CZ99994A3 - 3-quinolyl substituted dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds - Google Patents

3-quinolyl substituted dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds Download PDF

Info

Publication number
CZ99994A3
CZ99994A3 CZ94999A CZ99994A CZ99994A3 CZ 99994 A3 CZ99994 A3 CZ 99994A3 CZ 94999 A CZ94999 A CZ 94999A CZ 99994 A CZ99994 A CZ 99994A CZ 99994 A3 CZ99994 A3 CZ 99994A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
substituted
straight
atom
Prior art date
Application number
CZ94999A
Other languages
English (en)
Inventor
Jurgen Dipl Ing Stoltefuss
Siegfried Dr Dipl Ing Goldmann
Alexander Dr Straub
Martin Dr Bechem
Rainer Prof Dr Gross
Siegbert Dr Hebisch
Joachim Dr Hutter
Howard-Paul Dr Rounding
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ99994A3 publication Critical patent/CZ99994A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

3-4hinolyl substituované dihydropyridiny, způsotr jejficFT výroby, léčiva tyto látky obsahující, způsob jejich výroby a použití těchto sloučenin
Oblast techniky
Vynález se týká nových 3-chinolyl stituovaných dihydropyridinů, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech, obzvláště v prostředcích pro ošetření onemocnění srdečního oběhu.
Dosavadní stav techniky
Je již známé, že 1,4-dihydropyridiny mají vlastnosti rozšiřující cévy a mohou se používat jako koronární prostředky a antihypertensiva. Dále je známé, že 1,4-dihydropyridiny způsobují potlačování kontrakční síly hladkých a kardiálních svalů a mohou se použít pro ošetření koronárních a cévních onemocnění.
Z US patentu č. 5 100 900 jsou již také známé
4-chinolyl-dihydropyridiny, které mají positivní inotropní účinek.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou nové, 3-chinolyl substituované dihydropyridiny obecného vzorce I
Η (I) ve kterém
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, aminoskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tuto alkylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou nebo skupinou vzorce -NR^R7 , -O-CO-R8 , -0-(CH2)a-0R8 nebo -0-(CH2)b-NR9R10 , přičemž r6, R7, R9 a rIQ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlík ovým i at omy,
Q Q ’
R° a R° jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a a a b jsou stejné nebo různé a značí číslo 2, 3, 4 nebo 5 ,
R2 značí skupinu vzorce -CO-NrUr^2 nebo -CO-A-R^3 , přičemž R11 a R12 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo arylovou skupinou, arylthioskupinou nebo aryloxyskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž cykleny samy mohou být substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které mohou být až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo
17
R a R tvoří společně za zahrnutí dusíkového atomu tříčlenný až osmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus nebo tento heterocyklus, přerušený kyslíkovým atomem nebo zbytkem vzorce S(0)d , -CO- nebo -NR15 , přičemž d značí číslo 0 , 1 nebo 2 a
R13 značí vodíkový atom nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo tuto arylovou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí cyklický, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, přičemž tyto cykleny mohou být samy substituovány až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí uvedený heterocyklus, substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy,
A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a
R^3 značí vodíkový atom, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný , nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž tyto cykleny mohou být až třikrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkyl thio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 10 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, pře rušený až třikrát stejně nebo různě atomem kyslíku nebo skupinou -CO- , -CO-NH- ,
-O-CO- , -C0-0- , -NH-CO- , -SO2-NH- ,
-NH-SO2- , -S(0)e- nebo -NR16 ’ přičemž e má význam uvedený výše pro d a j e s ním stejné nebo různé a má význam uvedený výše pro substituent a je s ním stejný nebo různý nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený až třikrát stejně nebo různě arylidenovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo heterocyklickým zbytkem vzorce
přičemž f a g jsou stejné nebo různé a značí číslo 1 nebo 2 , a přičemž mohou být uvedené arylideny samy substituovány atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný až třikrát stejně nebo různě cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -0-N02 , přímou nebo rozvětvenou alkylthio, alkoxylovou nebo acyloxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, aryloxyskupinou, arylovou skupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až třemi heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž cykleny samotné mohou být až třikrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek může být substituován skupinou -CO2-R17 , -CONR18R19, -NR20R21 ,
-NH-S02-X a/nebo -NR22-CO2R23 , přičemž
R.17 má význam uvedený výše pro substituent Rl3 a je s ním stejný nebo různý,
R18, R19, R20, R2\ R22 a R23 mají význam uve11 12 děný výše pro substituenty R a R a jsou s nimi stejné nebo různé a
X značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou methylovou skupinou
R3 značí kyanoskupinu, nitroskupinu nebo formylovou skupinu, nebo
R3 a R4 tvoří společně zbytek vzorce přičemž
E značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu
-CH2- a
R2 značí cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 12 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený až dvakrát stejně nebo různě kyslíkovým atomem nebo atomem síry, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný až třikrát stejně nebo různě cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou acyloxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, nebo arylovou skupinou, aryloxyskupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným, případně kondensovaným heterocyklem s až 5 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž uvedené cykleny mohou být až třikrát substituované stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, trif luormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou nebo skupinou vzorce -NR24R22 , přičemž
R24 a R22 mají význam uvedený výše pro substituenty R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný skupinou vzorce -CO2R2^ , -C0-NR27R28 , -NR29R3® ,
-NR31-CO2R32 nebo -NR33-SO2R34 , přičemž
R27 , má význam uvedený u substituentu R13 a je s ním stejný nebo různý a 28, R29, R30, R31, R32, R33 a R uvedený výše pro substituenty s nimi stejné nebo různé,
R11 maj i význam a j sou nebo
R3 značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 4 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo tento heterocyklus, substituovaný až třikrát stejně nebo různě atomem halogenu, aminoskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo nonoalkylaminoskupinou nebo dyalkylaminoskupinou se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, nebo
S 3 5
R značí skupinu vzorce D-R přičemž
D značí skupinu -CO nebo -S(0)b nebo kyslíkový atom, přičemž h značí číslo 0, 1 nebo 2 a
R33 značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo tyto skupiny, substituované až třikrát stejně nebo různě atomem halogenu, aminoskupi10 nou, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo monoalkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, nebo a c
R značí vodíkový atom nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený kyslíkovým atomem nebo atomem síry, nebo uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem halogenu, arylovou skupinou, aryloxyskupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž cykleny samotné mohou být substituované atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, methylovou skupinou, methoxyskupinou, nitroskupinou nebo methylthioskupinou, nebo skupinou vzorce -NR36R37 , přičemž
R33 a R37 mají význam uvedený výše pro substi1117 . · z tuenty R a R a jsou s nimi stejne nebo různé, a jejich soli, s tím opatřením, že substituent R3 nesmí značit pyridylo11 vou nebo thienylovou skupinu nebo tyto skupiny substituované halogenem.
Uvedené fyziologicky neškodné soli mohou být soli sloučenin podle předloženého vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina fenylsulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalendisulfonová.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu existují ve stereoisomerních formách, které se chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem a směsí diastereomerů. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery pomocí známých způsobů rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
R1 a R4 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, aminoskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo tuto alkylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou nebo skupinou vzorce -NRDR' , -O-CO-R8 , -0-(CH2)a-0R8’ nebo -0-(CH2)b.-NR9R10 , přičemž r6, R7, R9 a R10 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
O o »
R a R jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a a a b jsou stejné nebo různé a značí číslo 2, 3, nebo 5 ,
R2 značí skupinu vzorce -CO-NR^R12 nebo -CO-A-R13 , přičemž 11 19
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo fenylovou nebo pyridylovou skupinou, přičemž cykleny samy mohou být substituované atomem fluoru nebo chloru, nebo alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou, skupinou se vždy až 2 uhlíkovými atomy, trif luormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo značí fenylovou nebo pyridylovou skupinu, nebo tyto skupiny substituované atomem fluoru nebo chloru nebo alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 2 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou sku13 pinou nebo trifluormethoxyskupinou nebo
12 a R tvoří společně za zahrnutí dusíkového atomu tříčlenný až osmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus nebo tento heterocyklus, přerušený kyslíkovým atomem nebo zbytkem vzorce S(0)d , -CO- nebo -NR15 , přičemž d značí číslo 0 , 1 nebo 2 a
R15 značí vodíkový atom nebo fenylovou skupinu nebo tuto fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo značí cyklický, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 4 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem fluoru nebo chloru, fenylovou skupinou nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, přičemž tyto cykleny mohou být samy substituovány atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, methylthioskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou,
A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a
2
R značí vodíkový atom, fenylovou nebo pyridylovou skupinu nebo tyto skupiny substituované atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, methoxyskupinou, methylthioskupinou, trif luormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený až dvakrát stejně nebo různě atomem kyslíku nebo skupinou -CO- , -CO-NH- ,
-0-C0- , -C0-0- , -NH-CO- , -SO2-NH- ,
-NH-SO2- , -S(0)e- nebo -NR16 ’ přičemž e má význam uvedený výše pro d a je s ním stejné nebo různé a
R13 má význam uvedený výše pro substituent R13 a je s ním stejný nebo různý, nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený až dvakrát arylidenovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo heterocyklickým zbytkem vzorce
přičemž f a g jsou stejné nebo různé a značí číslo 1 nebo 2 , nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný až dvakrát stejně nebo různě cyklopropy15 lovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -0-N02 , přímou nebo rozvětvenou alkylthio, alkoxylovou nebo acyloxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, fenyloxyskupinou nebo fenylthioskupinou nebo pyridylovou skupinou, přičemž tyto cykleny samotné mohou být substituované atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou, methylovou skupinou, methoxyskupinou, methylthioskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo tento uhlovodíkový zbytek může být substituován skupinou -CO2-R17 , -CONR18R19 , -NR20R21 , -NH-SO2-X a/nebo -NR22-CO2R23 , přičemž 1 7
R má význam uvedený výše pro substituent
R15 a je s ním stejný nebo různý a
R18, R19, R29, R21, R22 a R23 mají význam uve11 12 děný výše pro substituenty R a R a jsou s nimi stejné nebo různé a
X značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou methylovou skupinou n
R značí kyanoskupinu, nitroskupinu nebo formylovou skupinu, nebo R3 a R4 tvoří společně zbytek vzorce přičemž
E značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu
-CH2- a
R3 značí cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 10 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený kyslíkovým atomem nebo atomem síry, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný až dvakrát stejně nebo různě cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, acyloxyskupinou s až 2 uhlíkovými atomy, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, nebo fenylovou skupinou, fenyloxyskupinou nebo fenylthioskupinou, nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž uvedené cykleny mohou být samy až dvakrát substituované stejně nebo různě atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, methoxylovou skupinou, ethoxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou nebo skupinou vzorce -NR24R25 , přičemž
R24 a R23 maj i význam uvedený výše pro substituenty
R11 a R12 a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný skupinou vzorce -C02R2^ , -CO-NR27R28 , -NR29R3® ,
-NR31-CO2R32 nebo -NR33-SO2R34 , přičemž
1 5
R^0 má význam uvedený u substituentu R a je s ním stejný nebo různý a
R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33 a R34 mají význam 11 12 uvedený výše pro substituenty R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo
R3 značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 4 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo tento heterocyklus, substituovaný až dvakrát stejně nebo různě atomem fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 2 uhlíkovými atomy nebo nonoalkylaminoskupinou nebo dyalkylaminoskupinou se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, nebo
RJ značí skupinu vzorce D-R přičemž
D značí skupinu -CO nebo -S(0)b nebo kyslíkový atom, přičemž h značí číslo 0, 1 nebo 2 a
R35 značí fenylovou skupinu nebo pětičlenný až sed18
mičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo tyto skupiny, substituované až dvakrát stejně nebo různě atomem fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, aminoskupinou nebo monoalkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části,
nebo
R33 značí vodíkový atom nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený kyslíkovým atomem nebo atomem síry, nebo uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem fluoru nebo chloru, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou nebo fenyl- a zr 37 thioskupinou, nebo skupinou vzorce -NR R , přičemž 3 A 37 R50 a R°' mají význam uvedený výše pro substi- 11 19 . · . tuenty R a R a jsou s nimi stejne nebo různé,
a jejich soli, s tím opatřením, že substituent R3 nesmí značit pyridylovou nebo thienylovou skupinu nebo tyto skupiny substituované halogenem.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
R1 a R4 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R2 značí skupinu vzorce -CO-NR1/12 nebo -CO-A-R13 , přičemž
R11 a R12 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, nebo značí fenylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou,
A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a
R13 značí vodíkový atom nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou -CO-NH- , -0-C0- , -C0-0- , -NH-CO- , -SO2-NH- , -NH-SO2nebo -NRlť* , přičemž
R1^ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený heterocyklickým zbytkem vzorce
nebo (CH2)f
N(CH2)g přičemž f a g jsou stejné nebo různé a značí číslo 1 nebo 2 , nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylthioskupinou nebo pyridylovou skupinou, přičemž tyto skupiny samotné mohou být substituované atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, methoxyskupinou, methyIthioskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo tento uhlovodíkový zbytek může být substituován skupinou -CC^-R1? , -CONR18R19 , -NR20R21 , -NH-SO2-X a/nebo -NR22-CO2R23, přičemž
R20 a R21 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený nebo cyklický , nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem fluoru nebo chloru, nebo pyridylovou nebo fenylovou skupinou, které samy mohou být substituované atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo dále značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou nebo
R2® a R2^ tvoří společně za zahrnutí dusíkového atomu pětičlenný až šestičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, který může obsahovat až dva další heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík a který může být také substituován přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinou nebo fenylovou skupinou,
X značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou methylovou skupinou a
R27, R^8, R19, R22 a R23 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, uvedenou alkylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu,
R značí kyanoskupinu, nitroskupinu nebo formylovou skupinu, nebo R3 a R4 tvoří společně zbytek vzorce
O
E
přičemž
E značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu
-CH2- a
R3 značí cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený kyslíkovým atomem nebo atomem síry, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, nebo fenylovou skupinou, fenyloxyskupinou nebo fenylthioskupinou, nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 2 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž uvedené cykleny mohou být samy až dvakrát substituované stejně nebo různě atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, methoxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo skupinou vzorce -NR24R25 , přičemž
R24 a R23 mají význam uvedený výše pro substituenty R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný skupinou vzorce -CO2R2^ , -CO-NR27R28 , -NR29R3Q
-NR31-CO2R32 nebo -NR33-SO2R34 , přičemž
R23 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
R27 , R28, R29 , R3Q, R31, R32, R33 a R34 mají význam 11 12 uvedený výše pro substituenty R a R a j sou s nimi stejné nebo různé, nebo
R3 značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 2 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo tento heterocyklus, substituovaný atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, methoxyskupinou, methylthioskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo
S 35
R značí skupinu vzorce D-R přičemž
D značí skupinu -CO nebo -5(0)^ nebo kyslíkový atom, přičemž h značí číslo 0, 1 nebo 2 a
R33 značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, methylovou skupinou, methoxyskupinou, methylthioskupinou, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou nebo monoalkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou se vždy 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylové části, nebo R35 značí vodíkový atom nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený kyslíkovým atomem nebo atomem síry, nebo uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem fluoru nebo chloru nebo fenylovou skupinou, nebo skupinou vzorce -NR36R37 , přičemž 3 A 3 Ύ
RJO a R-3' mají význam uvedený výše pro substi11 12 tuenty R a R a jsou s nimi stejne nebo různé, a jejich soli, s tím opatřením, že substituent R5 nesmí značit pyridylovou nebo thienylovou skupinu nebo tyto skupiny substituované halogenem.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
R1 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo aminoskupinu,
R4 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo aminoskupinu,
R2 značí skupinu vzorce -CO-NR^R12 nebo -CO-A-R13 , přičemž 11 12
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímoý, rozvětvenoý nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy,
A značí kyslíkový atom a
R·*·3 značí vodíkový atom nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou -0-C0- , -C0-0- nebo
-NR16 , přičemž r!6 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, skupinou -0-N02 nebo fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylthioskupinou nebo pyridylovou skupinou, přičemž tyto skupiny samotné mohou být substituované atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, methoxyskupinou, methylthioskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo tento uhlovodíkový zbytek může být substituován skupinou -CO2-Rl7 , -NR2®R2^ a/nebo -NH-S02-X , přičemž 1 7
R značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, on ji
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 5 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo 20 21
R a R tvoří společně za zahrnutí dusíkového atomu piperidinový nebo piperazinový kruh, přičemž tyto kruhy mohou být substituované methylovou skupinou, ethylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo fenylovou skupinou a
X značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou methylovou skupinou, a
R značí kyanoskupinu nebo nitroskupinu, nebo
R3 a R4 tvoří společně zbytek vzorce
O
A přičemž
E značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu
-CH2- a
R3 značí cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený
- 27 kyslíkovým atomem nebo atomem síry, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, nebo fenylovou skupinou, fenyloxyskupinou nebo fenylthioskupinou, nebo pětičlenným až sedmičlenným , nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 2 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž uvedené cykleny mohou být samy substituované atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, methoxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo skupinou vzorce -NR24R23 , přičemž
R24 a R23 značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný skupinou vzorce -NR29R30 , přičemž
R29 a R30 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo tuto alkylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinou, nebo
R3 značí pětičlenný až šestičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 2 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnujíc! síru, dusík a kyslík, nebo tento heterocyklus, substituovaný atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, methoxyskupinou, methylthioskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo
R3 značí skupinu vzorce D-R33 přičemž
D značí kyslíkový atom nebo atom síry a a e
R značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, methoxyskupinou, methylthioskupinou, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou nebo monoalkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou se vždy 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylové části, nebo a c
R značí vodíkový atom nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem fluoru nebo chloru nebo fenylovou skupinou, a jejich soli, s tím opatřením, že substituent R3 nesmí značit pyridylovou nebo thienylovou skupinu nebo tyto skupiny substituované halogenem.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se v případě, že
R~ značí kyanoskupinu, nitroskupinu nebo formylovou skupinu, [A] nechji reagovat sloučeniny obecného vzorce
II
ve kterém má R2 výše uvedený význam, nejprve s acylsloučeninami obecného vzorce III
R3-CO-CH2-R4 (III)
-Q Λ ve kterém maj i RJ a R4 výše uvedený význam, popřípadě za isolace ylidenových sloučenin obecného vzorce IV
ve kterém maj i R4 , R3 a R2 výše uvedený význam, a tyto se potom nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce V ve kterém maj í
CK R1
R1 a R2 (V) výše uvedený význam, a s reaktivní amoniovou sloučeninou, například s octanem amonným, nebo přímo s enaminovou sloučeninou obecného vzorce VI
2 ve kterém maj í R a R výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, nebo se [B] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II nejprve se sloučeninou obecného vzorce V , popřípadě za isolace ylidenových sloučenin obecného vzorce VII
(Vil)
S ve kterém mají R , R a R výše uvedený význam, a potom se produkt nechá reagovat buď se sloučeninami obecného vzorce III za přítomnosti amoniových sloučenin, nebo přímo se sloučeninami obecného vzorce VIII nh2 (VIII) ve kterém maj í R3 a R4 výše uvedený význam, nebo se [C] v případě, že R3 a R4 tvoří společně zbytek vzorce
ve kterém značí E’ kyslíkový atom nebo atom síry, tak se nejprve připraví postupem podle odstavce [A] a [B] sloučeniny obecného vzorce IX
t-h2c (IX) ,,19 5 ve kterém mají R , R a R výše uvedený význam,
L značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
T značí acyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo acylthioskupinu, a potom se provede basické nebo kyselé uzavření kruhu pomoc známých metod, nebo se [D] v případě, že E značí skupinu -CH2- , nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II nejprve s acylsloučeninami obecného vzorce X
L-CO-CH2-R2 (X) ve kterém má R výše uvedený význam a
L má význam uvedený pro substituent R1 , přičemž v pří pádě hydroxylové a/nebo aminové funkce se tyto používají ve chráněné formě, popřípadě za isolace ylidenových sloučenin obecného vzorce XI
S ve kterém mají R , R a L výše uvedeny vyznám, potom se sloučeninou vzorce XII (XII) a s reaktivní amoniovou sloučeninou, například s octanem amonným, popřípadě za isolace meziproduktů obecného vzorce XIII
v inertních rozpouštědlech a potom se v posledním kroku odloučí voda, popřípadě za přítomnosti pomocného prostředku
Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
[AI
ι
Η
COOC2H5
O [D]
Jako rozpouštědla jsou pro uvedené postupy vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, a dále kyselina octová, amidy, jako je dimethylformamid, acetonitril, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid nebo tetrachlormethan, nebo uhlovodíky, jako je například benzen nebo toluen. Rovněž tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel.
Jako výhodné je možno v závislosti na odpovídající variantě postupu [A], [B] , [C] a [D] uvést methylalkohol, isopropylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, acetonitril a tetrahydrofuran.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje v rozmezí 10 až 150 °C , výhodně 20 až 100 °C , obzvláště při teplotě varu odpovídajícího rozpouštědla.
Uvedené postupy se mohou provádět za normálního tlaku, je však možno pracovat za tlaku zvýšeného nebo sníženého, například v rozmezí 0,05 až 0,3 MPa . Výhodně se pracuje za normálního tlaku.
Jako chirální esterové zbytky jsou vhodné všechny estery enantiomerně čistých alkoholů, jako je například 2-butylalkohol, 1-fenylethylalkohol, kyselina mléčná, estery kyseliny mléčné, kyselina mandlová, estery kyseliny mandlové, 2-aminoalkoholy, deriváty cukrů, deriváty hydroxyami38 nokyselin a mnoho dalších enantiomerně čistých alkoholů.
Dělení diastereomerů se provádí všeobecně buď frakcionovanou krystalisací, sloupcovou chromatografii nebo dělením podle Craiga. Který ze způsobů je optimální, se musí rozlišit případ od případu, přičemž mnohdy je účelné využít kombinací jednotlivých způsobů. Obzvláště výhodné je dělení krystalisací nebo dělení podle Craiga, popřípadě kombinace obou postupů.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou nové a mohou se pomocí známých metod výhodně vyrobit tak, že se 4-amino-3-hydroxyftalid vzorce XIV
buď po isolaci nebo přímo in šitu po hydrogenaci 4-nitro-3-hydroxyftalidu vzorce XV
cyklisuje pomocí sloučenin obecného vzorce XVI r5-ch2-cho (XVI) ve kterém má R3 výše uvedený význam, na sloučeninu obecného vzorce XVII
tato se potom převede běžnými redukčními činidly, jako je například lithiumaluminiumhydrid nebo přes směsný anhydrid s natriumborhydridem na alkohol obecného vzorce XVIII
a tento se potom buď po isolaci nebo přímo in šitu oxiduje pomocí oxidačních činidel, jako je například oxid manganičitý, na sloučeninu obecného vzorce II , přičemž R3 má vždy výše uvedený význam.
Uvedený způsob je možno znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
r5-ch2-cho
->
H2/Pd/BaSO4
-►
Ethanol
LiAIH/THF
Acylsloučeniny obecného vzorce III a X jsou známé nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit.
Sloučeniny obecných vzorců V, VI, VIII a XII jsou známé.
Ylidenové sloučeniny vzorců IV, VII a XI jsou nové, mohou se ale pomocí obvyklých metod vyrobit.
Sloučeniny obecného vzorce IX jsou nové, mohou se ale pomocí známých metod vyrobit tak, že se například nechá jí reagovat benzylidenové sloučeniny obecného vzorce IV s estery kyseliny chloroctové a araoniovými sloučeninami.
Sloučeniny obecného vzorce XIII jsou nové a mohou se vyrobit výše popsaným způsobem.
Předcházej ící způsoby výroby j sou uváděny pouze pro ozřejmění, výroba sloučeniny vzorce I není omezena pouze na tyto postupy. Stejným způsobem je použitelná každá modifikace těchto postupů pro výrobu sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují nepředpokládatelné cenné spektrum farmakologických účinků. Ovlivňují kontrakční sílu srdce a tonus hladkého svalstva a obzvláště vykazují positivní inotropní účinly.
Uvedené sloučeniny se tedy mohou použít v léčivech pro ovlivnění patologicky změněného krevního tlaku, jako koronární terapeutika a pro ošetření srdeční insufficience.
Kromě toho se mohou použít k ošetření poruch srdečního rytmu, pro snížení hladiny cukru v krvi, pro odstranění otoků sliznic a pro ovlivnění hospodaření se solemi a kapalinami.
Účinky na srdce a cévy byly zjišfovány na isolovaných perfundovaných srdcích morčat. K tomu se použijí srdce morčat o hmotnosti 250 až 350 g. Zvířata se usmrtí ranou do hlavy, otevře se thorax a do vypreparované aorty se zavede kovová kanyla. Srdce s plícemi se oddělí z thoraxu a přes aortovou kanylu se při probíhající perfusi napojí na perfusní aparaturu. Plíce se oddělí na plicních stopkách. Jako perfusní medium slouží Krebs-Henseleitův roztok (1) (118,5 mmol/1 chlorid sodný, 4,75 mmol/1 chlorid draselný, 1,19 mmol/1 dihydrogenfosforečnan draselný, 1,19 mraol/1 síran horečnatý, 25 mmol/1 hydrogenuhličitan sodný, 0,013 mmol/1 Na2EDTA), jehož obsah chloridu vápenatého činí 1,2 mmol/1 . Jako substrát poskytující energii se přidává 10 mmol/1 glukosy. Před perfusí se roztok filtrací zbaví částic. Tento roztok se sytí karbogenem (95 % 02 , 5 % CO2) pro zachování hodnoty pH 7,4 . Srdce se perfunduj i konstantním tokem (10 ml/min) při teplotě 32 °C pomocí rotační válečkové pumpy.
Pro měření srdeční funkce se latexový balón, naplněný kapalinou, který je přes sloupec kapaliny spojený s tlakovým snímačem, zavede přes levou předsíň do levé komory a registrují se isovolumetrické kontrakce na rychlozapisovači.
Perfusní tlak se registruje pomocí tlakového snímače, který je před srdcem ve spojení s perfusním systémem. Za těchto podmínek ukazuje pokles perfusního tlaku koronární dilataci, přírůstek, popřípadě úbytek levé ventrikulární kontrakční amplitudy a pokles, popřípadě vzestup kontraktility srdce. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se aplikují do perfusního systému ve vhodných zředěních krátce před isolovanými srdci.
Nové účinné látky se mohou pomocí známých způsobů převést na běžné přípravky, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxickýxh a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Při tom má být terapeuticky účinná látka přítomna vždy v koncentraci v rozmezí asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, tedy v množství, které je postačující k dosažení požadovaného účinku.
Přípravky se mohou například vyrobit smísením účinné látky s rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emulgačních a/nebo dispergačních činidel, přičemž například při použití vody jako zřeďovacího činidla se mo43 hou použít také organická rozpouštědla jako pomocní rozpouštědla .
Aplikace se provádí běžnými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálně, obzvláště však perlinguálně nebo intravenosně.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat pro dosažení odpovídajících výsledků uvedené látky při intravenosní aplikaci v množství asi 0,001 až 1 mg/kg , výhodně asi 0,01 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti a při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg , výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě na typu aplikace, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v jednotlivých případech postačující, když se bude vycházet z menších množství, než jsou výše uvedené minimální dávky, zatímco v jiných případech se budou muset uvedené horní hranice překročit. V případě aplikace většího množství je možno doporučit tuto dávku rozdělit na větší počet jednotlivých dávek během dne.
Příklady provedení vynálezu
Výchozí sloučeniny
Příklad I
Ethylester kyseliny 4-acetoxy-2-(3-fenoxy-chinolin-5-yliden)-3-oxo-máselné
M
ch2-o-coch3 o
2,49 g (10 mmol) 3-fenoxychinolin-5-aldehydu se ve 30 ml dichlormethanu zahřívá k varu pod zpětným chladičem na odlučovači vody se 2,07 g (11 mmol) ethylesteru kyseliny 4-acetoxyoctové, 0,05 ml kyseliny octové a 0,1 ml piperidinu přes noc. Reakční směs se potom ochladí, dvakrát se promyje vodou a zahustí se. Získá se takto 4,2 g produktu ve formě žlutavé olej ovité kapaliny.
Příklad II
Fenylthioacetaldehyd
S-CH2-CHO g (1 mol) sodíku se rozpustí ve 400 ml ethylalkoholu. Po ochlazení se přidá 110 g (1 mol) thiofenolu a do této směsi se přikape 197 g (1 mol), bromacetaldehyddiethylacetalu. Reakční směs se zahřívá po dobu 24 hodin k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí a odsaje se od vysrážené soli. Dále se zahustí, zbytek po odpaření se smísí s vodou a třikrát se extrahuje diethyletherem. Spojené etherové fáze se promyjí 1 N hydroxidem sodným a vodou, vysuší se a zahustí. Získaný zbytek po odpaření se rozpustí v 1,2 1 tetrahydrofuranu, smísí se s jedním litrem zředěné kyseliny chlorovodíkové a tato směs se zahřívá po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem. Porom se reakční směs ochladí a třikrát se extrahuje diethyletherem. Spojené etherové fáze se promyjí vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se a zahustí. Získá se takto 150 g surové olej ovité kapaliny, která se bez dalšího čištění nechá dále reagovat.
Příklad III
Kyselina 3-fenylthio-chinolin-5-karboxylová
COOH
100 g (0,512 mol) 3-hydroxy-4-nitro-ftalidu se hydrogenuj e v 500 ml ethylalkoholu po přídavku 10 g palladia na síranu barnatém při 0,35 MPa, přičemž teplota smí stoupnout na 50 °C . Směs se za horka odsaje. Do získaného filtrátu se přidá 75 g (0,5 mol) sloučeniny z pří46 kladu II a reakční směs se přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Vypadlý produkt se po ochlazení odsaje a promyje se ethylalkoholem. Získá se takto 35 g prakticky bezbarvé sloučeniny o teplotě tání 287 - 289 °C .
Příklad IV
5-hydroxymethyl-3-fenylthio-chinolin
s-c6h5
28,1 g (0,1 mol) sloučeniny z příkladu III se rozpustí v 800 ml vysušeného tetrahydrofuranu a při teplotě v rozmezí 20 až 30 °C se po kapkách smísí se 200 ml jednomolárního roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Za chlazení ledem se potom postupně přikape 8 ml vody a 24 ml zředěného roztoku hydroxidu draselného, načež se tato směs míchá po dobu jedné hodiny. Potom se odsaje přes celíte a promyje se tetrahydrofuranem. Po zahuštění filtrátu se získá 27 g produktu, který se bez čištění nechá dále reagovat.
Příklad V
3-fenylthio-chinolin-5-aldehyd
N
CHO g sloučeniny z příkladu IV se rozpustí ve směsi 500 ml dimethoxyethanu a 500 ml dichlormethanu a tento roztok se smísí se 165 g oxidu manganičitého. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, odsaje se přes celíte a promyje se dichlormethanem. Po zahuštění se získaný zbytek po odpaření čistí pomocí mžikové chromatografie za použití směsí toluenu a ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 13,7 g prakticky bezbarvých krystalů o teplotě tání 46 - 47 °C .
Příklad VI
Kyselina 3-cyklohexyl-chinolin-5-karboxylová
COOH
Směs 50 g 4-nitro-3-hydroxyftalidu ve 200 ml isopropylalkoholu se hydrogenuje při 0,35 MPa za použití 5 g palladia na síranu barnatém, přičemž teplota stoupne na 55 °C . Po ukončení hydrogenace (asi 30 minut) se katalysátor za horka odsaje. Získaný filtrát se smísí se 33 g (260 mmol) cyklohexylacetaldehydu a po přídavku katalytického množství ethylátu sodného se reakční směs zahřívá po dobu 20 hodin k varu pod zpětným chladičem. Vypadlé krystaly se po ochlazení odsají a promyjí se isopropylalkoholem. Získá se takto 15 g prakticky bezbarvého produktu s teplotou tání přes 280 °C .
Příklad VII
3-cyklohexyl-5-hydroxymethyl-chinolin
33,6 g (131,7 mmol) sloučeniny z příkladu VII se rozpustí ve 320 ml dimethoxyethanu a rozmíchá se se 197,6 mmol (27,6 ml) triethylaminu. Po 30 minutách se při teplotě v rozmezí 20 až 30 °C přikape 19,75 ml (197,5 mmol) ethylesteru kyseliny chloruhličité. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti, potom se odsaje od soli a promyje se dimethoxyethanem. Získaný filtrát se zahustí , rozpustí se ve směsi 320 ml ethylalkoholu a 160 ml vody a při teplotě v rozmezí 15 až 18 °C se po kapkách smísí s roztokem 9,25 g natriumborhydridu v 54 ml vody. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, odsaje se od soli a promyje se ethylalkoholem a vodou. Filtrát se zahusti až na jednu třetinu, smísí se s dichlormethanem a vodou a fáze se oddělí. Organická fáze se třikrát promyje vodou, vysuší se a zahustí. Získá se takto 26 g světle hnědé olej ovité kapaliny, která se použije bez dalšího čištění.
Příklad VIII
3-cyklohexyl-chinolin-5-aldehyd
g sloučeniny z příkladu VII se ve 260 ml dichlor methanu smísí se 15é g oxidu manganičitého, načež se reakč ní směs míchá po dobu jedné hodiny, odsaje se a promyje se dichlormethanem. Získaný filtrát se zahustí. Získá se tak to 20 g krystalické sloučeniny, která po překrystalisování z acetonitrilu taje při teplotě 94 - 95 °C .
Výrovní příklady
Příklad 1
Isopropylester kyseliny 3-kyano-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-benzylchinolin-5-yl)-pyridin-5-karboxylové
1,24 g (5 mmol) 3-benzylchinolin-5-aldehydu se ve 20 ml dichlormethanu smísí s 0,72 g propylesteru kyseliny acetoctové, 0,025 ml kyseliny octové a 0,05 ml piperidinu a reakční směs se zahřívá přes noc k varu. Potom se ochladí, zředí se dichlormethanem, dvakrát se vytřepe s vodou, vysuší se a zahustí. Takto získaný meziprodukt se suspenduje v 15 ml isopropylalkoholu, smísí se s 0,41 g (5 mmol) nitrilu kyseliny 3-aminokrotonové a směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě 80 °C . Potom se zahustí a získaný zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie za použití směsí toluenu a ethylesteru kyseliny octové. Po krystalisaci ze směsi ethylalkoholu a diethyletheru 1 : 1 se získá 1,0 g produktu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 188 - 190 °C .
Příklad 2
Ethylester kyseliny 2-methyl-4-(3-fenoxy-chinolin-5-yl)-5-oxo-1,4,5,7-tetrahydrofuro[3, 4-b 1pyridin-3-karboxylové
a) Výroba výchozí sloučeniny
Diethylester kyseliny 2-acetoxy-6-methyl-4-(3-fenoxy-chinolin-5-yl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové
Η
4,2 g (10 mmol) sloučeniny z příkladu I se v 50 ml isopropylalkoholu vaří s 1,4 g (11 mmol) ethylesteru kyseliny 3-aminokrotonové po dobu 20 hodin pod zpětným chladičem, načež se reakční směs zahustí. Získá se takto 5,4 g hnědé olej ovité kapaliny.
5,4 g sloučeniny z příkladu 2a se rozpustí v 60 ml ethylalkoholu, smísí se s 1,5 g práškovitého hydroxidu draselného a směs se zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Potom se ochladí, zneutralisuje se 1 N kyselinou chlorovodíkovou a zahustí se. Zbytek po odpaření se vyjme do dichlormethanu, promyje se vodou, vysuší se a zahustí. Po krystalisaci z ethylesteru kyseliny octové se krystaly odsají a promyjí. Získá se takto 1,1 g bezbarvé sloučeniny o teplotě tání 218 - 219 °C .
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 sloučeniny, uvedené v následujících tabulkách a 7 :
Analogicky jako je popsáno v příkladě 2 sloučeniny, uvedené v následujících tabulkách se vyrobí 1, 3, 5, 6 se vyrobí 2 a 4 .
Př. R1 R2 R3 R4 R5 t.t.(°c
3 -ch3 /— N -CO2-(CH2)2 -V y -CN -ch3 -CH2-C6H5 205
4 -nh2 -CO2CH(CH3)2 -CN -ch3 -ch2-c6h5 134-136
5 -ch3 -co2ch3 -CN -ch3 -CH2-C6H5 174
6 -ch3 -CO2(CH2)2CH3 -CN -ch3 -ch2-c6h5 116
7 -nh2 -co2c2h5 -CN -ch3 -CH2-CsH5 165
8 -ch3 -CO2C2H5 -CN -ch3 -CH2-CgHg 193
9 -ch3 -CO2CH(CH3)2 -CN -ch3 -C(CH3)3 pěna
10 -nh2 -CO2CH(CH3)2 -CN -ch3 -o-c6h5 188-189
11 -nh2 -CO2(CH2)2CH3 -CN -CHg -O-C6Hs 221
12 -ch3 -CO2CH(CH3)2 -CN -ch3 -o-c6h5 pěna
13 -nh2 -co2ch3 -CN -ch3 -O-C6H5 242
14 -nh2 -CO2CH(CH3)2 -CN -ch3 -O-C6H4-p-CI 143-144
15 -ch3 -COgCgHs -CN -ch3 -O-C6H4-p-CI 196
16 -ch3 -CO2CH(CH3)2 -CN -ch3 -O-C6H4-p-CI 186
17 -nh2 -CO2-(CH2)2-OCH3 -no2 -ch3 -O-C6H5 213
k a 1 (pokračování)
R1 R2 R3 R4 R5 t.t./°c/
-nh2 -CO2-CH(CH3)2 -no2 -ch3 -o-c6h5 172
-ch3 -co2ch3 -no2 -ch3 -c-CgH-,-| 270 /rozkl./
-ch3 -co2ch3 -CN -ch3 263-265
-ch3 -CO2CH(CH3)2 -CN -ch3 -c-CgH^ 191
-ch3 -CO2C2H5 -CN -ch3 -CH(CH3)2 120-121
-ch3 -co2ch3 -CN -ch3 -CH(CH3)2 164-166
-ch3 “CO2C2H5 -CN -ch3 -c-CgH-j-i 228
-nh2 -CO2CH(CH3)2 -CN -ch3 -c-CgH-ji 212 /rozkl./
-nh2 -co2ch3 -CN -ch3 -CH(CH3)2 160-161
-nh2 -CN -ch3 -c-CgH^ 170
-nh2 -co2ch3 -CN -ch3 -c-CgH·]·] 238
-nh2 ·002θ2^5 -CN -ch3 -CH(CH3)2 141-142
-nh2 -CO2CH(CH3)2 -CN -ch3 -CH(CH3)2 223-224
-ch3 -CO2CH(CH3)2 -CN -ch3 -CH(CH3)2 172-173
-ch3 -co2ch3 -CN -ch3 -S-CgH5 207-208
-ch3 -CO2CH(CH3)2 -CN -ch3 -S-CgHg 160-162
-ch3 -co2ch3 -CN -ch3 -C(CH3)3 149-150
-nh2 -CO2CH(CH3)2 -CN -ch3 -C(CH3)3 217-218
-ch3 -co2c2h4-cn -CN -ch3 -C(CH3)3 184-185
Tabulka 2
1 R1 r2 R5
37 -ch3 -CO2CH(CH3)2 -o-c6H5 198
38 -nh2 -CO2C2H5 -C-CgH^ 192
39 -ch3 -CO2CH3 -C-CgHjj 313262 /rozkl./
40 -ch3 -CO2CH(CH3)2 -C-CgH^ ab 150
41 -nh2 -CO2CH(CH3)2 -C-CgH11 ab 192
42 -ch3 -co2ch3 -S-CgHg 278-279
43 -CHg -co2ch3 -CH(CH3)2 158-160
44 -nh2 -co2ch3 -CH(CHg)2 170-171
45 -CHg -CH2-CgH5 240
46 -ch3 -co-ch3 -CH2-C6H5 271
47 -ch3 -COO(CH2)2-OCH3 -C(CH3)2 195-196
Tabulka 3
N
Rf N R1
I
H
Př. R1 R2 R3 R4 R5 ,t.t./°c/
48 -nh2 -COO-CH(CH3)2 -CN -ch3 -ch2_q 144
49 -ch3 -COOCHg -CN -ch3 -CH.,-//) 128-29*
50 -ch3 -COO-(CH2)2 -CN -ch3 -C(CH3)3 188-89
51 -ch3 -COO-(CH2)2 - N -ch2 ch3 -CN -ch3 -o 170-71
52 -C2H5 -COO-CH(CH3)2 -CN -ch3 -Ό 215-16
53 -nh2 -coo-ch2 -<] -CN -ch3 O (-)-Enant.
54 -cf3 -COOCH(CH3)2 -CN -ch3 O 218
55 -ch3 -COO(CH2)2-O-CH3 -CN -ch3 -Ό 219
56 -ch3 -COOCH(CH3)2 -CN -ch3 -CH2 — 182
57 -nh2 -COO-{CH2)2-CH3 -CN -ch3 -ch2-Z”\ 191
58 -cf3 -cooc2h5 -CN -ch3 230
Tabulka 3 /pokračování/
Př. R1 R2 R3 R4 r5 t .t./°C/
59 -nh2 -cooch3 -CN -ch3 -C(CH3)3 174
60 -nh2 -cooch2-ch2-och3 -CN -ch3 217
61 -nh2 -coo-ch2-ch2-ch3 -CN -ch3 -O 185
62 -nh2 -COO-CH(CH3)-COOCH3 -CN -ch3 O 191
63 -ch3 -COO(CH2)2-CH3 -CN -ch3 -CH2-O 209
64 -ch3 -CO-NH- -CN -ch3 0 184
65 -ch3 -C00-CH2-CH2 - N -CHZ A rw -CN -ch3 -C(CH3)3 172
66 -c2h5 -COOC2H5 -CN -ch3 0 220
67 -ch3 -COO-CH2-CH2 -CN -ch3 YD 228
68 -nh2 -coo-ch2-ch2-<^ -CN -ch3 O (-)-Enant.
69 nh2 -coo-ch2-ch2-och3 CN -ch3 -0Η2-θ 174
70 ch3 -cooc2h5 CN ch3 -0Η2-θ 208
71 nh2 coo-ch2-ch2-och3 -CN -ch3 O (-)-Enant.
72 ch3 -coo-ch2-ch2-cn -CN -ch3 -CH2 226
73 ch3 -COO-CH2-CH2-N-CH2-Ph -CN -ch3 -ch2<3 154
CH3
T a b u 1 k a 3 /pokračování/
Př. R1 R2 R3 R4 R5 t.t./°C/
74 ch3 -coo-ch2 aQ} -CN -ch3 -o 264-68
75 ch3 -coo-ch2-ch2-cn -CN -ch3 o 186
76 ch3 -coo-ch2-ch2-o-coch3 -CN -ch3 -n 225
77 ch3 -CQO—\j-CH3 -CN -ch3 -o 218
78 ch3 z CH3 -COO-CHj-CH xch3 -CN -ch3 o 227-28
79 ch3 -COO-<CH2)3-CH3 -CN -ch3 <> 240-42
80 ch3 -CO-NH -<] -CN -ch3 -ch2-O 197-98
81 ch3 -CO-NH-CH3 -CN -CHg -ch2 173-74
82 ch3 -CO-NH-CH3 -CN -ch3 -o 209
83 ch3 -CO-NH-(CH2)2-CH3 -CN -ch3 -CH2 163
84 ch3 -co-nh-ch2-ch3 -CN -ch3 -o 147
85 ch3 -CO-NH-(CH2)2-CH3 -CN ch3 o 158-60
86 ch3 -cooch3 -no2 -CHg ch2_O 251-52
87 ch3 -CO-NH -<3 -no2 -ch3 -CH2 263-64
88 ch3 -CO-NH -<] -cn -ch3 —(-)-Enant. 192-93
Tabu 1 k a 4 Γ 3 0 I 1 H -N i Rs /R2 xRi
Př. R1 R2 R5 o t.t./ C/
89 ch3 -COOCH3 -CH2 — 215-16
90 nh2 -COOCH-(CH3)2 •Ό 258
91 ch3 -COOCH-(CH3)2 -CH2 — 252
92 nh2 -COOCH-(CHg)2 •CH2-<2^ 228
93 nh2 -cooc2h5 -ch2 — 166
94 ch3 -CO-NH -<^j -CH2 — 158-60
95 ch3 -co-nh-ch3 -CH2 — 208-10
96 -ch3 -co-nh-ch3 -Ό 263
97 -ch3 -CO-NH -<^J 190
98 -ch3 -CO2-(CH2)2 — N=/ 218
99 -ch3 -CO2-CH2 -/A N=/ 235
Tabulka 5
R2
Př. - R1
100 -ch3
101 -ch3
102 -CH3
103 -CH3
104 -CH3
105 -NH2
-CO2-(CH2)-O-CO-CH3
-CO2-(CH2)2-O-CH3
-co-nh-c2h5
-CO2CH3
t.t. /°c/
138-40
160
105
191
167-169
156
Tabulka 6
Př. R1 R2
106 -ch3 -co-nh -<q
107 -ch3 -CO2-CH(CH3)2
108 -ch3 -CO2-C2H5
109 -nh2 · -CO2-CH(CH3)2
110 -nh2 -CO2-C2H5
t.t./°C/
215-217
203-204
148-150
221-223
148-149
Tabulka 7
Př. R2 R3 R4 t.t./°c/
111 -CO-NH -«ζ] -no2 -CH3 184
112 -CO-NH -<ζ] -CN H . 198-200
113 -CO-NH -<] -CN -ch3 185-186
114 -CO2CH(CH3)2 -CN -ch3 148-150
115 -CN -ch3 160-161
116 -co2ch3 -CN -ch3 158-160
117 ch3 νη^ο2-^_οη, -CN -ch3 250-254 R-Enantiomer 1^589 = 37°;
(C = 0,635 Dimethylformamid)

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 3-chinolyl substituované dihydropyridiny obecného r! a R2 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, aminoskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tuto alkylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou nebo skupinou vzorce -NR^R7 , -O-CO-R8 , -O-(CH2)a-0R8 nebo -0-(CH2)b-NR9R10 , přičemž r6 , R^, r9 a rIO jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
    R8 a R8 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a a a b jsou stejné nebo různé a značí číslo 2, 3, 4 nebo 5 ,
    R2 značí skupinu vzorce -CO-NR^^R^2 nebo -CO-A-R*3 , přičemž rH a R·*·2 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo arylovou skupinou, arylthioskupinou nebo aryloxyskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným , nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž cykleny samy mohou být substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které mohou být až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo -i-ι -i 7
    R a R tvoří společně za zahrnutí dusíkového atomu tříčlenný až osmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus nebo tento heterocyklus, přerušený kyslíkovým atomem nebo zbytkem vzorce S(0)d , -CO- nebo -NR15 , přičemž d značí číslo 0 , 1 nebo 2 a
    R^3 značí vodíkový atom nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo tuto arylovou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí cyklický, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, přičemž tyto cykleny mohou být samy substi65 tuovány až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí uvedený heterocyklus, substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy,
    A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a
    R značí vodíkový atom, arylovou skupinu se 6 az
    10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž tyto cykleny mohou být až třikrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkyl thio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 10 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený až třikrát stejně nebo různě atomem kyslíku nebo skupinou -CO- , -CO-ΝΉ- ,
    -O-CO- , -C0-0- , -NH-CO- , -S02-NH- ,
    -NH-SO2- , -S(0)e- nebo -NR16 ’ přičemž e má význam uvedený výše pro d a je s ním stejné nebo různé a
    R16 má význam uvedený výše pro substituent R15 a je s ním stejný nebo různý nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený až třikrát stejně nebo různě arylidenovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo heterocyklickým zbytkem vzorce přičemž f a g jsou stejné nebo různé a značí číslo 1 nebo 2 , a přičemž mohou být uvedené aryliděny samy substituovány atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný až třikrát stejně nebo různě cykloalky67 lovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -0-N02 , přímou nebo rozvětvenou alkylthio, alkoxylovou nebo acyloxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, aryloxyskupinou, arylovou skupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až třemi heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž cykleny samotné mohou být až třikrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek může být substituován skupinou -CO2-R17 , -CONR18R19, -NR20R21 ,
    -NH-S02-X a/nebo -NR22-CO2R23 , přičemž 1 7
    R má význam uvedený výše pro substituent r!5 a je s ním stejný nebo různý,
    R18, R19, R2E R21, R22 a R23 mají význam uve11 12 děný výše pro substituenty R a R a jsou s nimi stejné nebo různé a
    X značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou methylovou skupinou a
    R značí kyanoskupinu, nitroskupinu nebo formylovou skupinu, nebo
    R3 a R4 tvoří společně zbytek vzorce
    A přičemž
    E značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu
    -CH2- a
    R3 značí cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 12 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený až dvakrát stejně nebo různě kyslíkovým atomem nebo atomem síry, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný až třikrát stejně nebo různě cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou acyloxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, nebo arylovou skupinou, aryloxyskupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným, případně kondensovaným heterocyklem s až 5 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž uvedené cykleny mohou být až třikrát substituované stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou nebo skupinou vzorce -NR24R23 , přičemž
    R24 a R23 mají význam uvedený výše pro substituenty Rxx a R a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný skupinou vzorce -CO2R26 , -C0-NR27R28 , -NR29R30 ,
    -NR31-CO2R32 nebo -NR33-SO2R34 , přičemž
  2. 2 ťv i 5 ·
    R ° má význam uvedený u substituentu R a je s ním stejný nebo různý a
    R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33 a R34 mají význam 11 12 uvedený výše pro substituenty R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo
    R3 značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 4 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo tento heterocyklus, substituovaný až třikrát stejně nebo různě atomem halogenu, aminoskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo nonoalkylaminoskupinou nebo dyalkylaminoskupinou se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, nebo s s
    R značí skupinu vzorce D-R přičemž
    D značí skupinu -CO nebo -S(O)h nebo kyslíkový atom, přičemž h značí číslo 0, 1 nebo 2 a
    R značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo tyto skupiny, substituované až třikrát stejně nebo různě atomem halogenu, aminoskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo monoalkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, nebo
    R32 značí vodíkový atom nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený kyslíkovým atomem nebo atomem síry, nebo uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem halogenu, arylovou skupinou, aryloxyskupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž cykleny samotné mohou být substituované atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, methylovou skupinou, methoxyskupinou, nitroskupinou nebo methylthioskupinou, nebo skupinou vzorce -NR36R37 , přičemž
    R36 a R37 mají význam uvedený výše pro substi1112 tuenty R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, a jejich soli, s tím opatřením, že substituent R5 nesmí značit pyridylovou nebo thienylovou skupinu nebo tyto skupiny substituované halogenem.
    2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    R1 a R4 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, aminoskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo tuto alkylovou skupinu, substituovanou zr 7 hydroxyskupinou nebo skupinou vzorce -NR R , -O-CO-R8 , -0-(CH2)a-0R8’ nebo -0-(CH2)b,-NR9R10 , přičemž
    R6, R7, R9 a R10 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
    Q O >
    R° a R jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a a a b jsou stejné nebo různé a značí číslo 2, 3,
    4 nebo 5 ,
    R2 značí skupinu vzorce -CO-NR^R12 nebo -CO-A-R13 , přičemž 11 12
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou nebo fenylovou nebo pyridylovou skupinou, přičemž cykleny samy mohou být substituované atomem fluoru nebo chloru, nebo alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou, skupinou se vždy až 2 uhlíkovými atomy, trif luormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo značí fenylovou nebo pyridylovou skupinu, nebo tyto skupiny substituované atomem fluoru nebo chloru nebo alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 2 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou nebo 11 12
    R a R tvoří společně za zahrnutí dusíkového atomu tříčlenný až osmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus nebo tento heterocyklus, přerušený kyslíkovým atomem nebo zbytkem vzorce S(0)d , -CO- nebo -NR15 , přičemž d značí číslo 0 , 1 nebo 2 a
    R^3 značí vodíkový atom nebo fenylovou skupinu nebo tuto fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo značí cyklický, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 4 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem fluoru nebo chloru, fenylovou skupinou nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, přičemž tyto cykleny mohou být samy substituovány atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, methylthioskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou,
    A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a
    1 1
    R značí vodíkový atom, fenylovou nebo pyridylovou skupinu nebo tyto skupiny substituované atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, methoxyskupinou, methylthioskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený až dvakrát stejně nebo různě atomem kyslíku nebo skupinou -CO- , -CO-NH- ,
    -0-C0- , -CO-O- , -NH-CO- , -SO2-NH- , -NH-SO2- , -S(0)e- nebo -NR16 ’ přičemž e má význam uvedený výše pro d a je s ním stejné nebo různé a
    R16 má význam uvedený výše pro substituent Ri3 a je s ním stejný nebo různý, nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený až dvakrát arylidenovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo heterocyklickým zbytkem vzorce (CH2)f
    N(CH2)g nebo přičemž f a g jsou stejné nebo různé a značí číslo 1 nebo 2 , nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný až dvakrát stejně nebo různě cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -0-N02 , přímou nebo rozvětvenou alkylthio, alkoxylovou nebo acyloxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, fenyloxyskupinou nebo fenylthioskupinou nebo pyridylovou skupinou, přičemž tyto cykleny samotné mohou být substituované atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou, methylovou skupinou, methoxyskupinou, methylthioskupinou, trif luormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo tento uhlovodíkový zbytek může být substituován skupinou -CO2-R·*·7 , -CONR^8R79 , -NR20R21 , -NH-SO2-X a/nebo -NR22-CO2R23 , přičemž 1 7
    R má význam uvedený výše pro substituent r15 a je s ním stejný nebo různý a r1®, R19, R29, R21 R22 a R23 mají význam uve 11 12 děný výše pro substituenty R a R a jsou s nimi stejné nebo různé a
    X značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou methylovou skupinou
    R3 značí kyanoskupinu, nitroskupinu nebo formylovou skupinu , nebo
    R3 a R4 tvoří společně zbytek vzorce
    A přičemž
    E značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu
    -CH2- a
    R3 značí cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 10 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený kyslíkovým atomem nebo atomem síry, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný až dvakrát stejně nebo různě cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, acyloxyskupinou s až 2 uhlíkovými atomy, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, nebo fenylovou skupi76 nou, fenyloxyskupinou nebo fenylthioskupinou, nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž uvedené cykleny mohou být samy až dvakrát substituované stejně nebo různě atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, methoxylovou skupinou, ethoxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou nebo skupinou vzorce -NR24R25 , přičemž
    R24 a R23 mají význam uvedený výše pro substituenty 11 12
    R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný skupinou vzorce -CO2R26 , -CO-NR27R28 , -NR29R30 , -NR31-CO2R32 nebo -NR33-SO2R34 , pricemz
    7 A
    R-60 má význam uvedený u substituentu ním stejný nebo různý a ,15 a je s ,27 ,28 n29 ,30 ,31 n32 r33 a r34
    R , , RJU, RJJ., R uvedený výše pro substituenty R s nimi stejné nebo různé, maji význam a R1“ a jsou nebo
    R3 značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 4 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo tento heterocyklus, substituovaný až dvakrát stejně nebo různě atomem fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylo77 vou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 2 uhlíkovými atomy nebo nonoalkylaminoskupinou nebo dyalkylaminoskupinou se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, nebo
    S 75
    R značí skupinu vzorce D-R přičemž
    D značí skupinu -CO nebo -S(0)b nebo kyslíkový atom, přičemž h značí číslo 0, 1 nebo 2 a
    7 5
    RJJ značí fenylovou skupinu nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo tyto skupiny, substituované až dvakrát stejně nebo různě atomem fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, aminoskupinou nebo monoalkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, nebo 7 5
    R značí vodíkový atom nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený kyslíkovým atomem nebo atomem síry, nebo uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem fluoru nebo chloru, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou nebo fenylO ZS -5 *7 thioskupinou, nebo skupinou vzorce -NR~’C’RJ/ , přičemž
    RJO a R mají význam uvedený výše pro substituenty R a R a jsou s nimi stejne nebo různé, a jejich soli, s tím opatřením, že substituent R3 nesmí značit pyridylovou nebo thienylovou skupinu nebo tyto skupiny substituované halogenem.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    R1 a R4 * * * * * * * jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
    R2 značí skupinu vzorce -CO-NR^R12 nebo -CO-A-R13 , přičemž
    1112 z z
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, nebo značí fenylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou,
    A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a
    R13 značí vodíkový atom nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou -CO-NH- , -O-CO- , -C0-0- , -NH-CO- , -SO2-NH- , -NH-SO2nebo -NrI3 , přičemž značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený heterocyklickým zbytkem vzorce
    N N — \F nebo (CH2)f -Z >1(CH2)g přičemž f a g jsou stejné nebo různé a značí číslo 1 nebo 2 , nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylthioskupinou nebo pyridylovou skupinou, přičemž tyto skupiny samotné mohou být substituované atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, metho80 xyskupinou, methylthioskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo tento uhlovodíkový zbytek může být substituován skupinou -C02-R77 , -C0Nr18r19 ,
    -NR20R21 , -NH-SO2-X a/nebo -NR22-CO2R23, přičemž
    R20 a R2^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem fluoru nebo chloru, nebo pyridylovou nebo fenylovou skupinou, které samy mohou být substituované atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo dále značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou nebo
    R2® a R27 tvoří společně za zahrnutí dusíkového atomu pětičlenný až šestičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, který může obsahovat až dva další heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík a který může být také substituován přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou methylovou skupinou a
    R^7, r18 , R^·9 , R22 a R23 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, uvedenou alkylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu,
    R3 značí kyanoskupinu, nitroskupinu nebo formylovou skupinu, nebo
    R3 a R4 tvoří společně zbytek vzorce
    O
    A přičemž
    E značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu
    -CH2- a
    R3 značí cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený kyslíkovým atomem nebo atomem síry, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, nebo fenylovou skupinou, fenyloxyskupinou nebo fenylthioskupinou, nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 2 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž uvedené cykleny mohou být samy až dvakrát substituované stejně nebo různě atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, methoxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo skupinou vzorce -NR24R25 , přičemž
    R24 a R23 mají význam uvedený výše pro substituenty R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný skupinou vzorce -CO2R23 , -CO-NR27R28 , -NR29R3® ,
    -NR31-CO2R32 nebo -NR33-SO2R34 , přičemž
    R ° značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a r27, p28, r29, r30, r31, r32, r33 a ^34 mají význam 11 12 uvedený výše pro substituenty R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo
    R3 značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 2 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo tento heterocyklus, substituovaný atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, methoxyskupinou, methylthioskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo
    5 35
    R značí skupinu vzorce D-R přičemž
    D značí skupinu -CO nebo -S(0)b nebo kyslíkový atom, přičemž h značí číslo 0, 1 nebo 2 a
    R33 značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, methylovou skupinou, methoxyskupinou, methylthioskupinou, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou nebo monoalkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou se vždy 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylové části, nebo
    R33 značí vodíkový atom nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený kyslíkovým atomem nebo atomem síry, nebo uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem fluoru nebo chloru nebo fenylovou skupinou, nebo skupinou vzorce -NR36R37 , přičemž
    R33 a R37 mají význam uvedený výše pro substi11 17 tuenty R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, a jejich soli, s tím opatřením, že substituent R3 nesmí značit pyridylovou nebo thienylovou skupinu nebo tyto skupiny substituované halogenem.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    R1 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo aminoskupinu,
    R4 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo aminoskupinu,
    R2 značí skupinu vzorce -CO-NR^R12 nebo -CO-A-R13 , přičemž 11 12
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímoý, rozvětvenoý nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy,
    A značí kyslíkový atom a
    R značí vodíkový atom nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou -0-C0- , -CO-O- nebo -NR16 , přičemž
    R16 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, skupinou -0-N02 nebo fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylthioskupinou nebo pyridylovou skupinou, přičemž tyto skupiny samotné mohou být substituované atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, methoxyskupinou, methylthioskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo tento uhlovodíkový zbytek může být substituován skupinou -CO2-R17 , -NR20R21 a/nebo -NH-S02-X , přičemž
    R17 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
    R^V a RZ,i jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 5 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo 90 91
    R a R tvoří společně za zahrnutí dusíkového atomu piperidinový nebo piperazinový kruh, přičemž tyto kruhy mohou být substituované methylovou skupinou, ethylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo fenylovou skupinou a
    X značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou methylovou skupinou,
    R značí kyanoskupinu nebo nitroskupinu, nebo
    R3 a R4 tvoří společně zbytek vzorce
    O
    A přičemž
    E značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu
    -CH2- a
    R5 značí cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený kyslíkovým atomem nebo atomem síry, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, nebo fenylovou skupinou, fenyloxyskupinou nebo fenylthioskupinou, nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 2 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž uvedené cykleny mohou být samy substituované atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, methoxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo skupinou vzorce -NR24R25 , přičemž
    R24 a R25 značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný skupinou vzorce
    -NR29R30 přičemž
    R29 a R30 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo tuto alkylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinou, nebo
    R3 značí pětičlenný až šestičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 2 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo tento heterocyklus, substituovaný atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, methoxyskupinou, methylthioskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo
    3 5
    R značí skupinu vzorce D-R přičemž
    D značí kyslíkový atom nebo atom síry a
    3 5
    R značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, methoxyskupinou, methylthioskupinou, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou nebo monoalkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou se vždy 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylové části, nebo
    R značí vodíkový atom nebo cyklický, pnmý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem fluoru nebo chloru nebo fenylovou skupinou, a jejich soli, s tím opatřením, že substituent R3 nesmí značit pyridylovou nebo thienylovou skupinu nebo tyto skupiny substituované halogenem.
  5. 5. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , ve kterém
    1 2
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, aminoskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tuto alkylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou nebo skupinou vzorce -NR3R7 , -O-CO-R8 , -0-(CH2)a-0R8 nebo -O-(CH2)b-NR9R10 , přičemž
    R3, R7, R9 a RÍ® jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlí89 kovými atomy,
    Q Q »
    R° a R° jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a a a b jsou stejné nebo různé a značí číslo 2, 3, 4 nebo 5 ,
    R2 značí skupinu vzorce -C0-NR7^R^·2 nebo -CO-A-R^·3 , přičemž
    R11 a R12 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo arylovou skupinou, arylthioskupinou nebo aryloxyskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným , nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž cykleny samy mohou být substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které mohou být až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou al90 kýlovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo
    11 12
    R a RAA tvoří společně za zahrnutí dusíkového atomu tříčlenný až osmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus nebo tento heterocyklus, přerušený kyslíkovým atomem nebo zbytkem vzorce S(0)d , -CO- nebo -NR15 , přičemž d značí číslo 0 , 1 nebo 2 a
    R13 značí vodíkový atom nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo tuto arylovou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí cyklický, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, přičemž tyto cykleny mohou být samy substituovány až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí uvedený heterocyklus, substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy,
    A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a značí vodíkový atom, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž tyto cykleny mohou být až třikrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkyl thio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 10 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, pře rušený až třikrát stejně nebo různě atomem kyslíku nebo skupinou -CO- , -CO-NH- ,
    -0-C0- , -CO-O- , -NH-CO- , -S02-NH- ,
    -NH-SO2- , -S(0)e- nebo -NR16 ’ přičemž
    e má význam uvedený výše pro d a j e s ním stejné nebo různé a R16 má význam uvedený výše pro R15 a je s ním stejný nebo substituent různý
    nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený až třikrát stejně nebo různě arylidenovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo hete rocyklickým zbytkem vzorce (CH2)f
    N(CH2)g nebo přičemž f a g jsou stejné nebo různé a značí číslo 1 nebo 2 , a přičemž mohou být uvedené arylideny samy substituovány atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenal koxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný až třikrát stejně nebo různě cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -0-N02 , přímou nebo rozvětvenou alkylthio, alkoxylovou nebo acyloxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, aryloxyskupinou, arylovou skupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až třemi heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž cykleny samotné mohou být až třikrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek může být substituován skupinou -CO2-R17 , -CONR18R19, -NR20R21 ,
    -NH-SO2-X a/nebo -NR22-CO2R23 , přičemž 1 7
    R má význam uvedený výše pro substituent
    R^3 a je s ním stejný nebo různý,
    R^·8, R·1·9, R20, R2^·, R22 a R23 mají význam uve11 12 děný výše pro substituenty R a R a jsou s nimi stejné nebo různé a
    X značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou methylovou skupinou a
    R značí kyanoskupinu, nitroskupinu nebo formylovou sku94 pinu, nebo
    R3 a R4 tvoří společně zbytek vzorce
    A přičemž
    E značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu
    -CH2- a
    R3 značí cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 12 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený až dvakrát stejně nebo různě kyslíkovým atomem nebo atomem síry, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný až třikrát stejně nebo různě cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou acyloxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, nebo arylovou skupinou, aryloxyskupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo pětičlennýfti až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným, případně kondensovaným heterocyklem s až 5 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž uvedené cykleny mohou být až třikrát substituované stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, trif luormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou nebo skupinou vzorce -NR24R23 , přičemž
    R24 a R22 mají význam uvedený výše pro substituenty
    1112 «
    R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný skupinou vzorce -CO2R26 , -CO-NR27R28 , -NR29R30 , -NR31-CO2R32 nebo -NR33-SO2R34 , přičemž
    76 15.
    R^0 má význam uvedený u substituentu R J a je s ním stejný nebo různý a r28 , r29 , r30 , R^l, r32, r33 a r34 mají význam 11 12 uvedený výše pro substituenty R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo
    R2 značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 4 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo tento heterocyklus, substituovaný až třikrát stejně nebo různě atomem halogenu, aminoskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo nonoalkylaminoskupinou nebo dyalkylaminoskupinou se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, nebo
    5 3 5
    R značí skupinu vzorce D-R přičemž
    D značí skupinu -CO nebo -S(O)h nebo kyslíkový atom, přičemž h značí číslo 0, 1 nebo 2 a
    2 S
    R značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo tyto skupiny, substituované až třikrát stejně nebo různě atomem halogenu, aminoskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo monoalkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, nebo
    R35 značí vodíkový atom nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený kyslíkovým atomem nebo atomem síry, nebo uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem halogenu, arylovou skupinou, aryloxyskupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž cykleny samotné mohou být substituované atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, methylovou skupinou, methoxyskupinou, nitroskupinou nebo methylthioskupinou, nebo skupinou vzorce -NR36R37 , přičemž 3 A 37
    RJ a RJ maji význam uvedený výše pro substi11 12 tuenty R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, a jejich solí, s tím opatřením, že substituent R3 nesmí značit pyridylovou nebo thienylovou skupinu nebo tyto skupiny substituované halogenem, vyznačující se tím, že se v případě, že R značí kyanoskupinu, nitroskupinu nebo formylovou skupinu, [A] nechji reagovat sloučeniny obecného vzorce II
    CHO (Π) ve kterém má R3 výše uvedený význam, nejprve s acylsloučeninami obecného vzorce III
    R3-CO-CH2-R4 (III)
    Ί A ve kterém maj i R3 a R^ výše uvedený význam, popřípadě za isolace ylidenových sloučenin obecného vzorce
    IV ve kterém mají R4 , R3 a R5 výše uvedený význam, a tyto se potom nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce V
    0'
    R2 ri (V) ve kterém maj i
    R1 a R2 výše uvedený význam, a s reaktivní amoniovou sloučeninou, například s octanem amonným, nebo přímo s enaminovou sloučeninou obecného vzorce VI ve kterém maj i
    H2N Ri
    Rx a R2 (VI) výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, nebo se [B] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II nejprve se sloučeninou obecného vzorce V , popřípadě za isolace ylidenových sloučenin obecného vzorce VII ve kterém maj i
    R1, R2 a R5 (VII) výše uvedený význam, a potom se produkt nechá reagovat buď se sloučeninami obecného vzorce III za přítomnosti amoniových sloučenin, nebo přímo se sloučeninami obecného vzorce VIII
    1 (VHD
    R3^nh2 ve kterém maj i R3 a R4 výše uvedený význam, nebo se [C] v případě, že R3 a R4 tvoří společně zbytek vzorce
    100 ve kterém značí E’ kyslíkový atom nebo atom síry, tak se nejprve připraví postupem podle odstavce [A] a [B] sloučeniny obecného vzorce IX
    19 5 ve kterém maj i R , R a R výše uvedený význam,
    L značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
    T značí acyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo acylthioskupinu, a potom se provede basické nebo kyselé uzavření kruhu pomocí známých metod, nebo se [D] v případě, že E značí skupinu -CH2- , nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II nejprve s acylsloučeninami obecného vzorce X l-co-ch2-r2 (X) o
    ve kterém má R výše uvedený význam a
    L má význam uvedený pro substituent R1 , přičemž v pří101 pádě hydroxylové a/nebo aminové funkce se ryto používají ve chráněné formě, popřípadě za isolace ylidenových sloučenin obecného vzorce XI ve kterém maj i
    R2, R5 a L (XI) výše uvedený význam, potom se sloučeninou vzorce XII (XII) a s reaktivní amoniovou sloučeninou, popřípadě za isolace meziproduktů· obecného vzorce XIII
    L
    102
    7 7 ve kterém maj í R, R a L výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech a potom se v posledním kroku odloučí voda, popřípadě za přítomnosti pomocného prostředku.
  6. 6. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití při ošetření onemocnění srdečního oběhového systému.
  7. 7. Léčivo, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 .
  8. 8. Způsob výroby léčiv, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 převedou popřípadě za použití běžných pomocných a nosných látek na vhodnou ap1ikační formu.
  9. 9. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 v léčivech s positivním ionotropním účinkem.
  10. 10. Aldehydy obecného vzorce II ve kterém
    R3 značí cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 12 uhlíkovými
    103 atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený až dvakrát stejně nebo různě kyslíkovým atomem nebo atomem síry, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný až třikrát stejně nebo různě cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou acyloxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, t nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, nebo arylovou skupinou, aryloxyskupinou nebo arylthioskux pinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným, případně kondensovaným heterocyklem s až 5 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž uvedené cykleny mohou být až třikrát substituované stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou nebo skupinou vzorce -NR24R23 , přičemž
    R24 a R23 maj i význam uvedený výše pro substituenty 11 19
    R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, přičemž
    1119 *
    R a R tvoří společně za zahrnutí dusíkového atomu tříčlenný až osmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus nebo tento heterocyklus, λ
    přerušený kyslíkovým atomem nebo zbytkem vzorce
    S(0)d , -CO- nebo -NR13 , přičemž d značí číslo 0 , 1 nebo 2 a
    104 značí vodíkový atom nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo tuto arylovou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí cyklický, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, přičemž tyto cykleny mohou být samy substituovány až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhli k ovým i at omy, nebo značí uvedený heterocyklus, substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, arylovou skupinou se 6 až 10
    105 uhlíkovými atomy, pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný skupinou vzorce -CO2R26 , -C0-NR27R28 , -NR29R30 ,
    -NR31-CO2R32 nebo -NR33-SO2R34 , přičemž
    2 řv 1 5
    RXD má význam uvedený u substituentu R a je s ním stejný nebo různý a
    R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33 a R34 mají význam 11 12 uvedený výše pro substituenty R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo
    R3 značí pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 4 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo tento heterocyklus, substituovaný až třikrát stejně nebo různě atomem halogenu, aminoskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo nonoalkylaminoskupinou nebo dyalkylaminoskupinou se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, nebo značí skupinu vzorce D-R
    106 přičemž
    D značí skupinu -CO nebo -S(0)b nebo kyslíkový atom, přičemž h značí číslo 0, 1 nebo 2 a značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo tyto skupiny, substituované až třikrát stejně nebo různě atomem halogenu, aminoskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo monoalkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, nebo
    -1 c
    RJJ značí vodíkový atom nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený kyslíkovým atomem nebo atomem síry, nebo uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem halogenu, arylovou skupinou, aryloxyskupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž cykleny samotné mohou být substituované atomem
    107 halogenu, trifluormethylovou skupinou, methylovou skupinou, methoxyskupinou, nitroskupinou nebo methylthioskupinou, nebo skupinou vzorce -NR36R37 , přičemž
    R3^ a R37 mají význam uvedený výše pro substituenty R11 a R12 a jsou s nimi stejné nebo různé, s tím opatřením, že substituent R3 nesmí značit pyridylovou nebo thienylovou skupinu nebo tyto skupiny substituované halogenem.
  11. 11. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce II podle nároku 10 , vyznačující se tím, že se 4-amino-3-hydroxyftalid vzorce XIV buď po isolaci nebo přímo in šitu po hydrogenaci 4-nitro-3-hydroxyftalidu vzorce XV
    108 cyklisuje pomocí sloučenin obecného vzorce XVI r5-ch2-cho na sloučeninu obecného vzorce XVII (xvi) tato se potom převede běžnými redukčními činidly, jako je například lithiumaluminiumhydrid nebo přes směsný anhydrid s natriumborhydridem na alkohol obecného vzorce XVIII
    CH2OH (XVIII) a tento se potom buď po isolaci nebo přímo in šitu oxiduje pomocí oxidačních činidel, jako je například oxid manganičitý, na sloučeninu obecného vzorce II , přičemž R3 má vždy výše uvedený význam.
CZ94999A 1993-04-27 1994-04-26 3-quinolyl substituted dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds CZ99994A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4313692A DE4313692A1 (de) 1993-04-27 1993-04-27 3-Chinolyl substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ99994A3 true CZ99994A3 (en) 1994-11-16

Family

ID=6486451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ94999A CZ99994A3 (en) 1993-04-27 1994-04-26 3-quinolyl substituted dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds

Country Status (15)

Country Link
US (3) US5504210A (cs)
EP (1) EP0627427A1 (cs)
JP (1) JPH06329667A (cs)
CN (1) CN1100419A (cs)
AU (1) AU675693B2 (cs)
CA (1) CA2121971A1 (cs)
CZ (1) CZ99994A3 (cs)
DE (1) DE4313692A1 (cs)
FI (1) FI941912A7 (cs)
HU (1) HUT70486A (cs)
IL (1) IL109438A0 (cs)
NO (1) NO941516L (cs)
NZ (1) NZ260384A (cs)
RU (1) RU94014631A (cs)
SK (1) SK47694A3 (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4313697A1 (de) * 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag Chinolyl-dihydropyridinester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
MD970227A (ro) * 1994-11-16 1999-05-31 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihidropirimidine şi utilizarea lor
US6268369B1 (en) 1994-11-16 2001-07-31 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
US6228861B1 (en) 1995-11-16 2001-05-08 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6172066B1 (en) 1996-05-16 2001-01-09 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6245773B1 (en) 1996-05-16 2001-06-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
US6680323B2 (en) 1998-12-23 2004-01-20 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6274585B1 (en) 1998-12-23 2001-08-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6720324B2 (en) 2000-07-05 2004-04-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
AU2004272078A1 (en) * 2003-09-10 2005-03-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
DE2752820A1 (de) * 1977-11-26 1979-05-31 Bayer Ag Neue nitrosubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
US5204472A (en) * 1990-04-06 1993-04-20 Bayer Aktiengesellschaft Quinoline and isoquinoline intermediates
DE4011105A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Bayer Ag Neue 4-chinolyl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE4011695A1 (de) * 1990-04-11 1991-10-17 Bayer Ag Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureestern als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE4117750A1 (de) * 1991-05-30 1992-12-24 Bayer Ag Neue 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE4118707A1 (de) * 1991-06-07 1992-12-10 Bayer Ag Pharmazeutische verwendung von 3-formyl-1,4-dihydropyridinen, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE4134760A1 (de) * 1991-10-22 1993-07-08 Bayer Ag Aryl-chinolyl-substituierte 1,4-dihydropyridin-dicarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
FI941912L (fi) 1994-10-28
DE4313692A1 (de) 1994-11-03
HU9401188D0 (en) 1994-07-28
RU94014631A (ru) 1997-02-20
EP0627427A1 (de) 1994-12-07
NZ260384A (en) 1996-03-26
AU5922094A (en) 1994-11-03
NO941516D0 (cs) 1994-04-26
US5504210A (en) 1996-04-02
IL109438A0 (en) 1994-07-31
FI941912A7 (fi) 1994-10-28
US5550245A (en) 1996-08-27
CA2121971A1 (en) 1994-10-28
SK47694A3 (en) 1995-02-08
US5629320A (en) 1997-05-13
AU675693B2 (en) 1997-02-13
HUT70486A (en) 1995-10-30
NO941516L (no) 1994-10-28
CN1100419A (zh) 1995-03-22
JPH06329667A (ja) 1994-11-29
FI941912A0 (fi) 1994-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4772612A (en) Circulation-active 1,4-dihydropyridines
US5100900A (en) Positive inotropically active 4-quinolyl-dihydropyridines and use thereas
CZ99994A3 (en) 3-quinolyl substituted dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds
US5502062A (en) 2-amino-4-quinolyl-dihydropyridines, processes for their preparation, and their use
US5225558A (en) 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, and their use in medicaments
AU613101B2 (en) New fluoromethoxyphenyl dihydropyridines, processes for the preparation and their use in medicaments
CZ99494A3 (en) Condensed quinolyl-dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of such compounds
US4764516A (en) Mixtures of optically active nitrodihydropyridines active on the circulatory system
US4876255A (en) Substituted 1,4-dihydropyridines for control of circulation and thromboses
US5262429A (en) Aryl-quinolyl-substituted 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acid compounds which have useful pharmaceutical utility
US5514803A (en) 2,6-disubstituted 4-quinolyl-dihydropyridines
US5364855A (en) 4-cinnolinyl- and 4-naphthyridinyl-dihydropyridines, processes for their preparation and their use in medicaments
US4769375A (en) Circulation-active 1,4-dihydropyridine derivatives and use thereas
JPH02169572A (ja) ジヒドロピリジンアミド及びその生理学的に許容し得る塩
US5508406A (en) Quinolyl-dihydropyridine esters, processes for their preparation, and their use in medicaments
US5434153A (en) 2-amino-4-heteroaryl-1,4-dihydropyridines and their use in medicaments
US5504209A (en) 2-amino-5-cyano-4-quinolydihydropyridine esters, processes for their preparation and their use in medicaments
NZ264769A (en) Substituted pyridine intermediates