DD141455A5 - PROCESS FOR PREPARING ANTIBLASTIC, IMMUNOLOGICAL PRAEPARATIONS - Google Patents
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Description
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Anwendungsgebiet der Erfindung Field of application of the invention
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung antiblastischer, immunologischer Präparate aus in vitro gezüchteten menschlichen Tumorzellen·The present invention relates to a process for the preparation of antiblastic immunological preparations from in vitro cultured human tumor cells.
Die erfindungsgemäß hergestellten Präparate sind Wirkstoffkomplexe, die zur immunologischen Behandlung gegen bösartiges Wachstum von Zellen angewandt werden·The preparations prepared according to the invention are active substance complexes which are used for the immunological treatment against malignant growth of cells.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Characteristic of the known technical solutions
Leben von Ein- oder Vielzellern, einfach aufgebauten und komplizierten Organismen wie auch des Menschen ist nur möglich durch die Existenz von Schutzmechanismen gegen exogene Störfaktoren wie unbelebte giftige Substanzen, belebte Mikroorganismen wie Viren und Bakterien, physikalische Einwirkungen wie extreme Temperaturen, lang- und kurzwellige Strahlen wie Röntgen», Radium- oder kosmische Strahlen» Solche Störfaktoren können unmittelbar und schnell durch Angriff an empfindlichen Zellstrukturen töten; häufig wirken sie indirekt durch vielgliedrige Kausalketten, die zur Lahmlegung von lebensnotwendigen Synthesen oder Entgiftungsvorgängen führen. Bei den letzten Mechanismen ist fast immer Eiweiß in irgendeiner Weise beteiligt« Die biologische Unschädlichmachung von zellfremdem oder sonstwie unverträglichem Eiweiß läuft über eine Fülle von großenteils ererbten, aber auch im individuellen Leben erworbenen Abwehrmechanismen, deren Erkennung und therapeutische, aber auch prophylaktische Verwertung ijufgabe der Immunologie ist* Die Bekämpfung und teilweise schon erreichte Ausrottung von Infektionskrankheiten durch spezifische Sera, Impfstoffe, spezifische Antikörper naw* verläuft im Prinzip immer über das Modell der Antigen-Antikörper-Reaktion, indem das unerwünschte Antigen - so gut wie immer ein Eiweißkörper oder eine eiweißhaltige Verbindung - durch das spezifi-Life of single or multicellular, simple and complicated organisms as well as humans is only possible through the existence of protective mechanisms against exogenous disruptive factors such as inanimate toxic substances, living microorganisms such as viruses and bacteria, physical effects such as extreme temperatures, long and short-wave radiation such as X-ray, "radium, or cosmic rays" Such confounding factors can kill immediately and quickly by attacking sensitive cell structures; They often act indirectly through many-fold causal chains that lead to the paralysis of vital syntheses or detoxification processes. Protein is almost always involved in the latter mechanisms. "The biological harmlessness of cell-foreign or otherwise incompatible protein runs through a wealth of largely inherited, but also acquired in individual life defense mechanisms, their detection and therapeutic, but also prophylactic utilization in the field of immunology The control and partial extirpation of infectious diseases by specific sera, vaccines, specific antibodies naw * is in principle always via the model of the antigen-antibody reaction by the unwanted antigen - almost always a protein or a protein-containing compound - by the specific
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sehe Eiweiss des Antikörpers gebunden, damit unschädlich und der Komplex aus dem Zellinnern oder von der Zellmembran gelöst und ausgeschieden wird; dabei ist die Art der "Ausscheidung" noch Gegenstand der Forschung.see albumin of the antibody bound so that harmless and the complex is released from the cell interior or from the cell membrane and excreted; The type of "elimination" is still the subject of research.
Es lag deshalb schon zu Beginn der modernen Immunologie-Forschung nahe, angesichts der zahlreichen Parallelen von Infektions- und bösartigen Krankheiten auch Antikörper gegen das zellfremde, bösartige Antigen-Eiweiss des Car>~ zinoms, des Sarkoms oder der Blutkrebse herzustellen, wie dies Paul Ehrlich als massgeblicher Begründer der modernen Tumorforschung versuchte. Ueberraschenderweise misslang eine aktive oder passive immunologische Behandlung, obwohl später Hinweise dafür gefunden wurden, dass es durchaus immunologische Mechanismen gegen Krebs gibt. Erzeugt man z.B. durch Implantation eines krebserzeugenden Stoffes in einer Maus ein Carzinom und exstirpiert dies rechtzeitig, so.geht bei dieser Maus derselbe Tumor, der nicht operierte Mäuse tötet, nicht mehr an. Auch bei einem in Afrika vorkommenden bösartigen Tumor, dem sog. Burkitt-Tumor, findet man nach erfolgreicher Therapie mit chemotherapeutischen Präparaten im Blut der geheilten Antikörper, die einen Burkitt-Tumorkranken Patienten direkt, also ohne Chemotherapie heilen können. Trotzdem ist trotzTherefore, it was obvious even at the beginning of modern immunology research, in view of the numerous parallels between infections and malignant diseases, to produce antibodies against the cell-foreign, malignant antigenic protein of carcinoma, sarcoma or blood cancers, as Paul Ehrlich did tried as a significant founder of modern tumor research. Surprisingly, an active or passive immunological treatment failed, although later evidence was found that there are quite immunological mechanisms against cancer. If, for example, one produces By implanting a carcinogenic substance in a mouse a carcinoma and extirpiert this in time, so. goes in this mouse, the same tumor that kills unoperated mice, no longer on. Even with a malignant tumor occurring in Africa, the so-called Burkitt tumor, one finds after successful therapy with chemotherapeutic preparations in the blood of healed antibodies that can cure a Burkitt tumor patient directly, ie without chemotherapy. Nevertheless, despite
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immenser Ausdehnung der einschlägigen Forschung in der ganzen Welt eine Immunotherapie des bösartigen Wachstums noch nicht existent.immense expansion of relevant research throughout the world immunotherapy of malignant growth does not exist.
Nach allgemeiner Auffassung entsteht ein Carzinom durch Veränderung normaler Körperzellen; bösartiges Wachstum hat also die Gegenwart normalen Gewebes zur Voraussetzung. Weiter ist bekannt, dass im gesunden Organismus ständig durch welche Einflüsse auch immer bösartige Zellen entstehen, die aber unter Kontrolle der gesunden Umgebung bleiben, "abgebaut" werden und keinen Tumor produzieren. Dieser tritt erst auf, wenn eine bestimmte Anzahl von bösartigen Zellen vorhanden ist, die nach Tierversuchen beiIt is commonly believed that a carcinoma develops by altering normal body cells; Malignant growth therefore requires the presence of normal tissue. Furthermore, it is known that in the healthy organism, whatever influences always produce malignant cells, which remain under the control of the healthy environment, are "degraded" and produce no tumor. This occurs only when a certain number of malignant cells is present, according to animal experiments
4 6 10 bis 10 Zellen liegt. Die Uebertragung einer einzelnen°Krebszelle auch auf einen schon krebskranken Organismus bleibt in der normalen Umgebung ohne Folgen. Wenn unter diesen Voraussetzungen aber immunologisch bestfalls Verlangsamungen, aber keine Heilungen entstehen können, andererseits aber eine Spontanheilung bösartiger Gewächse sichergestellt ist, scheint der Gedanke erlaubt, die generelle Gültigkeit der genannten Voraussetzungen in Frage zu stellen und nach anderen Erklärungs- und Versuchsmöglichkeiten zu fragen. Ist also die gutartige und die bösartige Zelle so grundverschieden von der normalen, wie bisher angenommen wird? Ist die Entstehung einer bösartigen Zelle notwendigerweise Folge eines Einflusses beim Aufbau dieser Zelle oder ist es nicht eher eine Störung des Abbaus der Zelle? Es ist bekannt, dass eine zu hohe Zahl von Krebszellen die immunologischen Möglichkeiten des Organismus überfordert. Versagen also bei der Entstehung des klinischen Krebses die normalen Abbau-Mechanismen, z.B. der enzymatische Abbau des veränderten Krebszelleiweisses, das sonst wie Körpereiweiss behandelt, nun aber4 6 10 to 10 cells is located. The transmission of a single cancer cell to an already cancerous organism in the normal environment has no consequences. If, under these conditions, however, there may be immunological decelerations, but no healings, but on the other hand a spontaneous healing of malignant growths is ensured, the idea seems to call into question the general validity of the stated conditions and to ask for other explanations and experimental possibilities. So is the benign and the malignant cell so fundamentally different from the normal, as previously thought? Is the formation of a malignant cell necessarily the result of an influence on the structure of this cell, or is it not rather a disruption of the degradation of the cell? It is known that too high a number of cancer cells overtaxes the immunological possibilities of the organism. Thus, during the development of clinical cancer, the normal degradation mechanisms, for example the enzymatic degradation of the altered cancer cell protein, which otherwise treats body white, fail, however
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zu Antigenen an anderen Sollbruchstellen für den Abbau wird und damit der Ausbreitung des Tumors Vorschub leistet? Da es bisher eine Frühdiagnose des Carzinoms nicht gibt, ist ein therapeutisches, auch immunologisches Eingreifen erst bei manifesten Tumor möglich. Die Relation bösartige zu normalen Zell'en ist aber im intakten Organismus nicht zu ändern; die Operation, die Bestrahlung oder die Chemotherapie versucht das, die Operation bei Frühdiagnose mit überzeugendem Erfolg; die Bestrahlung ist mit Nebenwirkungen belastet, die ihre tumorzellvermindernde Wirkung, die dann auch über den immunologischen Abbauprozess weiterläuft, überspielen und damit letztlich unwirksam machen kann; die Problematik der Chemotherapie ist das Auftreten von Nebenwirkungen, die ihre Fortsetzung verbieten und damit ihre Wirksamkeit begrenzen. Daraus folgt die Frage, ob man nicht die Verbesserung der Beziehung bösartige zu normalen Zellen ausserhalb des Organismus in vitro vornehmen und die normalen Zwischenabbauprodukte als immunologische Hilfe therapeutisch zuführen könnte.to antigens at other predetermined breaking points for the degradation and thus the propagation of the tumor provides? Since there is no early diagnosis of carcinoma, a therapeutic, even immunological intervention is possible only with manifest tumor. The relation between malignant and normal cells can not be changed in the intact organism; the surgery, the radiation or the chemotherapy tries that, the operation with early diagnosis with convincing success; Irradiation is burdened with side effects that overshadow their tumor cell-reducing effect, which then also continues via the immunological decomposition process, and can ultimately render them ineffective; The problem of chemotherapy is the occurrence of side effects that prohibit its continuation and thus limit its effectiveness. This raises the question of whether the improvement of the relationship between malignant and normal cells outside the organism can not be made in vitro and that the normal intermediate metabolites could be therapeutically administered as immunological aid.
Voraussetzungen und Methodik . Prerequisites and methodology .
Die moderne Lehre von der Entstehung des Lebens besagt, dass in der Ursuppe präbiotisch komplizierte Substanzen wie Eiweiss, Nucleinsäuren, Enzyme und hormonartige Verbindungen entstanden, aus denen in einzelnen Schritten Einzeller wurden, die sich gegen die harten Umgebungsbedingungen wie massive UV-Strahlung, kosmische Strahlung, hohe osmotische Differenzen, hohe Temperaturen usw. erfolgreich zur Wehr setzten. Die Entstehungsbedingungen würden wir .heute ohne weiteres krebsbegünstigend, wenn nicht carzinogen nennen. Diese Zellen waren aber weder gut noch bösartig, weil ein solches Attribut für Einzelzellen sinnlos ist. Sie waren lebendig und entwickelten sich zu Vielzellern die .normal waren und alle Regulations-The modern doctrine of the origin of life states that in the primeval soup prebiotically complicated substances such as protein, nucleic acids, enzymes and hormone-like compounds were formed, from which single cells were single-celled, which are resistant to harsh environmental conditions such as massive UV radiation, cosmic radiation , high osmotic differences, high temperatures, etc. successfully defended. Today, we would immediately call the conditions for cancer carcinogenic, if not carcinogenic. However, these cells were neither good nor malignant, because such an attribute is pointless for single cells. They were alive and developed into multicellulars which were .normal and all regulatory
mechanismen, besassen, die ihre Normalität sicherten. Die Erinnerung an das frühe Einzellerleben wurde genetisch weitergegeben; ein Rückfall in die alten Stoffwechselgewohnheiten kann offenbar immer wieder vorkommen, umso leichter, als bei zunehmendem Alter die phylogenetisch jüngeren Regulationsmechanismen schwächer werden, also z. B. die Eiweiss—Synthese, damit die Fermentsynthese auch aus den beim Zellabbau entstehenden und wieder zu verwertenden Peptiden, Peptonen, Aminosäuren nachlässt, sodass aus einer genügenden Anzahl stammesgeschichtlich und individuell gesunder Einzel-Zellen ein bösartiger Tumor werden kann.mechanisms, which ensured their normality. The memory of the early single cell life was passed on genetically; A relapse into the old metabolic habits can evidently occur again and again, all the easier, as the older phylogenetically younger regulatory mechanisms become weaker with increasing age. As the protein synthesis, so that the enzyme synthesis also from the resulting during cell degradation and re-using peptides, peptones, amino acids, so that a sufficient number of phylogenetically and individually healthy single cells can become a malignant tumor.
Es kommt demnach darauf an, vorwiegend den normalen Zeil-Abbau zu sichern und Matrizen für die Entstehung von Antikörpern zu liefern, die die zellinternen-Antigene zu kontrollieren vermögen. Zu den normalen Möglichkeiten, die richtigen Matrizen zu liefern, gehören körpereigene Strahlungen, die bei vielen Stoffwechselvorgängen entstehen, wie die mitogenetischen Strahlen oder auch schädigende Strahlen aus dem Blut, die normale Fibroblasten schwer zu schädigen und abzutöten vermögen (Jaeger 1930), ein Vorgang, der durch Auswaschen der Gewebekulturen verlangsamt und mittels des Waschwassers auf andere normale Kulturen übertragen werden kann.It is therefore important to ensure predominantly the normal Zeil degradation and to provide templates for the development of antibodies that are able to control the cell-internal antigens. One of the normal ways to deliver the right matrices is the body's own radiations that occur in many metabolic processes, such as mitogenic radiation or even harmful radiation from the blood that can damage and kill normal fibroblasts (Jaeger 1930). which can be slowed by washing out the tissue cultures and transferred to other normal cultures by means of the wash water.
Bei dem Versuch, die klinische Behandlung von Carzinomen mittels Chemotherapeutica sicherer zu machen, testeten Limburg und Krähe 1964 die verschiedenen Cytostatica-Typen wie alkylierende Substanzen, Antimetabolite und Mitosegifte hinsichtlich ihrer verschiedenen Sensibilität auf menschliches Krebsgewebe in der Gewebekultur und fanden erhebliche Unterschiede, die es ermöglichten, für die jeweilige Patientin eine optimale Cytostatica-Therapie zuIn attempting to make the clinical treatment of carcinomas by chemotherapeutics safer, Limburg and Crow in 1964 tested the various types of cytostatics, such as alkylating agents, antimetabolites, and mitotic poisons for their various sensitivities to human tissue cancer tissue, and found significant differences that made it possible , optimal cytostatica therapy for each patient
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betreiben.. Es war nun überraschend festzustellen, dass die durch die Cytostatica in vitro erzeugten cytologischen Zeichen der Schädigung bis zum Zelltod mit denen durch die "Blutstrahlung" (1930) hervorgerufenen bis in zahlreiche Einzelheiten übereinstimmten, wie ein Vergleich der Originalabbildungen überzeugend dartut.It was now surprising to find that the cytological signs of damage caused by cytostatics in vitro until death correlated in great detail with those caused by "blood radiation" (1930), as a comparison of the original images convincingly shows.
Aus diesem Befund ergab sich die Folgerung., dass der AbbauFrom this finding, it was concluded that the degradation
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von Krebszellen unabhängig von der den Abbau induzierenden Hoxe einem nur in engen Grenzen schwankenden Mechanismus festgelegten Musters folgt. Die leichte Zugänglichkeit der Abbaumatrizen und das Nebeneinander verschieden schwerer Schädigungsgrade in den Krebszellkulturen führte damit zu dem Versuch, dieses Material auf seine immunogene Wirkung gegen Krebszellen direkt zu prüfen* Um das zeitraubende Screening an vielen Tiertumoren abzukürzen, verwandten wir L-Zellen (Monolayer Mausfibroblasten Stamm 929 in vitro [Methodik siehe Riede et al. · 1975.]] )» seit ca, 30 Jahren gezüchtete Zellen, die aus einer einzigen Zelle eines Mäusefibrosarkoms entwickelt wurden, also genetisch völlig identisch sind; bei Reimplantation in eine gesunde Maus entwickeln sie sofort wieder den Aus gangs tuinor mit großer Bösartigkeit. Die Streuung der Methode liegt unter 1 %9 so daß die in vitro Testung der in vivo Wirkung praktisch gleichgesetzt werden kann» Die Auspflanzung der Zellen am Ende des Versuches (168 Stunden) und die Färbung nach Feulgen erlaubt, den exakten Angriffspunkt des jeweiligen Agens in der Zelle sowie den Zeitpunkt im Zellzyklus zu bestimmen«of cancer cells, independent of the degradation inducing Hoxe follows a pattern defined only within narrow limits. The easy accessibility of the degradation matrices and the juxtaposition of different degrees of damage in cancer cell cultures thus led to an attempt to directly test this material for its immunogenic activity against cancer cells. * To shorten the time-consuming screening on many animal tumors, we used L-cells (monolayer mouse fibroblast strain 929 in vitro [methodology see Riede et al. 1975.]]) "cells cultured for approximately 30 years, which have been developed from a single cell of a mouse fibrosarcoma, ie are genetically identical; When reimplanted into a healthy mouse, they immediately develop the exit tuinor with great malignancy. The scattering of the method is below 1 % 9 so that the in vitro testing of the in vivo effect can be practically equated »The planting of the cells at the end of the experiment (168 hours) and the staining after Feulgen allowed the exact point of application of the respective agent in the cell and the timing in the cell cycle
Ziel der, ErfindungAim of, invention
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Wirkstoffkomplexes, der zur immunologischen Behandlung gegen bösartiges Wachstum von Zellen angewandt werden kann»The aim of the invention is to provide an active substance complex which can be used for the immunological treatment against malignant growth of cells »
Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde t eine Verbesserung der Beziehung bösartiger zu normalen Zellen außerhalb des Organismus in vitro vorzunehmen und die normalen Zwischenäbbauprodukte als immunologische Hilfe dem tumorkranken Patien- " ten therapeutisch zuzuführen,?The invention has for its object an improvement in the relationship t make malignant to normal cells outside the organism in vitro, and the normal Zwischenäbbauprodukte as immunological help the tumor-bearing patient "th therapeutically supply ,?
Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur HerstellungThe invention accordingly relates to a process for the preparation
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antiblastischer, immunologischer Präparationen aus in vitro gezüchteten menschlichen TumorzellLen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß dazu Tumorzellen verwendet werden, die eine Sensibilität gegen verschiedene Cytostatica und eine abtötende Wirkung auf L-Zellen Stamm 929 aufweisen.of antiblastic immunological preparations from in vitro cultured human tumor cells, which is characterized in that tumor cells are used which have a sensitivity to various cytostatics and a killing effect on L cells strain 929.
Dieses Verfahren ist weiter dadurch gekennzeichnet, daßThis method is further characterized in that
a) mindestens drei verschieden sensible Tumoren verwandt werden, die auf nachgewiesen differente Zellzyklusstadien wirken,a) at least three different sensitive tumors are used, which act on proven different cell cycle stages,
b) einer dieser drei Stämme ein spontan L-zell-toxisches Mamma-Carcinom-Material darstellt,b) one of these three strains is a spontaneously L-cell-toxic mammary carcinoma material,
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c) die Endkonzentration pro ml 10 bis 10 Zellen beträgt,c) the final concentration per ml is 10 to 10 cells,
d) leukämische Zellen vom übrigen Blut abgetrennt, 24 Stunden mit einem Mitogen, vorzugsweise einem Extrakt aus Kälberblut, inkubiert und erst dann mit den Cytostatica getestet und lyophilisiert werden, bei einer Endkonzentration von 10^ Zellen,d) leukemic cells are separated from the remaining blood, incubated for 24 hours with a mitogen, preferably an extract of calf blood, and then tested with the cytostatica and lyophilized, at a final concentration of 10 ^ cells,
e) die different sensiblen Carcinom-Zellen tiefgefroren werden und das fertige Präparat aus den tiefgefrorenen Stämmen zusammengesetzt wird,e) the different sensitive carcinoma cells are frozen and the finished preparation is composed of the frozen strains,
f) die Zellen von der KuItürflüssigkeit getrennt und zu zwei differenten Endprodukten verarbeitet werden.f) the cells are separated from the KuItürflüssigkeit and processed into two different end products.
Erfindungsgemäß kann weiterhin so verfahren werden, daß leukämische Zellen vom übrigen Blut abgetrennt, 24 Stunden mit einem Mitogen, vorzugsweise einem Extrakt aus Kälberblut, inkubiert und erst dann mit den Cytostatica getestet und lyo-According to the invention, it is also possible to proceed in such a way that leukemic cells are separated from the remaining blood, incubated for 24 hours with a mitogen, preferably an extract of calf blood, and then tested with the cytostatica and lyophilized.
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philisiert werden, bei einer Endkonzentration von 10 Zellen.be philated, at a final concentration of 10 cells.
In unseren jahrelangen Untersuchungen der Cytostatica-Wirkung auf menschliches Krebsge^rebe in vitro wurde nicht ein Fall beobachtet, bei dem nicht Sensibilitäten auf meist mehrere, aber eben oft sehr differente Cytostatica angetroffen wurden.In our years of investigations of the Cytostatica effect on human cancers in vitro, no case was observed in which no sensitivity was found to mostly several, but very often very different Cytostatica.
Es wurde nun gefunden, daß die einmalige Einbringung von menschlichen Krebszellen, die unter der Einwirkung von Cytostatiöa standen, in einer standardisierten Menge von 10 Zellen und/oder des zu ihrer Züchtung verwandten Kulturmediums, zu Hemmungen des L-Zellenwachs turas bis zu 85 % aller Zellen führte; mit einer zweimaligen Gabe wären alle L-Zellen zu vernichten· Meist handelte es sich um Einwirkungen im Sinne eines Blockes in der G1- oder der G2-Phase, wobei die erzielten Ergebnisse voll reproduzierbar wSren« Vollkommen unerwartet und überraschend erwies sich die hohe cytotoxische Wirkung menschlicher Mamma-Carcinom-Zellen, die nach unserer Methode ohne Zusatz irgendeines Cytostaticums in völlig gleicher Weise gezüchtet worden waren« Neben dem Mamma-Carcinom fanden wir dies überraschende Verhalten auch bei Ovarialcarcinomen$ wenn auch zahlenmäßiger seltener*It has now been found that the single introduction of human cancer cells, which were under the action of Cytostatiöa, in a standardized amount of 10 cells and / or of the culture medium used for their breeding, to inhibits L-cell Turas up to 85 % of all Cells led; with a double administration all L-cells would have to be destroyed · Most of them were actions in the sense of a block in the G 1 or the G 2 -phase, whereby the obtained results were fully reproducible. «Highly unexpected and surprising Cytotoxic effect of human mammary carcinoma cells, which according to our method were grown in the same way without the addition of any cytostaticum. "In addition to mammary carcinoma, we found this surprising behavior even in ovarian carcinomas $ although numerically rarer *
Die Deutung dieser Befunde läßt den Schluß zu, daß manche Carcinoma noch im Besitz regulierender Paktoren sind, die in vitro nachgewiesen werden können und fremde Krebszellen zu töten vermögen« Damit ist es gelungen, aus in vitro gezüchteten und beliebig weiterzüchtbaren Krebszellen, deren Empfindlichkeit auf bestimmte ßytostatica vorher getestet wurde, und aus originär antigenen Carcinom-Zellen ein immunologisches Präparat herzustellen, das durch Mischung der verschiedenen Aktivitäten alle den Abbau von Careinom-Zeilen immunologisch sichernde Matrizen enthält« Dieses Präparat kann allein, in Kombination mit allen anderen anticarcinomatöaenThe interpretation of these findings leads to the conclusion that some carcinomas are still in the possession of regulating pacts that can be detected in vitro and kill foreign cancer cells. "Thus, it has been possible to convert from in vitro cultured and arbitrarily reproducible cancer cells, their sensitivity to certain was previously tested, and from original antigenic carcinoma cells to produce an immunological preparation containing by mixing the various activities all the degradation of Careinom lines immunologically protecting matrices This preparation can alone, in combination with all other anticarcinomatoaen
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Maßnahmen angewandt werden. Die Verträglichkeit ist optimal, da es sich ja um menschliche Zellen in niedriger Zahl handelt, vergleichbar etwa der i.im Injektion von 1 ml Blut. Eine Kombination der Präparation mit Mitogenen oder Adjuvantien wie-etwa einem niedermolekularen Blutextrakt aus dem Blut junger Kälber kann durch vorherige oder gleichzeitige Zugabe zu einer oder allen verwandten Zellen immunitätssteigernd wirken. Die für die erfindungsgemäße Präparation verwandten Zellen können nach Erreichen des gewünschten Abbaus in vitro auch tiefgefroren und zur Herstellung des anwendungsfertigen Präparates bei -80 ° gespeichert werden» Sie werden in den gewünschten Mischungen entweder vor der Anwendung aufgetaut oder in fertiger Mischung lyöphilisiert.Measures are applied. Tolerability is optimal, as it is human cells in low numbers, comparable to the i.im injection of 1 ml of blood. A combination of the preparation with mitogens or adjuvants, such as a low molecular blood extract from the blood of young calves, may increase immunity by prior or simultaneous addition to any or all of the related cells. The cells used for the preparation according to the invention, after reaching the desired degradation, can also be frozen in vitro and stored at -80 ° to prepare the ready-to-use preparation. They are either thawed in the desired mixtures before use or lyophilized in a ready-mixed mixture.
Die Endkonzentration der Mischung aus wenigstens drei different sensiblen und einem spontan wirksamen Zellstamm liegt bei 10 Zellen, kann aber bis auf 10 gesteigert werden.The final concentration of the mixture of at least three differentially sensitive and one spontaneously active cell strain is 10 cells, but can be increased to 10.
Die Erfindung wird nachstehend an einem Ausführungsbeispiel näher erläutert«The invention will be explained in more detail below using an exemplary embodiment.
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Unmittelbar nach der Operation werden kleine, möglichst entfernt von etwaigen Hekrosen liegende KrebsStückchen steril entnommen, in Phosphatpufferlösung gewaschen, der Antibiotica in gebräuchlicher Menge zugesetzt sind, trypsiniert und nach der Methode von Limburg auf Sensibilität gegen die geläufigen Cytostatica getestet. Die nicht für die Testung benötigten Zellen werden bei ca. 4 C steril aufgehoben, bis das Testergebnis vorliegt, dann adaequaten Cytostatica zugesetzt, 48 - 72 Stunden inkubiert, auf eine Zellzahl von 10 pro ml eingestellt und entweder bei -80 aufbewahrt oder mit zwei anderen Zelltypen von anderer Cytostaticasensxbilitat sowie einem Mammaca-Tumor mit spontaner L-Zellabtötung im Verhältnis 1:4 zusammengegeben, in Ampullen von 1 ml steril abgeschmolzen oder in der genannten Relation lyophilisiert.Immediately after the operation, small pieces of cancer, if possible remote from possible hecroses, are removed under sterile conditions, washed in phosphate buffer solution, mixed with antibiotics in the customary amount, trypsinized and tested for sensitivity against the common cytostatica according to the Limburg method. The cells not required for testing are sterilized at about 4 C until the test result is obtained, then added adequate cytostatica, incubated for 48-72 hours, adjusted to a cell count of 10 per ml and stored either at -80 or with two others Cell types of other Cytostaticasexbilitat and a Mammaca tumor with spontaneous L-cell killing in the ratio 1: 4 combined, in sterile ampoules of 1 ml melted or lyophilized in the said relation.
Das intermediäre Tieffrieren entfällt, wenn genug geeignetes Zellmaterial zur Fertigstellung des Endpräparates vorliegt. Die Präparation kann auch aus kontinuierlich gezüchteten Dauerstämmen, wie Heia u.a. hergestellt werden; doch ist dann von Zeit zu Zeit die antigene Wirksamkeit am L-Zell-Modell zu überprüfen.Intermediate deep freezing is eliminated if enough suitable cell material is present to complete the final preparation. The preparation can also be obtained from continuously bred endurance strains, such as Heia et al. getting produced; but then the antigenic efficacy on the L-cell model has to be checked from time to time.
Bei Leukämien sind die leukämischen Zellen abzutrennenIn leukemias, the leukemic cells are to be separated
und in einer Konzentration von 10 pro ml nach Austestung abzufüllen; hier wird jedoch immer ein Mitogen für 24 Stunden zugegeben und mitabgefüllt.and to be filled at a concentration of 10 per ml after testing; however, a mitogen is always added and replenished for 24 hours.
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