abschwächungsmittel unterscheiden.significant benefit is achieved if more than 8 moles are used, although this is possible. The use of less than etv / a 2 moles can lead to incomplete reaction. Other Demethylation conditions include suitable reaction times, for example 8 to hours, as well as appropriate reaction temperatures, for example from about 0 ⁰ C to 40 G. As mentioned above, preferably, the oxycodone is contacted with the indicated further above Demethylierungszusammensetzung implementation. Normally, the demethylation composition is sufficiently liquid that no further solvent is necessary to carry out the reaction. However, it may be advantageous to add a solvent, for example an inert solvent which will not react with the boron compound, for example chlorobenzene. Such a solvent preferably corresponds to the attenuating agent used, but may also differ from the attenuating agent used.

Alternativ kann das Demethylierungsmittel dem Reaktionsmedium getrennt zugesetzt v/erden, vorausgesetzt, daß das Abschwächungsmittel in einer ausreichenden Menge vorhanden ist, um die Wirksamkeit des Demethylierungsmittels abzuschwächen. Beispielsweise kann das Oxykodon mit dem Abschwächungsmittel gemischt werden, wobei diesem Gemisch das Demethylierungsmittel zugegeben wird.Alternatively, the demethylating agent may be added separately to the reaction medium, provided that the attenuating agent is present in an amount sufficient to reduce the effectiveness of the demethylating agent. For example, the oxy-codon may be mixed with the attenuator, to which mixture the demethylating agent is added.

Nach der erfolgten Demethylierung des Oxykodons in dem gewünschten Ausmaß wird die Demethylierungsreaktion durch Abschrecken unterbunden, indem dem Reaktionsmedium eine abschreckende Menge an Wasser zugeben wird. In vorteilhafter Weise wird Wasser in einer Menge zugegeben, die gleich demAfter demethylation of the oxy-codon to the desired extent, the demethylation reaction is quenched by adding a quenching amount of water to the reaction medium. Advantageously, water is added in an amount equal to the

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Volumen des wasserfreien Reaktionsmediums oder größer als dieses Volumen ist#Volume of anhydrous reaction medium or greater than this volume is #

Um die Ausbeute an Oxymorphon zu maximieren, wird das abgeschreckte Reaktionsgemisch in vorteilhafter Weise eine bestimmte Zeitlang hydrolysiert und dies geschieht unter Hydrolysebedingungen, die ausreichen, um die Menge an wiedergewinnbarem Oxymorphon, das in dem Reaktionsmedium vorhanden ist, zu erhöhen« Die Hydrolyse dient dazu, um sowohl die überschüssigen Reaktionsteilnehmer als auch die Reaktionsprodukte, die in dem Reaktionsmedium nach der erfolgten Demethylierung vorhanden sind, zu hydrolysieren. Geeignete Reaktionszeiten für die Durchführung der Hydrolyse umfassen etwa 1/2 Stunde bis 10 Minuten, vorzugsweise 2 bis 4 Stunden. Geeignete Temperaturen für die Durchführung der Hydrolyse erstrecken sich von etwa 60 C bis etwa 120 C, vorzugsweise von etwa 80 ⁰C bis etwa 100 ⁰C. Es ist nun festgestellt worden, daß die Durchführung der Hydrolyse des Reaktionsgemisches bei höheren Temperaturen, beispielsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, ganz besonders vorteilhaft ist, im besonderen dann, wenn das bevorzugte Chlorbenzol als Abschwächungsmittel/Lösungsmittel eingesetzt wird. Ohne durch irgendeine spezielle Theorie gebunden zu sein, wird die Auffasung vertreten, daß die Hydrolyse bei höheren Temperaturen die Hydrolyse derjenigen Reaktionsprodukte in der Form von Borkomplexen begünstigt, wie etwa bei Komplexen mit einer Bpr-Si^Lckst off-Bindung. Dadurch wer*· den mehr dieser Komplexe in wiedergewinnbares Oxymorphon umgewandelt. Höhere Hydrolysetemperaturen können ebenfalls dazu dienen, andere Reaktionsnebenprodukte in ein wiedergewinnbares Produkt umzuwandeln.To maximize the yield of oxymorphone, the quenched reaction mixture is advantageously hydrolyzed for a certain time, and this is done under hydrolysis conditions sufficient to increase the amount of recoverable oxymorphone present in the reaction medium. "Hydrolysis serves to: to hydrolyze both the excess reactants and the reaction products present in the reaction medium after demethylation has taken place. Suitable reaction times for carrying out the hydrolysis comprise about 1/2 hour to 10 minutes, preferably 2 to 4 hours. Suitable temperatures for carrying out the hydrolysis range from about 60 C to about 120 C, preferably from about 80 ⁰ C to about 100 ⁰ C. It has now been found that carrying out the hydrolysis of the reaction mixture at higher temperatures, for example in the Reflow temperature of the reaction mixture, particularly advantageous, in particular when the preferred chlorobenzene is used as a weakening agent / solvent. Without being bound by any particular theory, it is believed that hydrolysis at higher temperatures favors the hydrolysis of those reaction products in the form of boron complexes, such as in complexes with a Bpr-Si lckstoff bond. This converts more of these complexes into recoverable oxymorphone. Higher hydrolysis temperatures may also serve to convert other reaction by-products into a recoverable product.

216715216715

-6- 11.7.1980-6- 11.7.1980

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Nach der erfolgten Hydrolyse wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf etwa 4»5 "bis etwa 6 mit einer Säure eingestellt, zum Beispiel unter Verwendung von Salz- oder Schwefelsäure, es wird filtriert und sodann mit einer geeigneten Base, beispielsweise mit Natriumhydroxid, auf einen pH-Wert von etwa 10 bis 12 eingestellt. Es schließt sich eine Extraktion mit einem der bekannten inerten organischen Extraktionslösungsmittel an, zum Beispiel unter Verwendung von Toluol, Die wäßrige Schicht wird anschließend mit Säure auf einen pH-Wert von etwa 2 und sodann mit einer Base auf einen pH-»Yert von etwa 8,5 eingestellt. Im Anschluß daran findet eine Extraktion mit einem inerten organischen Extraktionslösungsmittel statt, zum Beispiel unter Verwendung von Methylenchlorid. Dieses wird eingedampft, um zu einem Oxymorphon zu gelangen, welches im wesentlichen keine Verunreinigungen aufweist. Der erste organische Extrakt wird eingedampft, um zu dem Oxykodon zu gelangen, welches sich zur Rückführung in den Kreislauf eignet« .After the hydrolysis has taken place, the pH of the reaction mixture is adjusted to about 4 -5 to about 6 with an acid, for example using hydrochloric or sulfuric acid, filtered and then with a suitable base, for example with sodium hydroxide adjusted to a pH of about 10 to 12. This is followed by extraction with one of the known inert organic extraction solvents, for example using toluene, the aqueous layer is then acidified to a pH of about 2 and then with Subsequently, extraction with an inert organic extraction solvent takes place, for example using methylene chloride, which is evaporated to give an oxymorphone which has essentially no The first organic extract is evaporated to give the oxycodone, which forms the Return to the circulation is suitable «.

embodiment

Die nun folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung· Alle Teile verstehen sich als Hasse-%-Angaben, sofern keine anderweitigen Spezifizierungen vorgenommen werden.The following examples serve to illustrate the present invention. All parts are to be understood as Hasse% specifications, unless otherwise specified.

example 1

Eine Aufschlämmung von 25 g der Oxykodonbase in 200 ml Chlorbenzol wird in einen Behälter eingegeben, der mit einem v/irksamen Rührwerk ausgestattet ist, und der Inhalt auf unter 10 ⁰C abgekühlt· Eine Lösung von 60 g Bortribromid in 200 ml Chlorbenzol wird angesetzt und diese Lösung innerhalb von 5 Minuten der Oxykodon-Aufschlämmung zugegeben. Die Tempera-A slurry of 25 g of Oxykodonbase in 200 ml of chlorobenzene is input to a container which is equipped with a v / irksamen stirrer, and the contents cooled to below 10 ⁰ C · A solution of 60 g of boron tribromide in 200 ml of chlorobenzene is recognized and this solution was added to the oxy-codon slurry within 5 minutes. The tempera

216715 -γ- 11.7.1980216715 -γ- 11.07.1980

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tür steigt dabei auf etwa 35 ⁰C an. Die Kühlung wird entfernt und das Gemisch 18 h lang umgerührt. Dann wird das Gemisch in 250 ml Wasser eingegossen und 2 h lang unter Rückflußkühlung erhitzt· Die wäßrigen und organischen Schichten werden voneinander getrennt, die wäßrige Schicht auf Vorhandensein von Oxykodon und Oxymorphon analysiert» Die wäßrige Schicht wird mit Natriumhydroxid oder Ammoniak auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt und filtriert. Das Filtrat wird mit Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 12 eingestellt und unter Verwendung von Methylenchlorid erschöpfend extrahiert» Die Hethylenchloridschicht wird abgetrennt und eingedampft, um zu dem Oxykodon zu gelangen, welches in den Kreislauf zurückgeführt werden kann. Die wäßrige Schicht wird mit Salzsäure angesäuert, wobei ein pH-Wert gleich 2,0 erhalten wird» Anschließend erfolgt die Einstellung des pH-Y/ertes auf 8,5 unter Verwendung von Ammoniak und mit Methylenchlorid wird erschöpfend extrahiert. Die organische Schicht wird eingedampft, um zu dem im wesentlichen reinen Oxymorphon zu gelangen»door rises to about 35 ⁰ C. The cooling is removed and the mixture stirred for 18 h. The mixture is then poured into 250 ml of water and refluxed for 2 hours. The aqueous and organic layers are separated, the aqueous layer analyzed for the presence of oxycodone and oxymorphone. The aqueous layer is brought to pH with sodium hydroxide or ammonia adjusted from 5.5 and filtered. The filtrate is adjusted to pH 12 with sodium hydroxide and exhaustively extracted using methylene chloride. The methylene chloride layer is separated and evaporated to give the oxycodone, which can be recirculated. The aqueous layer is acidified with hydrochloric acid to give a pH equal to 2.0. »The pH of the pH is then adjusted to 8.5 using ammonia and exhaustively extracted with methylene chloride. The organic layer is evaporated to yield the substantially pure oxymorphone. "

In der weiter unten folgenden Tabelle 1 sind sowohl die Daten für dieses Experiment als auch die für andere Lösungsmittel erhaltenen Daten wiedergegeben, wobei im wesentlichen dasselbe Verfahren befolgt wurde.Table 1, below, presents both the data for this experiment and the data obtained for other solvents, essentially following the same procedure.

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gabeile 1; Experimentelle Daten issue 1; Experimental data

- - Lösungsmittelsolvent Mole BBr₃ Mole BBr ₃ Ausbeuteyield in %in % Versuch Hr.Attempt Hr. Chlorbenzolchlorobenzene 33 7676 11 Toluoltoluene 33 8282 (9 % Oxyko- don wieder gewonnen)(9 % oxyco- don recovered) 22 CHCl₃ CHCl ₃ 44 6666 33 CH₂Cl₂ CH ₂ Cl ₂ 44 5151 44 CHCl₃ CHCl ₃ 66 5151 55 AthylendichloridAthylendichlorid 44 2929 66 S-TetrachloräthanS-tetrachloroethane 44 6565 77 22 Beispielexample

Eine Aufschlämmung von 1,5 g Oxykodon in Benzol wird auf einmal mit 2,3g Bortribromid in Benzol behandelt und das Gemischt Stunden lang umgerührt. Das Gemisch wurde anschließend mit einem gleichen Volumen Wasser 2 Stunden.lang unter Rückflußkühlung hydrolysiert. Die wäßrige Schicht wurde analysiert, wobei eine Ausbeute an Oxymorphon von 85 % und eine Ausbeute an Oxykodon von 15 % erhalten wurde.A slurry of 1.5 g of oxycodone in benzene is treated at once with 2.3 g of boron tribromide in benzene and the mixture is stirred for several hours. The mixture was then hydrolyzed with an equal volume of water for 2 hours under reflux. The aqueous layer was analyzed to give a yield of oxymorphone of 85 % and a yield of oxycodon of 15%.

Indem im wesentlichen das Verfahren gemäß Beispiel 1 eingehalten wurde, wurden die in Tabelle 2 weiter unten angegebenen Daten gewonnen.By substantially following the procedure of Example 1, the data given in Table 2 below was obtained.

216715 -9-216715 -9-

11.7.198007/11/1980

AP C 07 D/216 715AP C 07 D / 216 715

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Tabelle 2: Experimentelle Daten Table 2: Experimental data

Versuchattempt

Nr.No.

Lösungsmittelsolvent

Mole BBrο Ausbeute in % Mole BBrο Yield in %

1 21 2

CHC1₃/Toluol ToluolCHCl ₃ / toluene toluene

Toluol ToluolToluene toluene

Toluoltoluene

Xylolxylene

Chlorbenzolchlorobenzene

44 7070 (15 % (15 % · · (5 % (5 % 44 7676 Oxykodonoxycodone Oxykodonoxycodone wiedergewiederge wiedergewiederge wonnen)gained) wonnen)gained) (10 % (10 % 66 5050 Oxykodonoxycodone 33 8585 wiedergewiederge wonnen)gained) (68 % (68 % Oxykodonoxycodone CVlCVI 6262 wiedergewiederge wonnen)gained) (6 % (6 % Oxykodonoxycodone 11 2323 wiederagain gewonnen)won) 33 8181 3 (BCl₃)3 (BCl ₃ ) 7070

Example 3

Unter Zugrundelegung der folgenden allgemeinen Verfahren wird das Oxykodon unter Verwendung eines Bortribromides als Demethylierungsmittel zur Bildung von Oxymorphon demethyliert· Veränderungen an dem Verhältnis zwischen dem Bortribromid und dem Oxykodon, an der Art des Reaktionsmediums, in bezug auf das verwendete organische Lösungsmittel und die Hydrolysebedingungen sind den Angaben in der unten folgenden Tabelle 3 zu entnehmen:Based on the following general procedures, the oxy-codon is demethylated using a boron tribromide as a demethylating agent to form oxymorphone. Changes in the ratio between the boron tribromide and the oxy-codon, the type of the reaction medium, the organic solvent used and the hydrolysis conditions are Information can be found in Table 3 below:

21 6715 _₁₀-21 6715 _ ₁₀ -

11.7.198007/11/1980

AP C 07 D/216 715AP C 07 D / 216 715

56 451/1156 451/11

Bortribromid wird in einem Lösungsmittel einer Aufschlämmung des Oxykodons in einem Lösungsmittel bei den Versuchen 5 "bis zugesetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsmediums unter etwa 10 C gehalten wird. Bei den Versuchen 1 bis 4 wird die Reihenfolge der Zugabe umgekehrt. Mach abgelaufenen Reaktionszeiten von 1 Stunde bis 20 Stunden wird das Reaktionsgemisch durch die Zugabe von Wasser abgeschreckt. Im Anschluß daran wird eine Hydrolyse des Reaktionsgemisches entweder bei 40 ⁰C oder bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums vorgenommen. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird sodann auf etwa 5»5 eingestellt und das Reaktionsgemisch unter Zugrundelegung von Verfahren der Flüssigkeitschromatographie im Hinblick auf die Oxymorphon-Umwandlung analysiert.Boron tribromide is added in a solvent to a slurry of the oxy-codon in a solvent in the 5 "to 5 minute runs while maintaining the temperature of the reaction medium below about 10 C. In the experiments 1 to 4, the order of addition is reversed The reaction mixture is quenched by the addition of water for ¹ hour to 20 hours, followed by hydrolysis of the reaction mixture either at 40 ° C. or at the reflux temperature of the reaction medium, and the pH of the reaction mixture is then adjusted to approximately 5.degree the reaction mixture was analyzed for liquid-chromatography with respect to the oxymorphone conversion.

Tabelle 3: Oxykodon/Oxymorphon-Umwandlung Table 3: Oxycodone / oxymorphone conversion

Versuch Ur.Try Ur.

BBrBBr

75 71 35 35 75 6075 71 35 35 75 60

75 7875 78

Oxy- BBr.,/Oxy- Lösungsmittel Hydrolyse- AusbeuOxy- BBr., / Oxy- solvent hydrolysis Ausb

ko- . ,„„ temperatur te anco. , "" Temperature te

don ftgjxi _(in^_{c) Oxymor} don ftgjxi _(in ^ _{c) Oxymor}

(g) vMoie; _phon (g) vmoie; _phon

15 15 15 15 15 25 15 1515 15 15 15 15 25 15 15

6 6 3 3 66 6 3 3 6

.6.6

CHCloCHClo 4040 6666 CHCl₃ CHCl ₃ Rückflußreflux 7171 CHCl₃ CHCl ₃ 4040 5151 CHCl,CHCl, Rückflußreflux 6767 Chlorbenzolchlorobenzene Rückflußreflux 8888 Chlorbenzolchlorobenzene Rückflußreflux 8585 Chlorbenzolchlorobenzene 4040 7070 Chlorbenzolchlorobenzene 4040 7272

Die weiter oben in Tabelle 3 angegebenen Daten zeigen, daß die Ausbeute an Oxymorphon durch den Einsatz von Chlorbenzol als Lösungsmittel/Abschwächungsmittel und durch die HydrolyseThe data presented above in Table 3 show that the yield of oxymorphone is improved by the use of chlorobenzene as solvent / attenuator and by the hydrolysis

21 6715 -11- 11.7.198021 6715 -11- 11.7.1980

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unter heißen Bedingungen verbessert v/ird.improved in hot conditions v / ird.

Example 4

Ungefähr 2,68 kg Oxykodon werden einem 189 Liter fassenden Reaktionsbehälter eingegeben. Dieser Behälter ist mit einem Heiz-/Kiihlmantel umgeben· In dem besagten Reaktionsbehälter befinden sich 48 kg Chlorbenzol. Der Inhalt des Reaktionsbehälters wird' rasch ungerührt und das System mit Stickstoff entlüftet. Etwa 7,8 kg Bortribromid werden dem Gemisch innerhalb einer Zeit von 20 bis 30 Minuten zugegeben, während v/elcher Zeit die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 25 ⁰C gehalten wird.About 2.68 kg of oxycodone is added to a 189 liter reaction vessel. This container is surrounded by a heating / cooling jacket · In said reaction vessel are 48 kg of chlorobenzene. The contents of the reaction vessel are rapidly stirred and the system is purged with nitrogen. About 7.8 kg of boron tribromide are added to the mixture over a period of 20 to 30 minutes, during which time the temperature of the reaction mixture is kept below 25 ⁰ C.

Nach erfolgtem Abschluß der Zugabe des Bortribromides wird der Inhalt des Reaktionsbehälters 6 Stunden lang bei Raumtemperatur (25 ⁰C bis 28 ⁰C) umgerührt, llunmehr wird das Reaktionsgemisch unter ständigem Umrühren in einen 246 Liter fassenden Behälter gepumpt, indem sich 32,66 kg Wasser befinden, welches auf unter 10 ⁰C abgekühlt worden ist. Die Zugabe geschieht in der Weise, daß die Temperatur in dem Behälter unter 30 ⁰C bleibt.After completion of the addition of Bortribromides the contents of the reaction vessel is stirred for 6 hours at room temperature (25 ⁰ C to 28 ⁰ C), llunmehr the reaction mixture is pumped with constant stirring in a 246 liter container by 32.66 kg of water are, which has been cooled to below 10 ⁰ C. The addition is done in such a way that the temperature in the container remains below 30 ⁰ C.

Das sich ergebende aufgeschlämmte Gemisch wird in den Reaktionsbehälter mit dem Passungsvermögen von 189 Litern zurückgepumpt und dann unter langsamen Umrühren bis zum Rückflußkochen (96 ⁰C) erhitzt, um auf diese Weise die Bildung einer Emulsion zu verhindern. Nach einem Rückflußkochen 2 Stunden lang wird der Inhalt des Reaktionsbehälters auf 60 ⁰G bis 80 ⁰C abgekühlt und den Schichten Zeit gelassen, sich voneinander zu trennen. Nach erfolgter Trennung der Schichten wird die untere wäßrige Schicht entfernt und die organische Schicht mit 5,67 kg entionisiertem Wasser ausgewaschen undThe resulting mixture slurry is pumped back into the reaction vessel with the Passungsvermögen of 189 liters and then heated under slow stirring up to reflux (96 ⁰ C) to thus prevent the formation of an emulsion. After a reflux for 2 hours, the contents of the reaction vessel at 60 ⁰ G is cooled to 80 ⁰ C and allowed time the layers to separate from each other. After separation of the layers, the lower aqueous layer is removed and the organic layer washed with 5.67 kg of deionized water and

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-12- 11·7.1980-12- 11 · 7.1980

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langsam umgerührt· Wenn sich das Gemisch absetzt, trennen sich die Schichten in der Weise, daß die v/äßrige Schicht die obere Schicht wird. Die wäßrige Schicht wird entfernt und mit der zuvor erhaltenen wäßrigen Extraktion vereinigt«Stirred slowly As the mixture settles, the layers separate so that the aqueous layer becomes the top layer. The aqueous layer is removed and combined with the previously obtained aqueous extraction.

Der pH-Wert der organischen Schicht wird unter Verwendung von Ammoniurnhydroxid auf 5»5' bis 6,0 eingestellt· Etwa 0,45 bis 0,9 kg Aktivkohle (Carco G-60) werden zugegeben und das sich ergebende Gemisch wird filtriert und sodann mit 3,8 bis 7,6 Liter entionisiertem Wasser gewaschen· Der pH-Wert wird mit Ammoniumhydroxid wieder auf 8,8 bis 8,9 eingestellt· Die sich ergebende wäßrige Aufschlämmung wird mit Dichlormethan in einsu kontinuierlich arbeitenden Säulenextraktionsapparat nach Karr extrahiert, bis der wäßrige Teil weniger als 1,5 mg Oxymorphon pro ml enthält· Der Dichlormethanteil wird mit zwei 3,8 Liter enthaltenden Portionen entionisiertem Wasser rückgewaschen und in einen 189 Liter fassenden Reaktionsbehälter mit einem Heiz-/Kühlmantel zurückgegeben, dessen Temperatur auf 70 C bis 80 C gehalten wird· Die Dichlormethanlösung wird zur Trockne eingedampft und das übrigbleibende Dichlormethan und das Restwasser werden unter Vakuumbedingungen entfernt· Etwa 30 Liter wasserfreies Äthanol werden dem Reaktionsbehälter zugegeben, wonach das sich ergebende Gemisch auf 65 ⁰G bis 70 ⁰C erwärmt wird· Das Gemisch wird filtriert, falls erforderlich, und das Äthanolgemisch sodann unter Umrühren auf unter 10 ⁰C abgekühlt· Das sich ergebende Kristallisationsprodukt wird filtriert und bei 65 ⁰C bis 75 °0 2 bis 4 Stunden lang getrocknet, wobei 1,36 bis 1,59 kg Oxymorphon gewonnen v/erden* .The pH of the organic layer is adjusted to 5 -5 to 6.0 using ammonium hydroxide. About 0.45 to 0.9 kg of activated carbon (Carco G-60) is added and the resulting mixture is filtered and then washed with 3.8 to 7.6 liters of deionized water. The pH is readjusted to 8.8 to 8.9 with ammonium hydroxide. The resulting aqueous slurry is extracted with dichloromethane in a Karr's continuous column extractor until the aqueous portion contains less than 1.5 mg of oxymorphone per ml. The dichloromethane portion is backwashed with two portions of deionized water containing 3.8 liters and returned to a 189 liter reaction vessel with a heating / cooling jacket whose temperature is maintained at 70 ° C to 80 ° C The dichloromethane solution is evaporated to dryness and the residual dichloromethane and water are removed under vacuum conditions. About 30 L iter of anhydrous ethanol are added to the reaction vessel, after which the resulting mixture is heated to 65 ⁰ G 70 ⁰ C · The mixture is filtered, if necessary, and the ethanol mixture then cooled with stirring to below 10 ⁰ C · The resulting crystallization product is filtered and dried at 65 ⁰ C to 75 ° 0 2 to 4 hours, wherein 1.36 to 1.59 kg Oxymorphone won v / earth *.

Das Piltrat wird fast bis zur Trockne eingedampft und mit 7,57 Liter entionisiertem Wasser aufgenommen. Der pH-WertThe filtrate is evaporated to near dryness and taken up with 7.57 liters of deionized water. The pH

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wird auf unter 5,0 eingestellt und nachfolgend mit Ammonium-.._: hydroxid wieder auf 8,5 "bis 8,8 gebracht, während die Temperatur des Gemisches unter 30 C gehalten wird. Das Gemisch wird auf 10 ⁰C bis 15 ⁰G abgekühlt und die sich ergebende ausgefällte feste Substanz filtriert und mit zwei 0,95 .Mter umfassenden Portionen Wasser bei 10 ⁰C bis 15 ⁰C gewaschen· Die feste Substanz wird bei 70 ⁰C bis 80 ⁰C mindestens 6 Stunden lang getrocknet, um zu 0,36 bis 0,5 kg Rückstand in der Form eines zusätzlichen oxymorphonhaltigen Produktes zu gelangen,is brought to below 5.0 and then brought back to 8.5 "to 8.8 with ammonium hydroxide _: while the temperature of the mixture is kept below 30 C. The mixture is heated to 10 ^° C. to 15 ^° C. cooled and the resulting precipitated solid substance was filtered and washed with two 0.95. Mter portions of water at 10 ⁰ C to 15 ⁰ C · The solid substance is dried at 70 ⁰ C to 80 ⁰ C for at least 6 hours to 0.36 to 0.5 kg of residue in the form of an additional product containing oxymorphone,

Example 5

Herstellung von Oxymorphon unter Wiedergewinnung von unverbrauchtem OxykodonProduction of oxymorphone with recovery of unconsumed oxycodon

Oxykodon (50 g) in 400 ml Chlorbenzol wird auf 8 ⁰G abgekühlt und mit 120 g BBr^ in 400 ml Chlorbenzol über 10 Minuten lang behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur umgerührt und sodann in 500 ml Eiswasser eingegeben. Das Gemisch wird bis zum Rückflußkochen erhitzt. Die wäßrige Schicht wird anschließend abgekühlt und abgetrennt und unter Verwendung von Ammoniak auf einen p|i-Wert von 5,5 eingestellt. Aktivkohle wird zugegeben und die Flüssigkeit mit Infusorienerde (Gelite © ) filtriert, der pH Wert v/ird anschließend mit Ammoniak auf 8,5 eingestellt. Die wäßrige Schicht v/ird sodann unter Verwendung von Methylenchlorid erschöpfend extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird mit verdünnter ITatriumhydroxidlösung extrahiert. Die wäßrige Schicht wird im Anschluß daran auf einen pH-Wert von 4 und dann von 8,5 eingestellt und das ausgefällte Oxymorphon durch Filtration gewonnen. Die Methylenchloridschicht wird mit 1N Salzsäure extrahiert. Die sich ergebende wäßrige SchichtOxycodone (50 g) in 400 ml of chlorobenzene is cooled to 8 ⁰ G and treated with 120 g of BBr ^ in 400 ml of chlorobenzene for 10 minutes. The reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature and then added to 500 ml of ice water. The mixture is heated to reflux. The aqueous layer is then cooled and separated and adjusted to a pH of 5.5 using ammonia. Activated carbon is added and the liquid is filtered with infusorial earth (Gelite ©), the pH is then adjusted to 8.5 with ammonia. The aqueous layer is then exhaustively extracted using methylene chloride. The methylene chloride layer is extracted with dilute IT sodium hydroxide solution. The aqueous layer is then adjusted to a pH of 4 and then 8.5, and the precipitated oxymorphone is recovered by filtration. The methylene chloride layer is extracted with 1N hydrochloric acid. The resulting aqueous layer

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-H- 11.7.1980-H- 11.7.1980

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wird mit Ammoniak behandelt, um zu einer Fällung des Osykodons zu gelangen«is treated with ammonia to precipitate the osycodone «

Insgesamt v/erden 27,2 g Oxymorphon und 1,1 g Oxykodon ge- · wonnen·In total, 27.2 g oxymorphone and 1.1 g oxycodone are obtained.

Claims

A process for producing oxymorphone by reacting oxycodon with a demethylating amount of a boron compound selected from the group consisting of the boron tribromide, boron trichloride and the reaction product of any of such halides with a lower alcohol in an organic solvent reaction medium containing under demethylation conditions, characterized in that the reaction medium contains a weakening amount of an attenuating agent for the purpose of weakening the effectiveness of the boron compound, wherein the attenuating agent is a weak Lewis base which is unreactive towards the demethylating agent, wherein oxymorphone is obtained in good yields without essentially incurred by-products.

2. The method according to item 1, characterized in that the boron compound is used in such a proportion to have about 2 to 8 moles of the boron compound per mole of the oxy codon, and the attenuating agent is selected from the group consisting of benzene , Toluene, xylene, ethylbenzene, nitrobenzene, chlorobenzene, diphenyl ether and mixtures of attenuating agents.

3. Method according to item 1 or 2, characterized in that the boron compound is used in such a proportion to have from about 2.5 to about 3 to 5 moles of the boron compound per mole of the oxy-codon available.

4 · Method according to item 2, characterized in that the boron compound corresponds to boron tribromide or boron trichloride.

5. The method according to item 4, characterized in that the attenuating agent is diphenyl ether, chlorobenzene or toluene.

The method according to item 1, characterized in that the oxycodon is reacted with a demethylating hengen portion of a demethylation composition consisting of the boron compound and the attenuating agent.

Process according to item 6, characterized in that the boron compound corresponds to boron tribromide or boron trichloride and the attenuating agent is selected from the group of benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, nitrobenzene, chlorobenzene, diphenyl ether and mixtures of attenuating agents.

8 «method according to item 7, characterized in that the attenuator corresponds to the diphenyl ether, chlorobenzene or toluene.

9. A method according to item 8, characterized in that the attenuating agent in the demethylation composition in an amount of about 90% by mass based on the total mass of the demethylation composition and the boron compound in an amount of 10% by mass based on the total mass of the demethylation composition available.

The process according to item 9 », characterized in that the methylation conditions comprise temperatures of about ⁰ ° C. to about 40 ^° C.

11. A method according to item 10, characterized in that the demethylation conditions comprise a reaction time of about 3 to about 8 hours.

12. A process for the preparation of oxymorphone in good yields and with substantially no by-products according to item 1 by

A) reacting oxy-codon under demethylation conditions with a demethylating amount of a boron compound selected from the group consisting of boron tribromide, boron trichloride and the reaction product of any such trifluoride halide with a lower alcohol in an organic solvent-containing reaction medium;

B) adding water to the reaction medium in an amount sufficient to quench the demethylation reaction;

G) hydrolysis of the reactants and the reaction products which have formed in the reaction medium and by

D) separating the recovered oxymorphone from the reaction medium,

characterized in that the reaction medium comprises about 25% to 900% by weight of an attenuating agent

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containing the base of the boron methylating agent, the selection of the attenuating agent being from the group consisting of benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, chlorobenzene, diphenyl ether and mixtures of the attenuating agents, and further characterized in that the hydrolysis is carried out for a time and under hydrolysis conditions sufficient to increase the amount of recoverable oxymorphone present in the reaction medium.

13 · The method of item 12, characterized in that the hydrolysis of the reactants and the reaction products in the reaction medium for a period of etv / a 1/2 hour to 10 hours and the hydrolysis temperatures of about 60 ⁰ C to about 120 ⁰ C before it works,

Method according to item 13, characterized in that the boron compound corresponds to boron tribromide or boron trichloride.

Process according to items 13 or 14, characterized in that the attenuating agent corresponds to the diphenyl ether, the chlorobenzene or the toluene.

Process according to item 15, characterized in that the hydrolysis proceeds in about 2 to 4 hours at the temperature of the refluxing of the reaction medium.

Process according to item 13, characterized in that the oxycodone is reacted with a demethylating amount of a demethylation composition,

18. The method according to item 17, characterized in that. the boron compound corresponds to boron tribromide or boron trichloride.

Process according to item 17 or 18, characterized in that the attenuating agent corresponds to diphenyl ether, chlorobenzene or toluene.

Process according to item 19, characterized in that the attenuating agent is present in the demethylation composition in an amount of about 90% by weight based on the total mass of the demethylation composition and the boron compound in an amount of 10% by weight based on the total mass of the demethylation composition available·

A method according to item 20, characterized in that the demethylation conditions include temperatures in the range of about 0 ^° C to about 40 ^° C.

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which consists of the boron compound and your attenuator.

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invention claim

22. A method according to item 21, characterized in that the demethylation conditions comprise a reaction time of about 3 to about 8 hours.