CZ99494A3 - Condensed quinolyl-dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of such compounds - Google Patents

Condensed quinolyl-dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of such compounds Download PDF

Info

Publication number
CZ99494A3
CZ99494A3 CZ94994A CZ99494A CZ99494A3 CZ 99494 A3 CZ99494 A3 CZ 99494A3 CZ 94994 A CZ94994 A CZ 94994A CZ 99494 A CZ99494 A CZ 99494A CZ 99494 A3 CZ99494 A3 CZ 99494A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
substituted
straight
formula
Prior art date
Application number
CZ94994A
Other languages
English (en)
Inventor
Siegfried Dr Goldmann
Jurgen Dipl Ing Stoltefuss
Alexander Dr Straub
Martin Dr Bechem
Rainer Prof Dr Gross
Siegbert Dr Hebisch
Joachim Dr Hutter
Howard-Paul Dr Rounding
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ99494A3 publication Critical patent/CZ99494A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových kondensovaných 4-chinoJyl-T i
-dihydropyridinů způsobu jejich výroby a jejich použijtí v léčivech, obzvláště v prostředcích pro ošetření onemocnění’ srdečního oběhového systému.
Dosavadní stav techniky
Je již známé, že 1,4-dihydropyridiny mají vlastnosti rozšiřující cévy a mohou se používat jako koronární prostředky a antihypertensiva. Dále je známé, že 1,4-dihydropyridiny způsobují potlačování kontrakční síly hladkých a kardiálních svalů a mohou se použít pro ošetření koronárních a cévních onemocnění. Z US patentu č. 5 100 900 j sou již také známé 4-chinolyl-dihydropyridiny, které mají positivní inotropní účinek.
Podstata vynálezu
Při znalosti stavu techniky nebylo možno předpokládat, že by sloučeniny podle předloženého vynálezu měly positivní inotropní účinek, zesilující kontrakční sílu srdečního svalu s neutrálním účinkem na cévy.
Předmětem předloženého vynálezu jsou kondensované 4-chinolyl-dihydropyridiy obecného vzorce I
ve kterém
A značí atom síry nebo skupinu ,
Rl značí vodíkový atom, aminoskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tuto alkylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou nebo skupinou vzorce -NR°R' , -O-CO-R8 , -0-(CH2)a-0R8’ nebo -0-(CH2)b,-NR9R10 , přičemž r6 , R7, r^ a rIO jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
Q Q »
R a R jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a a a b jsou stejné nebo různé a značí číslo 2, 3, 4 nebo 5 ,
R2 značí skupinu vzorce -CO-NR^^R^·2 nebo -CO-D-R^3 , přičemž
R11 a R^2 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo arylovou skupinou, arylthioskupinou nebo aryloxyskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlermým až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž cykleny samy mohou být substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které mohou být až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo -i-ι -i o
R A a R·*··6 tvoří společně za zahrnutí dusíkového atomu tříčlenný až osmičlenný, nasycený nebo ne4 nasycený heterocyklus nebo tento heterocyklus, přerušený kyslíkovým atomem nebo zbytkem vzorce S(O)j , -CO- nebo -NR7® , přičemž d značí číslo 0 , 1 nebo 2 a
R15 značí vodíkový atom nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo tuto arylovou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí cyklický, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, přičemž tyto cykleny mohou být samy substituovány až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo ha5 logenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí uvedený heterocyklus, substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy,
D značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a
R značí vodíkový atom, arylovou skupinu se 6 až uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž tyto cykleny mohou být až třikrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkyl thio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 10 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, pře rušený až třikrát stejně nebo různě atomem kyslíku nebo skupinou -CO- , -CO-NH- ,
-0-C0- , -C0-0- , -NH-CO- , -SO2-NH- ,
-NH-S02- , -S(0)e- nebo -NR16 ’ přičemž e má význam uvedený výše pro d a j e s ním stejné nebo různé a
R16 má význam uvedený výše pro substituent R15 a je s ním stejný nebo různý nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený až třikrát stejně nebo různě arylidenovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo heterocyklickým zbytkem vzorce (CH^g nebo přičemž f a g jsou stejné nebo různé a značí číslo 1 nebo 2 , a přičemž mohou být uvedené aryl-cykleny a hetero-cykleny samy substituovány atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkylůthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný až třikrát stejně nebo různě cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -0-N02 , přímou nebo rozvětvenou alkylthio, alkoxylovou nebo acyloxy7 lovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, aryloxyskupinou, arylovou skupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až třemi heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž cykleny samotné mohou být až třikrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek může být substituován skupinou t -CONR^Sr^ nebo
-NR20R21 , přičemž 1 7
R má význam uvedený výše pro substituent
R15 a je s ním stejný nebo různý a
R18, R1^, R2Q a R21 mají význam uvedený výše
1 2 . . . pro substituenty R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, a
R5 značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo tuto arylovou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethylthioskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo karboxyskupinou, nebo značí thienylovou nebo pyridylovou skupinu, nebo tyto skupiny, substituované atomem halogenu, a jejich soli.
Uvedené fyziologicky neškodné soli mohou být soli sloučenin podle předloženého vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina fenylsulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalendisulfonová.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu existují ve stereoisomerních formách, které se chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem a směsí diastereomerů. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery pomocí známých způsobů rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
A značí atom síry nebo skupinu -CH2- , r! značí vodíkový atom, aminoskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo tuto alkylovou skupinu, substituova9
7 nou hydroxyskupinou nebo skupinou vzorce -NR R , -O-CO-R8 , -0-(CH2)a-0R8 ’ nebo -0-(CH2)b.-NR9R10 , přičemž r6, R7, R9 a r1® jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R8 a R8 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a a a b jsou stejné nebo různé a značí číslo 2, 3 nebo 4 m,
R^ značí skupinu vzorce -CO-NR^R^ nebo -CO-D-R·1·8 , přičemž
R11 a rI^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo fenylovou skupinou, fenyloxyskupinou, fenylthioskupinou nebo pyridylovou skupinou, přičemž cykleny samy mohou být substituované atomem fluoru nebo chloru, nebo alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou, skupinou se vždy až 2 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo značí fenylovou nebo pyridylovou skupinu, nebo tyto skupiny substituované atomem fluoru nebo chloru nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo
12
R a R tvoří společně za zahrnutí dusíkového atomu pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus nebo tento heterocyklus, přerušený kyslíkovým atomem nebo zbytkem vzorce S(0)d , -CO- nebo -NR15 , přičemž d značí číslo 0 , 1 nebo 2 a r!5 značí vodíkový atom nebo fenylovou skupinu nebo tuto fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo značí cyklický, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 4 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem fluoru nebo chloru, fenylovou skupinou nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 2 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, přičemž tyto cykleny mohou být samy substituovány atomem fluoru nebo chloru, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou,
D značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a
R^2 značí vodíkový atom, fenylovou nebo pyridylovou skupinu nebo tyto skupiny substituované atomem fluoru nebo chloru nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, pře rušený až dvakrát stejně nebo různě atomem kyslíku nebo skupinou -CO- , -CO-NH- ,
-0-C0- , -C0-0- , -NH-CO- , -SO2-NH- ,
-NH-S02- , -S(0)e- nebo -NR16 ’ přičemž e má význam uvedený výše pro d a je s ním stejné nebo různé a r!6 má význam uvedený výše pro substituent R^2 a je s ním stejný nebo různý, nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený pyrylidenovou skupinou nebo heterocyklickým zbytkem vzorce
X<C-HZ (CH^g nebo
přičemž f a g jsou stejné nebo různé a značí číslo 1 nebo 2 , nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný až dvakrát stejně nebo různě cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cýklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -0-N02 , přímou nebo rozvětvenou alkylthio, alkoxylovou nebo acyloxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, fenyloxyskupinou nebo fenylthioskupinou nebo pyridylovou skupinou, přičemž tyto skupiny samotné mohou být až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, trif luormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo tento uhlovodíkový zbytek může být substituován skupinou -CO2-R17 , -CONR18R^^ nebo -NR20R21 , přičemž 17
R má význam uvedený výše pro substituent R^3 a je s ním stejný nebo různý a r18 , rI^, a r21 mají význam uvedený výše pro substituenty R11 a R12 a jsou s nimi stejné nebo různé, a
R3 značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupinou, nebo značí thienylovou nebo pyridylovou skupinu, nebo tyto skupiny, substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, a jejich soli.
Obzvláště výhodné j sou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
A značí atom síry nebo skupinu -CH^- , r! značí vodíkový atom, aminoskupinu, kyanoskupinu, formy lovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo tuto alkylovou skupinu, substituovaň 7 nou hydroxyskupinou nebo skupinou vzorce -NR°R , -O-CO-R8 , -0-(CH2)a-0R8’ nebo -0-(CH2)b.-NR9R10 , přičemž r6, R^, R^ a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
O Q »
R a R jsou stejné nebo různé a značí methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a a a b jsou stejné nebo různé a značí číslo 2 nebo 3
R2 značí skupinu vzorce -CO-NR^^R^·2 nebo -CO-D-R^·3 , přičemž R11 a R12 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem fluoru nebo chloru, fenylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou, nebo značí fenylovou nebo pyridylovou skupinu, nebo tyto skupiny substituované atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinu nebo methoxyskupinou, nebo 11 12
R a R tvoří společně za zahrnutí dusíkového atomu pětičlenný až šesmičlenný, nenasycený heterocyklus nebo tento heterocyklus, přerušený kyslíkovým atomem nebo zbytkem vzorce -NR^3 , přičemž 1 5
R značí vodíkový atom nebo fenylovou skupinu nebo tuto fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo trifluormethylovou skupinou, nebo značí cyklický, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 4 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný fenylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou,
D značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a *3
R značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo tuto fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou -CO- , -CO-NH- , -0-C0- , -C0-0- , -NH-CO- ,
-SO2-NH- , -NH-SO2- nebo -NR16 , přičemž r!6 má význam uvedený výše pro substituent R7^ a je s nim stejný nebo různý, nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený pyrylidenovou skupinou nebo heterocyklickým zbytkem vzorce / \
N N \_y nebo (CH2)f
N(CH2)g přičemž f a g jsou stejné nebo různé a značí číslo 1 nebo 2 , nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylthioskupinou nebo pyridylovou skupinou, přičemž tyto skupiny samotné mohou být substituované atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo methylthioskupinou, nebo tento uhlovodíkový zbytek může být substituován skupinou -CO2~R'1'7 , -CONR^^R1^ nebo -NR20R21 , přičemž
R má význam uvedený výše pro substituent r!5 a je s ním stejný nebo různý a
Rl®, rI^, r20 a r21 mají význam uvedený výše 11 12 pro substituenty R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, a
R značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí thienylovou skupinu, nebo tuto skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, a jejich soli.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
A značí atom síry nebo skupinu -CH2- , r! značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R2 značí skupinu vzorce -CO-NR^R3·2 nebo -CO-D-R^·3 , přičemž
R11 a R^2 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímoý, rozvětvenoý nebo cyklický alkylový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy,
D značí kyslíkový atom a
R^3 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo tuto alkylovou skupinu, substituovanou cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou nebo skupinou
-NR20R21 , přičemž 9Ω 71
R u a R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, tuto alkylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinou nebo fenylovou skupinu, a
R značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, a jejich soli.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá V tom, že se v případě, že A značí skupinu -CH2- , [A] nechji reagovat sloučeniny obecného vzorce II
(II) ve kterém má R výše uvedený význam, nejprve s acylsloučeninami obecného vzorce III
L-CO-CH2-R2 (III) ve kterém má R výše uvedený význam a
L má význam uvedený výše pro substituent R1 , přičemž v případě hydroxylové a/nebo aminové funkce se tyto používají případně ve chráněné formě, popřípadě za isolace ylidenových sloučenin obecného vzorce IV
ve kterém maj í R2 , R3 a L výše uvedený význam, a tyto se potom nechají reagovat se sloučeninou vzorce V
O a s reaktivní amoniovou sloučeninou, například s octanem amonným, popřípadě za isolace meziproduktu obecného vzorce VI
3 , ve kterém mají R , R a L výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, a v případě sloučenin obecného vzorce VI se v posledním kroku odloučí voda za přítomnosti pomocného prostředku, nebo se [B] nechají přímo reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce V a se sloučeninami obecného vzorce VII
L - C = CH - R2
I (VII) nh2 ve kterém maj i L a R výše uvedený význam, nebo se [C] v případě sloučenin obecného vzorce I , ve kterém značí A atom síry, nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II nejprve se sloučeninami obecného vzor ce III , popřípadě za isolace odpovídajících ylidenových sloučenin obecného vzorce IV , jak je popsáno v odstavci [A] , a potom se nechají reagovat buď se sloučeninami obecného vzorce VIII
T-O,C
V-OC-S-H2C O (VHD ve kterém
T a V jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, za přítomnosti amoniaku nebo amoniových solí, nebo přímo se sloučeninami obecného vzorce IX
T-0 v-oc-s-h2c νη2 (IX) ve kterém maj í T a V výše uvedený význam, popřípadě za isolace sloučenin obecného vzorce X
(X) ve kterém mají R2, R3, L, V a T výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, a potom se sloučeniny obecného vzorce X cyklisují za pomoci basí nebo kyselin, nebo se
3 ve kterém maj i R , R , T a L výše uvedený význam a
X značí atom halogenu, převedou reakcí se solemi thioacylových kyselin v inertních rozpouštědlech na sloučeniny obecného vzorce IX a tyto se cyklisují postupem, popsaným v odstavci [B] , nebo se [C] sloučeniny obecného vzorce II nechají reagovat nejprve se sloučeninami obecného vzorce VIII za případné isolace ylidenových sloučenin obecného vzorce XII
(XII) ve kterém maj i R , T a V výše uvedený význam, a ve druhém kroku se provede reakce se sloučeninami obecného vzorce XIII h2n 'l (XHD ve kterém mají Rz a L výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
[B 1
-H20
->
N
I
H
Jako rozpouštědla jsou pro uvedené postupy vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, j ako j e například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, a dále kyselina octová, amidy, jako je dimethylformamid, acetonitril, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid nebo tetrachlormethan, nebo uhlovodíky, jako je například benzen nebo toluen. Rovněž tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel. Jako výhodné je možno v závislosti na odpovídající variantě postupu [A], [B], [C], [D] a [E] uvést methylalkohol, isopropylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, acetonitril a tetrahydrofuran.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje v rozmezí 10 až 150 °C , výhodně 20 až 100 °C , obzvláště při teplotě varu odpovídajícího rozpouštědla.
Uvedené postupy se mohou provádět za normálního tlaku, je však možno pracovat za tlaku zvýšeného nebo sníženého, například v rozmezí 0,05 až 0,3 MPa . Výhodně se pracuje za normálního tlaku.
Jako chirální esterové zbytky jsou vhodné všechny estery enantiomerně čistých alkoholů, jako je například 2-butylalkohol, 1-fenylethylalkohol, kyselina mléčná, estery kyseliny mléčné, kyselina mandlová, estery kyseliny mandlové, 2-aminoalkoholy, deriváty cukrů, deriváty hydroxyaminokyselin a mnoho dalších enantiomerně čistých alkoholů.
Dělení diastereomerů se provádí všeobecně buď frakcionovanou krystalisací, sloupcovou chromatografii nebo dělením podle Craiga. Který ze způsobů je optimální, se musí rozlišit případ od případu, přičemž mnohdy je účelné využít kombinací jednotlivých způsobů. Obzvláště výhodné je dělení krystalisací nebo dělení podle Craiga, popřípadě kombinace obou postupů.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou z části známé, nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit tak, že se například oxidují odpovídající alkylchinoliny nebo hydroxyalkylchinoliny, nebo se redukují odpovídající karboxychinoliny.
Alternativně se může také 4-amino-3-hydroxyftalid, který se získá běžnou hydrogenací z literatury známého 4-nitro-3-hydroxyftalidu za přítomnosti katalysátoru, výhod ně systému palladium/síran barnatý, nechat reagovat se slou čeninami obecného vzorce R^-Cí^-CHO , které jsou částečně známé, na sloučeniny obecného vzorce II přes odpovídající karboxylové kyseliny.
Sloučeniny obecných vzorců III , IV , V , VI , VII , IX , XII a XIII jsou známé, nebo se rovněž mohou pomocí známých metod vyrobit tak, že se například nechají reagovat benzylidenové sloučeniny obecného vzorce IV s estery kyseliny chloracetoctové a amoniovými sloučeninami.
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou nové, mohou se ale pomocí známých metod vyrobit.
Sloučeniny obecného vzorce X jsou nové a mohou se vyrobit výše popsaným způsobem.
Předcházej ící způsoby výroby j sou uváděny pouze pro ozřejmění, výroba sloučeniny vzorce I není omezena pouze na tyto postupy. Stejným způsobem je použitelná každá modifikace těchto postupů pro výrobu sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují nepředpokládatelné cenné spektrum farmakologických účinků. Ovlivňují kontrakční sílu srdce a tonus hladkého svalstva. Uvedené sloučeniny se tedy mohou použít v léčivech pro ovlivnění patologicky změněného krevního tlaku, jako koronární terapeutika a pro ošetření srdeční insufficience.
Kromě toho se mohou použít k ošetření poruch srdečního rytmu, pro snížení hladiny cukru v krvi, pro odstranění otoků sliznic a pro ovlivnění hospodaření se solemi a kapalinami.
Účinky na srdce a cévy byly zjišťovány na isolovaných perfundovaných srdcích morčat. K tomu se použij í srdce morčat o hmotnosti 250 až 350 g. Zvířata se usmrtí ranou do hlavy, otevře se thorax a do vypreparované aorty se zavede kovová kanyla. Srdce s plícemi se oddělí z thoraxu a přes aortovou kanylu se při probíhající perfusi napojí na perfusní aparaturu. Plíce se oddělí na plicních stopkách. Jako perfusní medium slouží Krebs-Henseleitův roztok (1) (118,5 mmol/1 chlorid sodný, 4,75 mmol/1 chlorid draselný, 1,19 mmol/1 dihydrogenfosforečnan draselný, 1,19 mmol/1 síran hořečnatý, 25 mmol/1 hydrogenuhličitan sodný, 0,013 mmol/1 Na2EDTA), jehož obsah chloridu vápenatého činí 1,2 mmol/1 . Jako substrát poskytující energii se přidává 10 mmol/1 glukosy. Před perfusi se roztok filtrací zbaví částic. Tento roztok se sytí karbogenem (95 % 02 , 5 % CO2) pro zachování hodnoty pH 7,4 . Srdce se perfunduj í konstantním tokem (10 ml/min) při teplotě 32 °C pomocí rotační válečkové pumpy.
Pro měření srdeční funkce se latexový balón, naplněný kapalinou, který je přes sloupec kapaliny spojený s tlakovým snímačem, zavede přes levou předsíň do levé komory a registrují se isovolumetrické kontrakce na rychlozapisovači.
Perfusní tlak se registruje pomocí tlakového snímače, který je před srdcem ve spojení s perfusním systémem. Za těchto podmínek ukazuje pokles perfušního tlaku koronární dilataci, přírůstek, popřípadě úbytek levé ventrikulární kontrakční amplitudy a pokles, popřípadě vzestup kontraktility srdce. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se aplikují do perfusního systému ve vhodných zředěních krátce před isolovanými srdci.
Nové účinné látky se mohou pomocí známých způsobů převést na běžné přípravky, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxickýxh a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Při tom má být terapeuticky účinná látka přítomna vždy v koncentraci v rozmezí asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, tedy v množství, které je postačující k dosažení požadovaného účinku.
Přípravky se mohou například vyrobit smísením účinné látky s rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emulgačních a/nebo dispergačních činidel, přičemž například při použití vody jako zřeďovacího činidla se mohou použít také organická rozpouštědla jako pomocní rozpouštědla.
Aplikace se provádí běžnými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálně, obzvláště však perlinguálně nebo intravenosně.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat pro dosažení odpovídaj ících výsledků uvedené látky při intravenosní aplikaci v množství asi 0,001 až 1 mg/kg , výhodně asi 0,01 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti a při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg , výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě na typu aplikace, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v jednotlivých případech postačuj ící, když se bude vycházet z menších množství, než jsou výše uvedené minimální dávky, zatímco v jiných případech se budou muset uvedené horní hranice překročit. V případě aplikace většího množství je možno doporučit tuto dávku rozdělit na větší počet jednotlivých dávek během dne.
Příklady provedení vynálezu
Výchozí sloučeniny
Příklad I
Isopropylester kyseliny 2-amino-4-(3-fenylchinolin-5-yl)-6-oxo-9-hydroxy-l ,4,5,9-tetrahydro-cyklopentano[l, 2-b] pyridin-3-karboxylové
6,99 g (30 mmol) 3-fenylchinolin-5-karbaldehydu se v 90 ml isopropylalkoholu smísí se 2,94 g (30 mmol) cyklopentan-1,3-dionu, 2,46 g (30 mmol) octanu sodného a 5,4 g (30 mmol) hydrochloridu isopropylesteru kyseliny amidinooctové a reakční směs se po dobu 7 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Vysrážený produkt se potom odsaje, promyje se isopropylalkoholem a vodou a vysuší se. Získá se takto 4,05 g produktu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 208 - 209 °C .
Výrobní příklady
Příklad 1
Isopropylester kyseliny 4-[3-(4-chlorfenyl)-chinolin-5-yl]-2-methyl-5-oxo-l, 4-dihydro-cyklopentano[l, 2-b]pyridin-3-karboxylové
2,67 g (10 mmol) 3-(4-chlorfenyl)-chinolin-5-karbaldehydu se v 15 ml isopropylalkoholu a 3,2 ml kyseliny octové vaří pod zpětným chladičem s 0,98 g (10 mmol) cyklopentadionu a 1,43 g (10 mmol) isopropylesteru kyseliny 3-aminokrotonové po dobu 24 hodin. Potom se reakční směs ochladí a zahustí. Získaný zbytek se vyjme do dichlormethanu, promyje se vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, načež se vysuší a zahustí. Po krystalisaci z ethylesteru kyseliny octové se získá 1,4 g produktu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 265 až 266 °C .
Příklad 2
Isopropylester kyseliny 2-amino-4-(3-fenylchinolin-5-yl) -5-oxo-l, 4-dihydro-cyklopentano[l, 2-b ] pyridin-3-kar boxy lové
g sloučeniny z příkladu I ve 30 ml dimethylformamidu se smísí se 2 ml trimethylsilylimidazolu a reakční směs se pod argonovou atmosférou pomalu zahřívá na teplotu 90 °C . Po dvou hodinách se přidají další 2 ml trimethylsilylimidazolu a míchá se po dobu 2 hodin. Potom se reakční směs ochladí, vlije se do vody, dvakrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, spojené ethylacetátové fáze se promyjí vodou, vysuší se a zahustí. Získaný surový produkt se čistí na sloupci silikagelu za použití směsí toluenu a acetonu. Čisté frakce se spojí a zahustí se. Získaný zbytek se krystalisuje z acetonitrilu, krystaly se odsají a promyji se acetonitrilem. Získá se takto 560 mg bezbar vého produktu o teplotě tání 187 - 189 °C .
Analogicky jako je popsáno v předcházejících příkladech, se získají sloučeniny, uvedené v následujících tabul
Př. R1 R2 t.t.(°C)
3 -nh2 -CO2C2H5 273
4 -ch3 -co2ch3 290
5 -ch3 -CO2C2Hg 274
6 -ch3 -CO2CH(CH3)2 254
7 -ch3 -CO2-(CH2)2-OCH3 208-209
c*

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 4-chinolyl-dihydropyridiny obecného vzorce I ve kterém 'ijd
    CH 3Ams A?i Qb'd ovh ?
    7 6 AI '9 Z
    015 00
    T I {’, c ?, n •f · 3
    A značí atom síry nebo skupinu -CH2- ,
    R1 značí vodíkový atom, aminoskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tuto alkylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou nebo skupinou vzorce -NR R , -O-CO-R8 , -O-(CH2)a-OR8’ nebo -O-(CH2)b,-NR9R10 , přičemž
    R6, R7, R9 a R1® jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
    O 0 9
    R° a R° jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a a a b jsou stejné nebo různé a značí číslo 2, 3, 4 nebo 5 ,
    R2 značí skupinu vzorce -CO-NR^^R^·2 nebo -CO-D-R^·3 , přičemž 11 17
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo arylovou skupinou, arylthioskupinou nebo aryloxyskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž cykleny samy mohou být substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou nebo halohenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které mohou být až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíko37 vými atomy, nebo
    R11 a R·1·2 tvoří společně za zahrnutí dusíkového atomu tříčlenný až osmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus nebo tento heterocyklus, přerušený kyslíkovým atomem nebo zbytkem vzorce S(0)d , -CO- nebo -NR15 , přičemž d značí číslo 0 , 1 nebo 2 a r15 značí vodíkový atom nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo tuto arylovou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí cyklický, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, přičemž tyto cykleny mohou být samy substituovány až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí uvedený heterocyklus, substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy,
    D značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a
    R značí vodíkový atom, arylovou skupinu se 6 az
    10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž tyto cykleny mohou být až třikrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkyl thio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 10 uhlíko39 vými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený až třikrát stejně nebo různě atomem kyslíku nebo skupinou -CO- , -CO-NH- ,
    -0-C0- , -C0-0- , -NH-CO- , -SO2-NH- ,
    -NH-SO2- , -S(0)e- nebo -NR16 ’ přičemž e má význam uvedený výše pro d a je s ním stejné nebo různé a r!6 má význam uvedený výše pro substituent r!5 a je s ním stejný nebo různý nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený až třikrát stejně nebo různě arylidenovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo hete rocyklickým zbytkem vzorce
    X!CH/ (ČH2)g nebo přičemž f a g jsou stejné nebo různé a značí číslo 1 nebo 2 , a přičemž mohou být uvedené aryl-cykleny a hetero-cykleny samy substituovány atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxy karbonylovou, halogenalkoxylovou, halogenalkylo vou nebo halogenalkylůthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný až třikrát stejně nebo různě cykloalky40 lovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -O-NO2 , přímou nebo rozvětvenou alkylthio, alkoxylovou nebo acyloxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, aryloxyskupinou, arylovou skupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až třemi heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž cykleny samotné mohou být až třikrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek může být substituován skupinou -CO2-R1^ , -CONR18R1^ nebo -NR20R21 , přičemž 17
    R má význam uvedený výše pro substituent
    R15 a je s ním stejný nebo různý a
    R18, R1^, R20 a R21 mají význam uvedený výše pro substituenty R11 a R12 a jsou s nimi stej né nebo různé, a
    R5 značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo tuto arylovou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethylthioskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo karboxyskupinou, nebo značí thienylovou nebo pyridylovou skupinu, nebo tyto skupiny, substituované atomem halogenu, a jejich soli.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    A značí atom síry nebo skupinu -CH2- ,
    R1 značí vodíkový atom, aminoskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo tuto alkylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou nebo skupinou vzorce -NR R , -O-CO-R8 , -0- (CH2)a-0R8 ’ nebo -0-(CH2)b,-NR9R10 , přičemž r6 , R7, R9 a R19 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
    R8 a R8 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a a a b jsou stejné nebo různé a značí číslo 2, 3 nebo 4 m,
    R2 značí skupinu vzorce -CO-NR^^R^·2 nebo -CO-D-R·^3 , přičemž R11 a R12 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo fenylovou skupinou, fenyloxyskupinou, fenylthioskupinou nebo pyridylovou skupinou, přičemž cykleny samy mohou být substituované atomem fluoru nebo chloru, nebo alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou, skupinou se vždy až 2 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo značí fenylovou nebo pyridylovou skupinu, nebo tyto skupiny substituované atomem fluoru nebo chloru nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo
    R a R tvoří společně za zahrnutí dusíkového atomu pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus nebo tento heterocyklus, přerušený kyslíkovým atomem nebo zbytkem vzorce S(0)d , -CO- nebo -NR15 , přičemž d značí číslo 0 , 1 nebo 2 a
    R^·3 značí vodíkový atom nebo fenylovou skupinu nebo tuto fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluor43 methoxyskupinou, nebo značí cyklický, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 4 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem fluoru nebo chloru, fenylovou skupinou nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 2 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, přičemž tyto cykleny mohou být samy substituovány atomem fluoru nebo chloru, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou,
    D značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a
    R značí vodíkový atom, fenylovou nebo pyridylovou skupinu nebo tyto skupiny substituované atomem fluoru nebo chloru nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, pře rušený až dvakrát stejně nebo různě atomem kyslíku nebo skupinou -CO- , -CO-NH- ,
    -0-C0- , -C0-0- , -NH-CO- , -S02-NH- ,
    -NH-SO2- , -S(0)e- nebo -NR16 ’ (CH2)f Π--| ΓΜ -ς ,n- , JQk nebo>r.N (CH2)g O O stejné nebo různé a značí číslo 1 2 .
    přičemž e má význam uvedený výše pro d a je s ním stejné nebo různé a má význam uvedený výše pro substituent a je s ním stejný nebo různý, nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený pyrylidenovou skupinou nebo heterocyklickým zbytkem vzorce ~NC~/N~ přičemž f a g jsou nebo nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný až dvakrát stejně nebo různě cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -O-NO2 , přímou nebo rozvětvenou alkylthio, alkoxylovou nebo acyloxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, fenyloxyskupinou nebo fenylthioskupinou nebo pyridylovou skupinou, přičemž tyto skupiny samotné mohou být až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, trifluorraet45 hýlovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo tento uhlovodíkový zbytek může být substituován skupinou -CO2_r17 , -CONR^8R^^ nebo -NR20R21 , přičemž r!7 má význam uvedený výše pro substituent R13 a je s ním stejný nebo různý a r!·8, rI^, a r21 mají význam uvedený výše
    11 19 . .
    pro substituenty R a R a j sou s nimi stejné nebo různé, a
    R3 značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo hydroxyskupinou, nebo značí thienylovou nebo pyridylovou skupinu, nebo tyto skupiny, substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, a jejich soli.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    A značí atom síry nebo skupinu -CH2- ,
    R1 značí vodíkový atom, aminoskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo pří46 mou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo tuto alkylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou nebo skupinou vzorce -NR^R7 , -O-CO-R8 , -0-(CH2)a-0R8’ nebo -0-(CH2)b,-NR9R10 , přičemž r6 , R7, R^ a rIQ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
    O o »
    R a R jsou stejné nebo různé a značí methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a a a b jsou stejné nebo různé a značí číslo 2 nebo 3
    R2 značí skupinu vzorce -CO-NR^R^2 nebo -CO-D-R·^8 , přičemž 11 12
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem fluoru nebo chloru, fenylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou, nebo značí fenylovou nebo pyridylovou skupinu, nebo tyto skupiny substituované atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinu nebo methoxyskupinou, nebo 11 12
    Rx a R tvoří společně za zahrnutí dusíkového atomu pětičlenný až šesmičlenný, nenasycený heterocyklus nebo tento heterocyklus, přerušený kyslíkovým atomem nebo zbytkem vzorce -NR^^ , přičemž
    R.15 značí vodíkový atom nebo fenylovou skupinu nebo tuto fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo trifluormethylovou skupinou, nebo značí cyklický, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 4 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný fenylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou,
    D značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a r13 značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo tuto fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou -CO- , -CO-NH- , -0-C0- , -C0-0- , -NH-CO- ,
    -S02-NH- , -NH-S02- nebo -NR16 , přičemž r!6 má význam uvedený výše pro substituent R13 a je s ním stejný nebo různý, nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený pyrylidenovou skupinou nebo heterocyklickým zbytkem vzorce _ nebo (CH2)f
    N(CH^g přičemž f a g jsou stejné nebo různé a značí číslo 1 nebo 2 , nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylthioskupinou nebo pyridylovou skupinou, přičemž tyto skupiny samotné mohou být substituované atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo methylthioskupinou, nebo tento uhlovodíkový zbytek může být substituován skupinou -CO2-R17 , -CONR18R19 nebo -NR20R21 , přičemž 1 7
    R' má význam uvedený výše pro substituent r!5 a je s ním stejný nebo různý a
    R18, R19, R2® a R21 mají význam uvedený výše 11 17 . .
    pro substituenty R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí thienylovou skupinu, nebo tuto skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, a jejich soli.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    A značí atom síry nebo skupinu -CH2- , r! značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    R2 značí skupinu vzorce -CO-NrUr^2 nebo -CO-D-R^·3 , přičemž 11 17
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímoý, rozvětvenoý nebo cyklický alkylový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy,
    D značí kyslíkový atom a
    R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo tuto alkylovou skupinu, substituovanou cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou nebo skupinou
    -NR20R21 , přičemž
    R2® a R2^ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, tuto alkylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinou nebo fenylovou skupinu,
    R3 značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, a jejich soli.
  5. 5. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I ve kterém
    A značí atom síry nebo skupinu -CH2- ,
    R3· značí vodíkový atom, aminoskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo'přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíko vými atomy, nebo tuto alkylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou nebo skupinou vzorce -NR R , -O-CO-R8 , -O-(CH2)a-OR8’ nebo -0-(CH2)b«-NR9R10 , přičemž r6 , R7, R^ a R·1·® jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, r8 a r8 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a a a b jsou stejné nebo různé a značí číslo 2, 3, 4 nebo 5 ,
    R2 značí skupinu vzorce -CO-NR^^R^2 nebo -CO-D-R^3 , přičemž rH a R^2 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo arylovou skupinou, arylthioskupinou nebo aryloxyskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž cykleny samy mohou být substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou nebo halohenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 he52 teroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které mohou být až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou, alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo rH a R^2 tvoří společně za zahrnutí dusíkového atomu tříčlenný až osmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus nebo tento heterocyklus, přerušený kyslíkovým atomem nebo zbytkem vzorce S(0)d , -CO- nebo -NR15 , přičemž d značí číslo 0 , 1 nebo 2 a
    R^·2 značí vodíkový atom nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo tuto arylovou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí cyklický, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo ary53 lovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, přičemž tyto cykleny mohou být samy substituovány až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí uvedený heterocyklus, substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy,
    D značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a
    1 2
    R značí vodíkový atom, arylovou skupinu se 6 až
    10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž tyto cykleny mohou být až třikrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 10 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený až třikrát stejně nebo různě atomem kyslíku nebo skupinou -CO- , -CO-NH- ,
    -O-CO- , -C0-0- , -NH-CO- , -SO2-NH- ,
    -NH-SO2- , -S(O)e- nebo -NR16 ’ přičemž e má význam uvedený výše pro d a je s ním stejné nebo různé a
    R·1·8 má význam uvedený výše pro substituent R^·3 a je s ním stejný nebo různý nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený až třikrát stejně nebo různě arylidenovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo heterocyklickým zbytkem vzorce (CHo)f 'N(ČH2)g nebo přičemž f a g jsou stejné nebo různé a značí číslo 1 nebo 2 , a přičemž mohou být uvedené aryl-cykleny a hetero-cykleny samy substituovány atomem ha55 logenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkoxylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkylůthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný až třikrát stejně nebo různě cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -0-N02 , přímou nebo rozvětvenou alkylthio, alkoxylovou nebo acyloxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, aryloxyskupinou, arylovou skupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až třemi heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž cykleny samotné mohou být až třikrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo tento uhlovodíkový zbytek může být substituován skupinou -C02-R1^ , nebo
    -NR20R21 , přičemž 1 7
    R má význam uvedený výše pro substituent
    R15 a je s ním stejný nebo různý a
    R18, R1^, R2® a R21 mají význam uvedený výše 1117 pro substituenty R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo tuto arylovou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethylthioskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo karboxyskupinou, nebo značí thienylovou nebo pyridylovou skupinu, nebo tyto skupiny, substituované atomem halogenu, a jejich solí, vyznačující se tím, že se v případě, že A značí skupinu -CH2- , [A] nechji reagovat sloučeniny obecného vzorce II ve kterém má R výše uvedený význam, nejprve s acylsloučeninami obecného vzorce III l-co-ch2-r2 ve kterém má R výše uvedený význam a (III)
    L má význam uvedený výše pro substituent R1 , přičemž v případě hydroxylové a/nebo aminové funkce se tyto používají případně ve chráněné formě, popřípadě za isolace ylidenových sloučenin obecného vzorce
    IV ve kterém maj i
    R3 a L výše uvedený význam, a tyto se potom nechaj i reagovat se sloučeninou vzorce V o
    a s reaktivní amoniovou sloučeninou, například s octanem amonným, popřípadě za isolace meziproduktu obecného vzorce VI
    L
    9 3 ve kterém mají R , R a L výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, a v případě sloučenin obecného vzorce VI se v posledním kroku odloučí voda za přítomnosti pomocného prostředku, nebo se [B] nechají přímo reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce V a se sloučeninami obecného vzorce VII
    L - C = CH - R2
    I (VII) nh2
    O ve kterém maj i L a R výše uvedený význam, nebo se [C] v případě sloučenin obecného vzorce I , ve kterém značí A atom síry, nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II nejprve se sloučeninami obecného vzorce III , popřípadě za isolace odpovídajících ylidenových sloučenin obecného vzorce IV , jak je popsáno v odstavci [A] , a potom se nechají reagovat buď se sloučeninami obecného vzorce VIII
    T-O,C v-oc-s-h2c (VIII) ve kterém
    T a V jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, za přítomnosti amoniaku nebo amoniových solí, nebo přímo se sloučeninami obecného vzorce IX
    T-OoC
    V-OC-S-H2C nh2 (IX) ve kterém mají T a V výše uvedený význam, popřípadě za isolace sloučenin obecného vzorce X (X) ve kterém mají R2, R3, L, V a T výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, a potom se sloučeniny obecného vzorce X cyklisuj i za pomoci basí nebo kyselin, nebo se [D] sloučeniny obecného vzorce XI
    X značí atom halogenu, převedou reakcí se solemi thioacylových kyselin v inertních rozpouštědlech na sloučeniny obecného vzorce IX a tyto se cyklisují postupem, popsaným v odstavci [B] , nebo se [C] sloučeniny obecného vzorce II nechají reagovat nejprve se sloučeninami obecného vzorce VIII za případné isolace ylidenových sloučenin obecného vzorce· XII (XH) ve kterém maj í R2, T a V výše uvedený význam, a ve druhém kroku se provede reakce se sloučeninami obecného vzorce XIII
    O ve kterém maj i R a L výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech.
  6. 6. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití při ošetření onemocnění srdečního oběhového systému.
  7. 7. Léčivo, obsahuj ící alespoň j ednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 .
  8. 8. Způsob výroby léčiv, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 převedou popřípadě za použití běžných pomocných a nosných látek na vhodnou aplikační formu.
  9. 9. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 v léčivech s positivním ionotropním účinkem.
CZ94994A 1993-04-27 1994-04-26 Condensed quinolyl-dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of such compounds CZ99494A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4313690A DE4313690A1 (de) 1993-04-27 1993-04-27 Kondensierte Chinolyl-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ99494A3 true CZ99494A3 (en) 1995-01-18

Family

ID=6486449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ94994A CZ99494A3 (en) 1993-04-27 1994-04-26 Condensed quinolyl-dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of such compounds

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5436342A (cs)
EP (1) EP0622366B1 (cs)
JP (1) JPH06321939A (cs)
CN (1) CN1098721A (cs)
AT (1) ATE145903T1 (cs)
AU (1) AU5922594A (cs)
CA (1) CA2121980A1 (cs)
CZ (1) CZ99494A3 (cs)
DE (2) DE4313690A1 (cs)
DK (1) DK0622366T3 (cs)
ES (1) ES2096368T3 (cs)
FI (1) FI941911A7 (cs)
GR (1) GR3022026T3 (cs)
HU (1) HUT70488A (cs)
IL (1) IL109417A0 (cs)
MX (1) MX9403032A (cs)
NO (1) NO941514L (cs)
NZ (1) NZ260383A (cs)
SK (1) SK48094A3 (cs)
ZA (1) ZA942883B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0790826A4 (en) * 1994-11-16 1998-11-11 Synaptic Pharma Corp DIHYDROPYRIMIDINES AND THEIR USES
US6268369B1 (en) 1994-11-16 2001-07-31 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
US6228861B1 (en) 1995-11-16 2001-05-08 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6172066B1 (en) 1996-05-16 2001-01-09 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6245773B1 (en) 1996-05-16 2001-06-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
US6680323B2 (en) 1998-12-23 2004-01-20 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6274585B1 (en) 1998-12-23 2001-08-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6518279B2 (en) * 1999-03-04 2003-02-11 Abbott Laboratories Cyclopentanone dihydropyridine compounds useful as potassium channel openers
US6720324B2 (en) 2000-07-05 2004-04-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
TW200519091A (en) * 2003-09-10 2005-06-16 Synta Pharmaceuticals Corp Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders
ES2426609T3 (es) 2009-02-18 2013-10-24 Bayer Intellectual Property Gmbh Derivados de 1,4-dihidropiridina sustituidos con indazol bi- y tricíclicos y usos de los mismos

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
DE2752820A1 (de) * 1977-11-26 1979-05-31 Bayer Ag Neue nitrosubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3412947A1 (de) * 1984-04-06 1985-10-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Tetrahydothienopyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE4011105A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Bayer Ag Neue 4-chinolyl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5204472A (en) * 1990-04-06 1993-04-20 Bayer Aktiengesellschaft Quinoline and isoquinoline intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
DE59401179D1 (de) 1997-01-16
DE4313690A1 (de) 1994-11-03
HU9401193D0 (en) 1994-07-28
CA2121980A1 (en) 1994-10-28
GR3022026T3 (en) 1997-03-31
EP0622366B1 (de) 1996-12-04
SK48094A3 (en) 1994-12-07
DK0622366T3 (da) 1997-05-12
CN1098721A (zh) 1995-02-15
NO941514L (no) 1994-10-28
FI941911L (fi) 1994-10-28
EP0622366A1 (de) 1994-11-02
ZA942883B (en) 1995-01-16
IL109417A0 (en) 1994-07-31
ATE145903T1 (de) 1996-12-15
MX9403032A (es) 1995-01-31
US5436342A (en) 1995-07-25
NZ260383A (en) 1996-02-27
JPH06321939A (ja) 1994-11-22
FI941911A7 (fi) 1994-10-28
NO941514D0 (cs) 1994-04-26
HUT70488A (en) 1995-10-30
AU5922594A (en) 1994-11-03
FI941911A0 (fi) 1994-04-25
ES2096368T3 (es) 1997-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ99494A3 (en) Condensed quinolyl-dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of such compounds
US5502062A (en) 2-amino-4-quinolyl-dihydropyridines, processes for their preparation, and their use
JPS6330911B2 (cs)
US5225558A (en) 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, and their use in medicaments
CZ99994A3 (en) 3-quinolyl substituted dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds
CZ177892A3 (en) AMINOMETHYL SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROPYRAN(2,3-b)PYRIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICAMENTS
SK48194A3 (en) 2,6-disubstituted 4-chinolyl-dihydropyridines, method of their production, treatments containing these matters, method of their production, and using of these compounds
US5262429A (en) Aryl-quinolyl-substituted 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acid compounds which have useful pharmaceutical utility
AU664406B2 (en) New 4-cinnolinyl- and 4-naphthyridinyl-dihydropyridines, processes for their use in medicaments
US4769375A (en) Circulation-active 1,4-dihydropyridine derivatives and use thereas
US5508406A (en) Quinolyl-dihydropyridine esters, processes for their preparation, and their use in medicaments
CZ99594A3 (en) 2-amino-4-heteroaryl-1,4-dihydropyridine, process of their preparation, medicament in which they are comprised, process of their preparation, and the use of said compounds
CZ100194A3 (en) Esters of 2-amino-5-cyano-4-quinolyl dihydropyridine, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds
JPS632431B2 (cs)