CZ41392A3

CZ41392A3 - salicyloylcarnitine and process for preparing thereof

Info

Publication number: CZ41392A3
Application number: CS92413A
Authority: CZ
Inventors: Thomas Dr Meul; Jacques Dr Deshusses
Original assignee: Lonza Ag
Priority date: 1992-02-12
Filing date: 1992-02-12
Publication date: 1993-09-15
Also published as: SK280172B6; CZ285103B6; SK41392A3

Abstract

(A)3-(2-hydroxybenzoyloxy) -4-(trimethylammonio)-butanoic acid betaine of formula (I) and its pharmaceutically acceptable salts are new. (B) 3-(2-methoxybenzoyloxy-4-(trimethylammonio) -butanoic acid betaine (II) and its salts are also new.

Description

Salicyloylkarnitin a způsob jehto vfrrakySalicyloylcarnitine and the method of wrecking

Oblast, technikyArea, techniques

Předložený vynález se týká betainu kyseliny 3-<2-hydroxybenzoyloxy)-4-Ctrimethylamonio)máselné vzorce IThe present invention relates to 3- (2-hydroxybenzoyloxy) -4-trimethylammonio) butyric acid betaine of formula I

ch₃ v racemlcké a opticky aktivní formě . jeho farmaceuticky přijatelných solí a způsobu jeho výroby. Betain kyselinyCH ₃ in racemic and optically active form. a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a process for its preparation. Betaine acids

3-C2-hydroxybenzoyloxy)-4-Ctrimethylamonio)máselné je jako ester kyseliny salicylové s karnitinem Csalicyloylkarnitin) derivát kyseliny salicylové s velmi slibnými terapeutickými vlastnostmi.3-C2-hydroxybenzoyloxy) -4-trimethylammonio) butyric is, as a salicylic acid ester with a carnitine (Csalicyloylcarnitine) a derivative of salicylic acid with very promising therapeutic properties.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Kyselina salicylová ve formě svého acetylderivátu se používá jako analgetikum v širokém rozsahu. Původně byl tento acety1derivát Cznámý mezi jiným jako ftspirin^fi) vyvinut ke snížení rušivých vedlejších účinků již dříve známé kyseliny salicylové. Přesto má tento derivát některé vlastnosti. které omezují jeho použití. K těmto nepříznivým vlastnostem patří především jeho malá rozpustnost ve vodě. zvláště v kyselém prostředí, tedy například v žaludeční štávě. Malá rozpustnost může při orálním podání vodních roztoků vést k vysrážení účinné látky v žaludku. Tento efekt je nežádoucí nejen u lidí s citlivou nebo poškozenou sliznicí žaludku, protože může u těchto osob způsobit vážné vedlejší účinky. Zcela obecně však malá rozpustnost zpomaluje resorpci a tím také zahájení analgetického účinku. Navíc lze kyselinu acety1salicylovou aplikovat prakticky jen orálně, ne však parenterálně. tedy například intravenózně nebo intraperitoneálně nebo místně. Právě z důvodu rychlého zahájení působení a/nebo šetrného působení na gastrointestinální trakt by často byla parenterální aplikace potřebná.Salicylic acid in the form of its acetylderivative is widely used as an analgesic. Originally the acety1derivát Cznámý among others as ftspirin ^fi) developed to reduce disturbing side effects previously known salicylic acid. However, this derivative has some properties. that restrict its use. These unfavorable properties include in particular its low solubility in water. especially in an acidic environment, e.g. in gastric juice. Low solubility may lead to precipitation of the active substance in the stomach when administered orally in aqueous solutions. This effect is undesirable not only in people with sensitive or damaged gastric mucosa, as it can cause serious side effects in these people. However, quite generally, the low solubility slows down the resorption and thus also the initiation of the analgesic effect. Moreover, acetylsalicylic acid can be applied practically only orally, but not parenterally. i.e., intravenously or intraperitoneally or locally. Precisely because of the rapid initiation of action and / or gentle action on the gastrointestinal tract, parenteral administration would often be desirable.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Úkolem předloženého vynálezu je tedy dát k disposici derivát kyseliny salicylové, který je dobře rozpustný ve vodě i v kyselé oblasti, lehce se resorbuje, vykazuje co možná nejmenší toxicitu a může se aplikovat jak enterálně.tak také parenterálně nebo místně. Ve všech formách aplikace by tento derivát měl rychle analgeticky účinkovat.It is therefore an object of the present invention to provide a salicylic acid derivative which is soluble in water and in the acidic region, is readily absorbed, exhibits as little toxicity as possible and can be administered both enterally and parenterally or topically. In all forms of administration, this derivative should be rapidly analgesic.

Tento úkol je řešen podle vynálezu podle patentového nároku 1 zaměřeného na betain kyseliny 3-(2-hydroxybenzoyloxy)-4-(trimethylamonio)máselné. Sloučenina má asymetrický atom uhlíku a může se proto vyskytovat ve dvou zrcadlových opticky aktivních formách a jako racemická směs. Výhodný je přitom enantiomer s CR)-konfigurací, který se odvozuje od přírodního L-karnitinu. Příznivé fyzikálně-chemické vlastnosti. jako jsou vysoká rozpustnost ve vodě a vhodná hodnota pH roztoku, se rovněž dosáhnou s (S)-enantiomerem a s racemátem. L-karnitin je přece známý jako přenašeč acylových skupin při látkové přeměně tuků. Je aktivně přijímán ve většině orgánů těla pomocí vysokoafinních transportních systémů. Je také přijímán v buněčných organelách Cmitochondriích atd.) pomocí antiport-transportéru. Dá se předpokládat, že také salicyloyl-L-karnitin se dostává do buněk a orgáne1 pomocí těchto transportních systémů a tím je zahájení účinku ještě urychleno. Acy1-L-karnitiny jsou dále lehce štěpené buněčnými enzymy, takže je možné počítat s rychlým uvolněním zbytku salιόν lá tu.This object is achieved according to the invention according to claim 1 directed to betaine of 3- (2-hydroxybenzoyloxy) -4- (trimethylammonio) butyric acid. The compound has an asymmetric carbon atom and can therefore exist in two mirror optically active forms and as a racemic mixture. The enantiomer with the CR 1 -configuration that is derived from natural L-carnitine is preferred. Favorable physico-chemical properties. such as high water solubility and a suitable pH of the solution are also achieved with the (S) -enantiomer and the racemate. After all, L-carnitine is known as a carrier of acyl groups in the metabolism of fats. It is actively received in most organs of the body through high-affinity transport systems. It is also taken up in cellular organelles (mitochondria, etc.) by an antiport transporter. It can be assumed that salicyloyl-L-carnitine is also introduced into the cells and organ by these transport systems, and thus the onset of action is accelerated. Furthermore, the acyl-L-carnitines are readily cleaved by cellular enzymes, so that the rapid release of saline residue can be expected.

Pokusy na krysách už ukázaly extrémně malou akutní toxicitu salicyloyl-L-karnitinu. Dávxy až 1000 mg/kg tělesné váhy orálně podané jsou bez potíží snášeny a při intravenózním a intraperitoneálním podávání terapeutických dávek nejsou pozorovány žádné škodlivé vedlejší účinky.Experiments in rats have already shown extremely low acute toxicity of salicyloyl-L-carnitine. Doses of up to 1000 mg / kg body weight orally administered are tolerated without difficulty and no deleterious side effects are observed with intravenous and intraperitoneal administration of therapeutic doses.

V první studii se srovnával analgetický účinek salicyloy1-L-karnitinu s aspirinem po orální, intraperitoneální a intravenozní aplikaci krysám. Při orální aplikaci ukázal salicyloyl-L-karnitin proti kyselině acetylsalicylové účinek opožděný o 1.5 hodin, při intraperitoneální a intravenozní aplikaci se dostavil zřetelný analgetický účinek již po 10 až 15 minThe first study compared the analgesic effect of salicyloy1-L-carnitine with aspirin after oral, intraperitoneal and intravenous administration to rats. In oral administration salicyloyl-L-carnitine against acetylsalicylic acid showed an effect delayed by 1.5 hours, while intraperitoneal and intravenous administration showed a clear analgesic effect already after 10 to 15 minutes

Do rozsahu vynálezu spadá rovněž tvorba solí salicyloylkarnitinu s farmaceuticky přijatelnými kyselinami a použití sloučenin v této formě.The invention also includes the formation of salts of salicyloylcarnitine with pharmaceutically acceptable acids and the use of the compounds in this form.

Podle vynálezu se salicyloylkarnitin vyrábí tak. že se karnitinhydrohalogenid. výhodně hydrochlorid. nejdříve převede na ester pomocí 2-methoxybenzoy1halogenidu Co-anisoylhalogeniduJ. výhodně pomocí chloridu kyseliny, na odpovídající hydrohalogenid betainu kyseliny 3-(2-methoxybenzoyloxy)-4-(trimethylamonioJmáselné Chydrohalogenid o-anisoylkarnitinu).According to the invention, salicyloylcarnitine is thus produced. the carnitine hydrohalide. preferably the hydrochloride. first converted to the ester with 2-methoxybenzoyl halide Co-anisoyl halide J. preferably with an acid chloride, to the corresponding 3- (2-methoxybenzoyloxy) -4- (trimethylammonio butyric acid betaine hydrohalide) o-anisoylcarnitine hydrohalide.

Jako rozpouštědlo se účelně používá polární protické rozpouštědlo. které Je inertní vůči chlorovodíku. Výhodně se používají nízké alifatické karboxylové kyseliny. jako Je kyselina octová nebo kyselina mravenčí, zvlášt výhodná Je kyselina triReakční teplota v tomto rozpouštědle je s výhodou reakční doba 1 až 4 hodiny.Suitably, a polar protic solvent is used as the solvent. which is inert to hydrogen chloride. Low aliphatic carboxylic acids are preferably used. The reaction temperature in this solvent is preferably a reaction time of 1 to 4 hours.

navazujícího zpracování s přebytkem bromovodíku v ledové kyselině octové se převede methoxyskupina na hydroxyskupinu. Reakce s bromovodíkem se účelně provádí při 20 až 80 °C Přebytkem bromovodíku se přitom získá výsledná sloučenina ve formě hydrobromidu. který lze izolovat v krystalické formě. Pro použití k farmaceutickým účelům se hydrobromid účelně převádí pomocí báze na volný betain. Z důvodů rozpustnosti se toto s výhodou provádí se slabě bazickým měničem aniontů na bázi pryskyřice. Při rovněž možném použití volné báze by totiž vznikla sůl. která by měla podobnou rozpustnost jako betain a byla by tím obtížně oddělitelná. Slabě bazický anex. který jako funkční skupiny nese primární, sekundární nebo terciální aminoskupiny. je dále výhodný v tom. že ani nehydrolyžuje esterovou skupinu produktu a ani neváže tento produkt pomocí slabě k,^alé fenolové funkce.Subsequent treatment with excess hydrogen bromide in glacial acetic acid converts the methoxy group to the hydroxy group. The reaction with hydrogen bromide is conveniently carried out at 20 to 80 ° C. Excess hydrogen bromide gives the title compound in the form of the hydrobromide. which can be isolated in crystalline form. For use in pharmaceuticals, the hydrobromide is conveniently converted into a free betaine by means of a base. For reasons of solubility, this is preferably done with a weakly basic resin-based anion exchanger. Indeed, the use of the free base would also produce a salt. which would have similar solubility to betaine and would be difficult to separate. Slightly basic anion exchange resin. which carries primary, secondary or tertiary amino groups as functional groups. is further preferred in that. It does not hydrolyze the ester group of the product, nor does it bind the product with a weakly phenolic function.

Popsaný postup se samozřejmě hodí stejně tak pro přípravu racemického Jako i opticky aktivního salicyloylkarnitinu. podle výchozího materiálu.The process described is of course suitable for the preparation of both racemic and optically active salicyloylcarnitine. according to the starting material.

chloroctová. 50 až 90 °C, Pomoc íchloroacetic acid. 50 to 90 [deg.] C

Do rozsahu postupu podle vynálezu spadá rovněž převedení betainu po přidání farmaceuticky přijatelné kyseliny na odpovídající sůl.It is also within the scope of the present invention to convert betaine after addition of a pharmaceutically acceptable acid to the corresponding salt.

Následující příklady ilustrují provedení způsobu přípravy podle vynálezu.The following examples illustrate embodiments of the preparation process of the invention.

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1Example 1

Hydrochlorid betainu kyseliny (R)-(-)-3-(2-methoxybenzoyloxy)-4-(trimethylamonio)máselné (o-anisoyl-L-karnitinhydrochlorid)(R) - (-) - 3- (2-Methoxybenzoyloxy) -4- (trimethylammonio) butyric acid betaine hydrochloride (o-anisoyl-L-carnitine hydrochloride)

61.8 g L-karnitinhydrochloridu se rozpustí ve 152,0 g kyseliny trichloroctové při 80 °C. Během 30 min se přikape 80,0 g 2-methoxybenzoy1chloridu při 80 °C. Reakční směs se při stejné teplotě míchá ještě 90 min. ochladí se na 30 °C a za míchání se smíchá s 500 ml diethyletheru a 200 ml ethylacetátu. Směs se 30 min zahřívá na teplotu zpětného toku. přičemž vykrystaluje produkt. Surový produkt se zfiltruje a vysuší (výtěžek surového produktu: 112,6 g) , pak se suspenduje v 200 ml isopropanolu při 80 °C, filtruje se a a dvakrát se promyje na filtru pokaždé s 50 ml isopropanolu.61.8 g of L-carnitine hydrochloride are dissolved in 152.0 g of trichloroacetic acid at 80 ° C. 80.0 g of 2-methoxybenzoyl chloride are added dropwise over 30 minutes at 80 ° C. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 90 min. Cool to 30 ° C and mix with stirring with 500 mL diethyl ether and 200 mL ethyl acetate. The mixture was heated to reflux for 30 min. the product crystallizes. The crude product is filtered and dried (crude product yield: 112.6 g), then suspended in 200 ml of isopropanol at 80 ° C, filtered and washed twice on the filter with 50 ml of isopropanol each time.

Výtěžek: 75.7 g (73.0%) bezbarvých krystalůYield: 75.7 g (73.0%) of colorless crystals

teplota temperature tání: 186-190 °C mp: 186-190 ° C [qíId²⁰·[qid ²⁰ · -28.8° (c * 1. voda) -28.8 ° (c * 1) í and ¹H-NMR ¹ H-NMR (DMSO-de. 300 MHz) 6 (DMSO-d, 300 MHz) δ 7.02-7.75 7.02-7.75 (m. (m. 4H) 4H) J J 5.67-5.75 5.67-5.75 (m, (m, 1H) 1H) 3,78-4.02 3,78-4.02 (m, (m, 2H) 2H) 3,84 (s. 3.84 (s. 3H) 3H) 3,22 (s. 3.22 (s. 9H) 9H) 2,80-2,90 2,80-2,90 (m. (m. 2H) 2H)

Příklad 2Example 2

Hydrobromid betainu kyseliny (R)-(-)-3-(2-hydroxybenzoyloxy)-4-(trimethy1amon i o)máse1né (sa1icy1oy1-L-karn i t i nhydrobrom i d )(R) - (-) - 3- (2-Hydroxybenzoyloxy) -4- (trimethylammonio) butyric acid betaine hydrobromide (sulfonyl-L-carnitine hydrobromide)

24,0 g o-anisoy1-L-karnitinhydrochloridu (připraveného podle příkladu 1) se rozpustí ve 200 ml 30 ^ního roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové a míchá se 6 hod. při 60 °C. Potom se reakční směs vakuově odpařuje a odparek se suspenduje ve 200 ml diethyletheru a filtruje se. Krystalický surový produkt se dvakrát překrystalizuje pokaždé z 110 ml horkého isopropanolu. Výtěžek: 14.0 g <50,2 bezbarvých krystalů24.0 g of o-anisoyl-L-carnitine hydrochloride (prepared according to Example 1) were dissolved in 200 ml of a 30% solution of hydrogen bromide in glacial acetic acid and stirred at 60 ° C for 6 hours. The reaction mixture is then evaporated in vacuo and the residue is suspended in 200 ml of diethyl ether and filtered. The crystalline crude product was recrystallized twice from 110 ml of hot isopropanol each time. Yield: 14.0 g <50.2 colorless crystals

Teplota tání: 173-175 °CMelting point: 173-175 ° C

C<z1d²°- -27,2° (c - 1. voda)C <z1d ² ° - -27.2 ° (c - 1st water)

Příklad 3Example 3

Betain kyseliny (R)-(-)-3-(2-hydroxybenzoyloxy)-4-(trimethylamonio)máselné (salicyloy1-L-karnitin)(R) - (-) - 3- (2-Hydroxybenzoyloxy) -4- (trimethylammonio) butyric acid betaine (salicyloy1-L-carnitine)

13.0 g hydrobromidu salicyloy1-L-karnitinu (připraveného podle příkladu 2) se rozpustí ve 130 ml vody. Roztok se filtruje sloupcem naplněným 58 g slabě bazického anexu (Amberlit® IRA-93) a zahustí se ve vakuu. Přidáním 60 ml acetonu se produkt vysráží. Krystalický produkt se odfiltruje a a suší ve vakuu při 40 °C.13.0 g of salicyloy1-L-carnitine hydrobromide (prepared according to Example 2) are dissolved in 130 ml of water. The solution was filtered through a column packed with 58 g of weakly basic anion exchange resin (Amberlit® IRA-93) and concentrated in vacuo. Addition of 60 ml of acetone precipitates the product. The crystalline product is filtered off and dried under vacuum at 40 ° C.

Výtěžek: 10.0 g (kvantitativně) bezbarvých krystalůYield: 10.0 g (quantitative) of colorless crystals

Teplota tání^: 120-122 °C [«Id²⁰“ -25.0° (c - 1. voda)Melting point ^: 120-122 ° C [«Id ²⁰ “ -25.0 ° (c - 1st water)

Element, analýza: vypočteno C 59.5 H 6.9 N 4,9 Br- Cl nalezeno C 59.8 H 6.8 N 5,0 Br<0,1 Cl<0,lElemental analysis: calculated C 59.5 H 6.9 N 4.9 Br-Cl found C 59.8 H 6.8 N 5.0 Br <0.1 Cl <0.1

Test žaludeční snášenlivosti na krysách (ulcer index)Test of gastric tolerance in rats (ulcer index)

Betain kyseliny <R)-(-)-3-(2-hydroxybenzoyloxy)-4-(trimethylamonio)máselné (salicyloy1-L-karnitin=SC) se testuje na krysích samečcích ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou (ASA). Při tomto testu se postupuje podle metody Okabe a spol..The (R) - (-) - 3- (2-hydroxybenzoyloxy) -4- (trimethylammonio) butyric acid betaine (salicyloy1-L-carnitine = SC) was tested in male rats as compared to acetylsalicylic acid (ASA). This test is performed according to the method of Okabe et al.

Japan. J. Pharmacol. 1974. 24. 363 a další, při které se indukují změny žaludeční siiznice.Japan. J. Pharmacol. 1974, 24, 363 et seq., Which induce gastric retinal changes.

Testované látky se podávají testovaným krysám p.o. v 1 % suspenzi karboxymethy1celulózy Cl % CMC). Změny žaludeční sliznice se měří pomocí Ulcer indexu podle Chaumontet a spol.. Arzneimittelforschung 1978. 28 Cil), sešit 11, 2119-2121.Test substances are administered to test rats p.o. in 1% carboxymethylcellulose suspension (1% CMC). Changes in the gastric mucosa are measured using the Ulcer index of Chaumontet et al., Arzneimittelforschung 1978, 28 C11, workbook 11, 2119-2121.

V tabulce 1 jsou uvedeny výsledky.Table 1 shows the results.

Tabulka 1Table 1

Látka Ulcer index CU.I.j Počet krysUlcer index CU.I.j Number of rats

srovn. cf. 1 3í CMC 1 ml/250 g 13 ml CMC 1 ml / 250 g 63,00 63.00 10 10 srovn. cf. ASA 200 mg.kg^-1 ASA 200 mg.kg ^-1 300,00 300.00 20 20 May vynález invention SC 200 mg.kg“¹ SC 200 mg.kg “ ¹ 144.00 144.00 10 10 vynález invention SC 500 mg-kg“¹ SC 500 mg-kg ' ¹ 200,00 200.00 10 10 vyná1ez vyná1ez SC 1000 mg.kg“¹ SC 1000 mg.kg “ ¹ 200,00 200.00 10 10

CMC « karboxymethylceluloza ASA - kyselina acetylsalicylová SC - salicyloyl-L-karnitin srovn. — srovnáníCMC «carboxymethylcellulose ASA - acetylsalicylic acid SC - salicyloyl-L-carnitine cf. - comparison

Průmyslová využitelnost ' Betain kyseliny 3-C2-hydroxybenzoyloxyj-4-Ctrimethylamonio) máselné a jeho soli jsou použitelné jako terapeuticky účinnéIndustrial Applicability of 3-C2-hydroxybenzoyloxy] -4-trimethylammonio) butyric acid betaine and its salts are useful as therapeutically effective

Claims

PATENTOVÉ

5>

⁵ £ I <2 im

NJ

• o? (Π ; 4 < Á R OKY

1.

Beta i n acids butyric formulas

3 - (. 2-hydroxybenzoate 1 oxy) -4- (1 amon trimethylol io) I CH _3, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

The betaine (CR - (-) - 3-C2-hydroxybenzoyloxy) -4-trimethylammoniumbutyric acid of formula II ch ₃ and its pharmaceutically acceptable salts as compounds according to claim 1.

3. (beta) - (- * -) - 3- (2-hydroxybenzoyloxy) -4-trimethylammonio-butyric acid betaine of formula III

CH

(III) and pharmaceutically acceptable salts thereof as the compound of claim 1.

4. 3-C2-Hydroxybenzoyloxy) -4-trimethylammonio) butyric acid betaine and its salts for use as a therapeutically active substance.

5. Betaine (- (-) - 3-C2-hydroxybenzoyloxy) -4- (trimethylammonium) butyric acid betaine and its salts for use as a therapeutically active substance.

6. Betaine (S) - (+) - 3-C 2 -hydroxybenzayloxy) -4-trimethylammonium a) butyric acid and its salts for use as a therapeutically active substance.

•

7- 3-C 2 -hydroxybenzoyloxy) -4- (trimethylammonoyl) butyric acid betaine and its salts for use as gastric mucosal analgesic.

8. CR 1 -C 1 - 3- (2-hydroxybenzoyloxy) -4- (trimethylammonio) butyric acid betaine and its salts for use as gastric mucosal analgesic.

9. Betaine (C) - (+) -3-C2-hydroxybenzoyloxy) -4- (trimethylammonio) butyric acid betaine and its salts for use as gastric mucosal analgesic.

10. 3- (2-Methoxybenzoyloxy) -4- (trimethylammonio) butyric acid betaine and its salts.

11. The betaine (CR - (-) - 3-C2-methoxybenzoyloxy) -4-trimethylammonio) butyric acid betaine and its salts.

12. (C 1 -C 3) - (3-C 2 -methoxybenzoyloxy) -4-trimethylammonio) butyric acid betaine and its salts.

A process for preparing 3- (2-hydroxybenzoyloxy) -4-trimethylammonio) butyric acid betaine. characterized by. The process according to claim 1, wherein in the first step the 3-hydroxy-4- (trimethylammoniumbutyric acid) betaine hydrohalide

2-methoxybenzoyl halide to form 3- (2-methoxybenzoyloxy) -4- (trimethylammonio) butyric acid betaine hydrohalide, which is demethylated with hydrogen bromide in acetic acid to give 3-C2-hydroxybenzoyloxy) -4- (trimethylammonio) butyric acid hydrobromide and deprotonated with base to betaine.

A method according to claim 13, characterized in that. It is believed that as betaine acid hydrohalide

3-Hydroxy-4- (trimethylammonio) butyric acid is used as hydrochloride.

A method according to claim 13 or 14, characterized by. The method according to claim 1, wherein the acid chloride is used as the 2-methoxybenzoyl halide.

Process according to one of Claims 13 to 15, characterized in that a weakly basic anion exchanger is used as the base.

A method according to any one of claims 13 to 16, characterized in that. The method according to claim 1, wherein the betaine hydrohalide CR 2 -2-hydroxy-4- (trimethylammonio) butyric acid is used as starting material. L-carnitine hydrohalide.