CZ446299A3 - Farmaceutický přípravek s kontrolovaným uvolňováním s ACE inhibitorem jako účinnou látkou - Google Patents
Farmaceutický přípravek s kontrolovaným uvolňováním s ACE inhibitorem jako účinnou látkou Download PDFInfo
- Publication number
- CZ446299A3 CZ446299A3 CZ19994462A CZ446299A CZ446299A3 CZ 446299 A3 CZ446299 A3 CZ 446299A3 CZ 19994462 A CZ19994462 A CZ 19994462A CZ 446299 A CZ446299 A CZ 446299A CZ 446299 A3 CZ446299 A3 CZ 446299A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pellets
- captopril
- type
- delayed
- flfl
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims abstract description 61
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims abstract description 35
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 44
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 19
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 claims description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 claims description 2
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 claims description 2
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 claims description 2
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims description 2
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 claims description 2
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 claims description 2
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 claims 8
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 claims 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 3
- -1 Tandolapril Substances 0.000 claims 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 claims 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 229940085822 captopril 50 mg Drugs 0.000 description 2
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- RSNPVZYUGLVWSP-UHFFFAOYSA-N CCO.CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC Chemical compound CCO.CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC RSNPVZYUGLVWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007948 fast release tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000009474 immediate action Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Řešení se týká farmaceutického přípravku, který následující
komponenty obsahuje nebo se z nich skládá: (I) počáteční
dávka účinné látky, kteráje vedle případných pomocných
látek opatřena účinnou látkou, (II) první druh pelet se
zpožďovanýmúčinkem, u kterýchjsou účinná látka, stejně
jako případné pomocné látky obaleny povlakem a (III) druhý
druh pelet se zpožďovaným účinkem, u ktetychjsou účinná
látka, a případné pomocné pomocné látky opět obaleny
povlakem, přičemž účinná látkaje ACE-inhibitorem a
přičemžmnožství povlaků podle (II) a (ΠΙ) podle hmotností
leží v poměru 1:2 až 1:7
Description
Předložený vynález se týká farmaceutického přípravku, se kterým se dá dosáhnout zlepšeného uvolňování účinné látky v závislosti na čase a na pH hodnotě okolí. Zejména pak se vynález týká takového přípravku s ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitorem jako účinnou látkou, obzvláště s Captoprilem.
Dosavadní stav techniky
Formy léčiv s protrahovaným účinkem pro prodloužené uvolňování Captoprilu jsou známy. Tak US-A--5 158 777 popisuje komposici, u které se jedna část účinné látky (Captopril) uvolňuje ihned a druhá část prodlouženě. Podle příkladu 2 se toho dosahuje tím, že opatří dva rozdílné druhy pelet, z nichž jeden typ pelety s účinnou látkou je nepotažený, zatímco druhý typ pelety s účinnou látkou vykazuje jádro, které mezi jiným obsahuje Captopril a kyselinu askorbovou, přičemž jádro je potaženo polymerem methakrylové kyseliny (Eudragit RS), který ovlivňuje prodloužené uvolňování účinné látky.
Další formy Captoprilu s protrahovaným účinkem zahrnují například podle USA-4 666 705 nepovlékanou tabletu s obsahem polymeru kyseliny akrylové, podle USA-5 738 850 přípravek s obsahem Captoprilu v kombinaci s chitosanem a podle USA-4 756 911 potaženou tabletu, která obsahuje jádro například s Captoprilem jako účinnou látkou (odstavec 4, řádek 57), jedno nebo více ve vodě rozpustných nebo vodou bobtnajících primárních hydrokoloidních bobtnadel s obsahem methoxylů, jedno nebo více sekundárních hydrokoloidních bobtnadel, jedno nebo více nebobtnajících pojiv a/nebo vosky a jedno nebo více maziv.
Ukázalo se však, že z toho plynoucí dosavadní stav techniky vyžaduje zlepšení v tom, že se účinná látka podle dosavadního stavu techniky uvolňuje předčasně a to vede k příliš krátce setrvávající terapeutické hladině v plasmě. U některých forem s protrahovaným účinkem se také ještě povlaky nerozpouštějí dostatečně, aby uvolnily účinnou látku, když tableta dosáhne střevo, takže je účinná
látka vyloučena z resorpce v žaludečním a střevním traktu, protože v tlustém střevě již žádná resorpce neprobíhá.
Při výzkumech, které jsou podkladem vynálezu se ukázalo, že formulace podle dosavadního stavu techniky vykazují sice retardační efekty in vitro, avšak in vivo se nedá dosahovat po delší dobu žádné konstantní a terapeuticky účinné hladiny koncentrace v krvi resp. déle trvající ACE inhibice.
Podstata vynálezu
Úkolem vynálezu je poskytnout farmaceutický přípravek, zvláště přípravek s ACE inhibitorem jako účinnou látkou, na příklad Captoprilem, který zejména při jednorázové dávce dovoluje kontrolované uvolňování účinné látky a tak zajišťuje po delší dobu terapeuticky účinnou krevní hladinu s co nejmenším kolísáním hladiny koncentrace v krvi a splňuje potřebu ihned působícího účinku a umožňuje dále dlouhotrvající ACE inhibici.
Pro to je podle vynálezu poskytován farmaceutický přípravek, který obsahuje následující komponenty nebo se z nich skládá:
(I) počáteční dávku účinné látky, která je vedle případných pomocných látek opatřena účinnou látkou eventuálně ve formě prášku, granulátu a/nebo pelet, (II) první druh pelet se zpožďovaným účinkem, u kterých jsou účinná látka, stejně jako případné pomocné látky obaleny povlakem a (III) druhý druh pelet se zpožďovaným účinkem, u kterých jsou účinná látka, stejně jako případné pomocné látky opět obaleny povlakem a při čemž účinná látka je ACE-inhibitorem a při čemž množství povlaků podle (II) a (III) podle hmotností leží v rozsahu poměru 1: 2 až 1 : 7.
S přípravkem podle vynálezu bylo možné pro Captopril jako účinnou látku stanovit, že se in vivo hladina koncentrací v krvi dá nastavit s nanejvýš malými výkyvy a při tom nastává téměř okamžité působení medikamentu. Bylo překvapující, že účinná látka byla z přípravku podle vynálezu uvolňována tak, že se na počátku vyvarovaly výrazné vrcholy hladiny v krvi a přesto jsou zachovány terapeuticky účinné koncentrace v krvi po dlouhou dobu. Především bylo překvapujícím způsobem zjištěno, že je dosažitelná nadprůměrně trvající ACE inhibice.
• ·
U přípravku podle vynálezu mohou být hmotnostní poměry množství povlaků podle (II) a (III) v poméruM : 5.
U účinné látky se tedy jedná o ACE inhibitor (angiotensin converting enzyme), zejména Captopril, Moexipril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Spirapril, Tandolapril, jejich směsi a/nebo farmaceuticky přijatelné soli, na příklad hydrochloridy, na příklad Perindoprilerbumin.
Při počáteční dávce může obsah účinné látky obnášet 5 až 30 hm.% celkového obsahu účinné látky.
V počáteční dávce může být účinná látka k disposici jako prášek, granulát a/nebo peleta, při čemž granulát a pelety mohou obsahovat obvyklé pomocné látky.
Pelety prvního a pelety druhého druhu se zpožďovaným uvolňováním mohou být získány tak, že pelety, které byly případně vyrobeny pro počáteční dávku, se opatří právě potřebným povlakem.
U povlaku pelet prvního a druhého druhu se zpožďovaným uvolňováním se může jednat o povlak odolávající žaludečním šťávám, zejména na basi polymethakrylové kyseliny, zvláště na basi Eudragitu S. U preferované formy provedení se pro pelety prvního a druhého druhu se zpožďovaným uvolňováním volí tentýž potahovací materiál.
Povlak pelet prvního a druhého druhu se zpožďovaným uvolňováním u preferované formy provedení nevykazuje kromě polymethakrylové kyseliny žádnou další komponentu stejné nebo větší acidity.
Povlak pelet prvního a/nebo druhého druhu se zpožďovaným uvolňováním může obsahovat obvyklé filmotvorné a/nebo pomocné látky, především dibutylftalát, polyethylenglykol, triethyl-citrát (Citroflex), ethylcelulosu (Aqua coat), titandioxid a/nebo hydroxypropylmethylcelulosu. Jako pomocné látky mohou přicházet mikrokrystalinická celulosa a/nebo laktosa.
Hmotnostní poměr počáteční dávky k prvnímu druhu pelet se zpožďovaným uvolňováním a k druhému druhu pelet se zpožďovaným uvolňováním může ležet v rozsahu 1:1:1 až 1 : 10 : 10 a zejména obnášet kolem 1 : kolem 1 : kolem 2.
Přípravek podle vynálezu může být charakterisován následujícími hmotnostními poměry:
až 30 hm.% počáteční dávka, až 40 hm.% prvního druhu pelet se zpožďovaným uvolňováním a až 60 hm.% druhého druhu pelet se zpožďovaným uvolňováním, • · · přičemž všechny tři komponenty tvoří dohromady 100 hm.%; zejména může být charakterizován poměrem asi 22,9 hm.% počáteční dávky, asi 25,8 hm.% prvního druhu pelet se zpožďovaným uvolňováním a asi 51,3 hm.% druhého druhu pelet se zpožďovaným uvolňováním,.
přičemž všechny tři komponenty tvoří dohromady 100 hm.%
Přípravek podle vynálezu může být k disposici ve formě kapsle, zejména želatinové kapsle, přičemž kapsle obsahuje všechny tři komponenty. Kapsle tohoto druhu může obsahovat množství účinné látky potřebné pro denní dávku nebo pro jednorázovou dávku. Tak může kapsle obsahovat pro denní dávku nebo pro jednorázovou dávku potřebné množství Captoprilu zejména v rozsahu od 25 do 300 mg, vhodněji 50 až 200 mg a speciálně 75 až 150 mg.
Počáteční dávka Captoprilu může při tom na basi denní dávky nebo jednorázové dávky obnášet 5 až 30 mg.
Pelety mohou mít 10 až 50 % obsahu účinné látky, přičemž pro peletisaci mohou být použity obvyklé pomocné látky jako mikrokrystalinická celulosa a/nebo laktosa, přičemž pelety tří komponent se mohou lišit v obsahu účinné látky.
Poměr obsahů účinných látek může ležet mezi 1: 3:3a1:10:10a zvláště obnášet asi 1 : 2,5 : 4.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 ukazuje retardující efekt kapsle s Captoprilem podle příkladu 1 ve srovnání s rychle uvolňující tabletou s Captoprilem.
Obrázek 2 ukazuje hladinu Captoprilu v plasmě ve vztahu k ACE inhibici odpovídající obrázku 1.
Obrázek 3 ukazuje hladinu Captoprilu v plasmě ve vztahu k ACE inhibici odpovídající příkladu 2 a obrázku 4.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
A) Preparace
Pro retardační kapsli s Captoprilem byly připraveny následující tři druhy pelet.
• · · · · 9 « mg mg mg
Peleta 1; složení bylo následující:
Captopril
Avicel (mikrokrystalinická celulosa)
Tabletovací pojidlo
Peleta 2; 700 g pelet druhu 1 bylo nejprve nalakováno s 40, 48 g OPADRY II a 250 g vody. Roztok pro druhou lakovou vrstvu byl složen následovně:
EudragitSIOO 62,5 g
Dibutylftalát 6,25 g
Ethanol 96 % 350,00 g
Vyčištěná voda 87,5 g
Peleta 3; 700 g pelet druhu 1 bylo předem nalakováno s 40, 48 g OPADRY II a 250 g vody. Roztok pro druhou lakovou vrstvu byl složen následovně:
Eudragit S 100 Dibutylftalát Ethanol 96 % Vyčištěná voda
192.5 g 19,25 g
1078 g
269.5 g
Pro zhotovení retardačních kapslí Captoprilu bylo do želatinové kapsle naplněno 100 mg pelet druhu 1, 700 mg pelet druhu 2 a 700 mg pelet druhu 3. Tím vznikla celková koncentrace účinné látky Captoprilu ve výši 150 mg.
B) Farmakokinetické a farmakodynamické výzkumy
V otevřené křížové studii na základě jednorázových dávek byla stanovena hladina v plasmě a ACE inhibice. Sledovaní obdrželi buď kapsli se 150 mg Captoprilu podle vynálezu nebo referenční produkt s 50 mg Captoprilu. Obrázek 1 ukazuje retardující efekt kapsle s Captoprilem podle vynálezu ve srovnání s rychle uvolňující tabletou s Captoprilem. Obrázek 2 ukazuje hladinu Captoprilu v plasmě ve vztahu k ACE inhibici.
• «
Příklad 2
Preparace:
Pro retardační kapsle s Captoprilem byly připraveny následující tři komponenty.
Komponenta 1 (počáteční dávka):
Captopril (prášek) 20 mg
Komponenta 2 (první druh pelet se zpožďovaným uvolňováním):
Captopril 50 mg
Mikrokrystalinická celulosa 47,37 mg
Opadry, bílá, sestávající z laktosy Η2Ο 2,07 mg
Hydroxypropylmethylcelulosa 1,61 mg
Oxid titaničitý 1,49 mg
Macrogol 4000 0,58 mg
Eudragit S 100 6,13 mg
Dibutylftalát 0,61 mg
Komponenta 3 (druhý druh pelet se zpožďovaným uvolňováním):
Captopril 80 mg
Mikrokrystalinická celulosa 81,64 mg
Opadry, bílá, sestávající z laktosy H2O 3,37 mg
Hydroxypropylmethylcelulosa 2,62 mg
Oxid titaničitý 2,43 mg
Macrogol 4000 0,93 mg
Eudragit S 100 50 mg
Dibutylftalát 5 mg
Koncentrace účinné látky Captoprilu na kapsli je 150 mg.
• · · · • · · · • · · · • · ··· · ► · ·
Příklad 3
Pro retardační kapsle s Captoprilem byly připraveny následující tři komponenty.
Komponenta 1 (počáteční dávka): 50 % Captopriíu
Captopril (prášek) 20 mg
Mikrokrystalinická celulosa 20,12 mg
Komponenta 2 (první druh pelet se zpožďovaným uvolňováním): 50 % Captopriíu
Captopril 50 mg
Mikrokrystalinická celulosa 49,36 mg
Opadry, bílá, sestávající z laktosy H2O 2,06 mg
Hydroxypropylmethylcelulosa 1,61 mg
Oxid titaničitý 1,50 mg
Macrogol 4000 0,58 mg
EudragitSIOO 6,14 mg
Dibutylftalát 0,61 mg
Komponenta 3 (druhý druh pelet se zpožďovaným uvolňováním): 50 % Captopriíu
Captopril 80 mg
Mikrokrystalinická celulosa 81,64 mg
Opadry, bílá, sestávající z laktosy H2O 3,37 mg
Hydroxypropylmethylcelulosa 2,62 mg
Oxid titaničitý 2,43 mg
Macrogol 4000 0,93 mg
Eudragit S 100 50 mg
Dibutylftalát 5 mg
Také u tohoto příkladu je koncentrace účinné látky na kapsli 150 mg Captopriíu.
• ····
9 · 9 9
99 » 9 9 · » 9 9 9
999 999
9
99
Příklad 4
Složení retardačních kapslí Captoprilu:
Komponenta 1 (počáteční dávka):
Captopril 20 mg
Laktosa D 80 56 mg
Mikrokrystalinická celulosa 24 mg
Komponenta 2 (první druh pelet se zpožďovaným uvolňováním):
Pelety s Captoprilem 50 % 99,93 mg
Opadry 5,76 mg
Eudragit S 100 6,17 mg
Dibutylftalát 0,62 mg
Voda 44,33 mg
Ethanol 96 % 34,54 mg
Komponenta 3 (druhý druh pelet se zpožďovaným uvolňováním):
Pelety s Captoprilem 50 % 160,21 mg
Opadry 9,27 mg
Eudragit S 100 49,56 mg
Dibutylftalát 4,96 mg
Voda 126,61 mg
Ethanol 96 % 277,56 mg
Celková koncentrace účinné látky v jedné kapsli je 150 mg Captoprilu.
Claims (19)
1. Farmaceutický přípravek vyznačený tím, že obsahuje nebo se skládá z následujících komponent:
(I) počáteční dávky účinné látky, která je vedle případných pomocných látek opatřena účinnou látkou , (II) prvního druhu pelet se zpožďovaným účinkem, u kterých jsou účinná látka, stejně jako případné pomocné látky obaleny povlakem a (III) druhého druhu pelet se zpožďovaným účinkem, u kterých jsou účinná látka, a případné pomocné látky opět obaleny povlakem při čemž účinná látka je ACE-inhibitorem a při čemž množství povlaků podle (II) a (III) podle hmotností leží v poměru 1: 2 až 1 : 7.
2. Přípravek podle nároku 1 vyznačený tím, že množství povlaků podle (II) a (III) podle hmotností je v poměru kolem 1: 5.
3. Přípravek podle nároku 1 nebo 2 vyznačený tím, že jako ACE inhibitor (angiotensin converting enzyme) obsahuje Captopril, Moexipril,
Perindopril, Quinapril, Ramipril, Spirapril, Tandolapril, jejich směsi a/nebo farmaceuticky přijatelné soli, zvláště hydrochloridy, zejména Perindoprilerbumin.
4. Přípravek podle některého z předchozích nároků vyznačený tím, ž e při počáteční dávce je účinná látka k disposici ve formě prášku, granulátu a/nebo pelet.
5. Přípravek podle některého z předchozích nároků vyznačený tím, ž e pelety prvního druhu se zpožďovaným uvolňováním a/nebo pelety druhého druhu se zpožďovaným uvolňováním byly získány tak, že počáteční dávka ve formě pelet byla opatřena příslušným povlakem.
6. Přípravek podle některého z předchozích nároků vyznačený tím, že se u povlaku pelet prvního druhu a druhého druhu se zpožďovaným ·· ·· ·♦ • · · · · 4
4 4 4 4 4
4 4 444 444
4 4 4 • ···· ·· ·· uvolňováním jedná ο povlak resistentní vůči žaludečním šťávám, zejména na basi polymethakrylové kyseliny, zvláště Eudragit S.
7. Přípravek podle nároku 6 vyznačený tím, že povlak kromě polymethakrylové kyseliny neobsahuje žádnou další komponentu stejné nebo větší acidity.
8. Přípravek podle některého z předchozích nároků vyznačený tím, ž e povlak obsahuje obvyklé filmotvorné a/nebo pomocné látky, zejména dibutylftalát, polyethylenglykol, triethyl-citrát (Citroflex), ethylcelulosu (Aquacoat), oxid titaničitý a/nebo hydroxypropylmethylcelulosu.
9. Přípravek podle některého z předchozích nároků vyznačený tím, ž e obsah účinné látky v počáteční dávce účinné látky tvoří 5 až 30 hm.% celkového obsahu účinné látky.
10. Přípravek podle některého z předchozích nároků vyznačený poměrem (podle hmotnosti) první ke druhé ke třetí komponentě dávky v rozsahu od 1 : 1 : 1 až 1 : 10 : 10 a zejména poměrem (podle hmotnosti) kolem 1 : kolem 1 : kolem
2.
11. Přípravek podle některého z předchozích nároků vyznačený tím, ž e počáteční dávka (zejména ve formě pelet), pelety prvního druhu se zpožďovaným uvolňováním a/nebo pelety druhého druhu se zpožďovaným uvolňováním obsahují (podle hmotnosti) 10 až 50 procent účinné látky, při čemž obsah účinné látky těchto tří komponent může být stejný nebo rozdílný.
12. Přípravek podle některého z předchozích nároků v y z n a č e n ý tím, ž e poměr obsahů účinných látek v počáteční dávce : prvním peletám se zpožďovaným uvolňováním : druhým peletám se zpožďovaným uvolňováním leží v rozsahu od 1 : 3 : 3 až 1 :10:10a zvláště může obnášet asi 1 : 2,5 : 4.
·» ··
9 9 9 ♦ • · · ·
99 · ··9
9 9
99 99 #· ·
13. Přípravek podle některého z předchozích nároků vyznačený
10 až 30 hm.% počáteční dávky,
20 až 40 hm.% prvního druhu pelet se zpožďovaným uvolňováním a 40 až 60 hm.% druhého druhu pelet se zpožďovaným uvolňováním, při čemž všechny tři komponenty tvoří dohromady 100 hm.%.
14. Přípravek podle některého z předchozích nároků vyznačený kolem 22,9 hm.% počáteční dávky, kolem 25,8 hm.% prvního druhu pelet se zpožďovaným uvolňováním a kolem 51,3 hm.% druhého druhu pelet se zpožďovaným uvolňováním, při čemž všechny tři komponenty tvoří dohromady 100 hm.%.
15. Přípravek podle některého z předchozích nároků ve formě kapsle, zejména želatinové kapsle, při čemž kapsle obsahuje všechny tři komponenty.
16. Přípravek podle nároku 15 vyznačený tím, že kapsle obsahuje množství účinné látky potřebné pro denní dávku nebo pro jednorázovou dávku.
17. Přípravek podle nároku 15 nebo 16 vyznačený tím, že kapsle obsahuje pro denní dávku nebo pro jednorázovou dávku potřebné množství Captoprilu, zejména v rozsahu od 25 až 300 mg, zvláště pak 50 až 200 mg a speciálně 75 až 150 mg.
18. Přípravek podle některého z předchozích nároků vyznačený tím, ž e počáteční dávka na basi denní dávky nebo jednorázové dávky při Captoprilu jako účinné látce obnáší 5 až 30 mg.
19. Přípravek podle některého z předchozích nároků vyznačený mikrokrystalinickou celulosou a/nebo laktosou jako pomocnými látkami.
I • · · flfl
Koncentrace Captoprilu v plasmě 40/95 aritmetické průměry (n =8) [|iu/6u] eoejjueouoyj
Čas (h) flfl flfl • flfl · • flfl · • · flflfl • · fl fl flfl flfl flfl • flflfl · · · fl • · flfl·· • · · · · · flflfl • · flfl ······· · · flfl
Koncentrace (ng/ml)
Průměry
Den ..... ťr 2 . -Θ--Θ-Θ- 5
Obrázek 3
Střední celkové koncentrace Captoprilu v plasmě v ng/ml 5. dne (prázdné čtverce);
střední ACE inhibice v mli/ml (prázdné hvězdičky: 2. den; prázdné kroužky: 5. den) ·« ·· • · · ·
0 · · · • * ···
0 · ·
Captopril (ng/ml)
Průměrná data
ACE (mU/ml)
Čas (h) Obrázek 2
Průměrné koncentrace Captoprilu (levá osa; prázdné symboly). Průměrné ACE aktivity (pravá osa; plné symboly). Upravený průměrný průběh podle PK/PD analýzy.
Srovnávací produkt: prázdné a plné čtverce. Testovaný produkt: prázdné a plné kroužky.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994462A CZ446299A3 (cs) | 1998-06-12 | 1998-06-12 | Farmaceutický přípravek s kontrolovaným uvolňováním s ACE inhibitorem jako účinnou látkou |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994462A CZ446299A3 (cs) | 1998-06-12 | 1998-06-12 | Farmaceutický přípravek s kontrolovaným uvolňováním s ACE inhibitorem jako účinnou látkou |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ446299A3 true CZ446299A3 (cs) | 2000-05-17 |
Family
ID=5468105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994462A CZ446299A3 (cs) | 1998-06-12 | 1998-06-12 | Farmaceutický přípravek s kontrolovaným uvolňováním s ACE inhibitorem jako účinnou látkou |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ446299A3 (cs) |
-
1998
- 1998-06-12 CZ CZ19994462A patent/CZ446299A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78835B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny dipyridamol-retardform. | |
| US4904476A (en) | Formulations providing three distinct releases | |
| US4728512A (en) | Formulations providing three distinct releases | |
| US4794001A (en) | Formulations providing three distinct releases | |
| US5686105A (en) | Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery | |
| EP0640337B1 (en) | Controlled release-initiation and controlled release-rate pharmaceutical composition | |
| US20050101611A1 (en) | Oral formulation comprising an inhibitor compound of the ileal bile transport and an hmg co-a reductase inhibitor | |
| US20120207825A1 (en) | Pharmaceutical compositions for reducing alcohol-induced dose dumping | |
| CS244909B2 (en) | Production method of retarded form of bromohexine | |
| AU736357B2 (en) | Controlled-release pharmaceutical preparation comprising an ACE inhibitor as active ingredient | |
| HUP0200793A2 (hu) | Csípőbéli epesav-transzportot gátló hatóanyagot tartalmazó, orálisan adagolható gyógyászati készítmény | |
| AU2004285284B2 (en) | A process for the preparation of an active-ingredient-containing formulation with a coating | |
| US20070243252A1 (en) | Oral Dosage Formulations and Methods of Preparing the Same | |
| US20010001658A1 (en) | Granule modulating hydrogel system | |
| JP2008534681A (ja) | ジピリダモール持続放出製剤及びそれを調製のための方法 | |
| JPH06503577A (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2966871B2 (ja) | 制御放出性低投与量型医薬製剤 | |
| US20090136550A1 (en) | Modified release formulations of diltiazem | |
| CZ446299A3 (cs) | Farmaceutický přípravek s kontrolovaným uvolňováním s ACE inhibitorem jako účinnou látkou | |
| US20100080846A1 (en) | Dipyridamole and acetylsalicylic acid formulations and process for preparing same | |
| US20060165808A1 (en) | Microcapsules for the delayed, controlled release of perindopril |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |