CZ36823U1 - Substrát s funkční vrstvou s antimikrobiálním účinkem - Google Patents

Description

Úřad průmyslového vlastnictví v zápisném řízení nezjišťuje, zda předmět užitného vzoru splňuje podmínky způsobilosti k ochraně podle § 1 zák. ě. 478/1992 Sb.

Substrát s funkční vrstvou s antimikrobiálním účinkem

Oblast techniky

Technické řešení se týká substrátu s funkční vrstvou s primárně antimikrobiálním účinkem, zejména substrátu pro přípravu prostředků s antimikrobiálním účinkem pro léčebné a/nebo kosmetické a/nebo veterinární použití.

Dosavadní stav techniky

Ze současného stavu techniky je známa celá řada systémů s možností administrace účinných látek, zpravidla léčiv. Tyto systémy jsou zaměřené na dodávání účinných látek v podobě administrace systémové s účinky ex situ a zpravidla dlouhodobějšími (léčivé přípravky), nebo lokální administrace s účinkem in situ zpravidla v relativně kratším časovém úseku, zejména pro topikální aplikaci, resp. doplňkový účinek krytů ran v oblasti chirurgie a kožní medicíny (prostředky).

V případě prostředků, tedy zejména topikálních aplikací případně implantátů, je společnou nevýhodou zejména to, že neumožňují efektivní personalizaci výsledného prostředku, tedy variabilitu funkčních parametrů prostředku podle potřeb konkrétního pacienta, resp. přístupu k terapii.

Z patentového dokumentu US 7 972 616 je například znám kompozitní kryt ran na bázi nanovláken a anorganických částic.

Toto řešení je jednak už z podstaty odlišné, když dosahuje účinku nikoliv pomocí řízeného uvolnění účinných látek, typicky léčiv, ale pomocí účinku imobilizovaných anorganických částic. Nevýhodou tohoto řešení je zejména to, že prakticky neumožňuje proměnlivé provedení výsledného krytu, resp. efektivní personalizaci.

V dalších patentových dokumentech US 4 725 271, US 4 122 158 A a US 658 222, je popsáno řešení, kde jsou aktivní látky kombinovány s biodegradovatelným materiálem tak, že dochází k jejich zabudování do hmoty určitého biodegradovatelného polymeru ve tvaru vláken, pěn nebo textilie.

Tento přístup je patrný také z užitného vzoru CZ 31 723, který řeší kryt akutní nebo chronické rány, který je tvořen nebo obsahuje jako vrstvu určenou pro kontakt s ránou funkční vrstvu tvořenou směsí nanovláken a mikrovláken z biologicky kompatibilního a biologicky degradabilního kopolymeru L-laktidu a ε-kaprolaktonu.

Vedle technologické náročnosti a praktických možností produkce popsaných typů krytů pouze s využitím sériové výroby, tedy bez možnosti personalizace, jev případě biodegradabilních polymerů specifickou nevýhodou zejména to, že do prostředí rány jsou vnášeny produkty degradace v objemu, který zpravidla zásadním způsobem převyšuje objem účinné látky a značně rozšiřuje regulatorní požadavky na důkaz biokompatibility prostředku.

V patentových dokumentech US 60 772 100, US 2002 0 061 329 a US 5 512 301 je popsáno řešení, u kterého dochází k enkapsulaci aktivní látky do hydrofilní polymerní hmoty. Z patentového dokumentu US 2006 024 011 je známo řešení, který se zabývá topikálním dodáváním růstových faktorů pomocí jejich imobilizace v hydrogelu.

Obdobně z patentového dokumentu CZ PV2012-166 je znám biokompatibilní materiál využitelný pro ošetřování ran a defektů kožních na bázi karboxymethylovaných celulózových textilních materiálů.

- 1 CZ 36823 U1

Tato řešení dosahují léčebných účinků in situ skrze řízené uvolnění účinné látky, ovšem na základě odlišných principů její emise, typicky uvolněním ze hmoty nosiče bez jeho degradace např. difúzí ve vodném prostředí. Nevýhodou uvedených řešení je zejména to, že jsou vázána specificky na konkrétní materiál nosiče, který zároveň tvoří kryt rány, a dále pak to, že již z technologické podstaty neumožňují efektivně změnu parametrů kinetiky uvolnění účinné látky a vůbec neuvažují kontrolu uvolnění více účinných látek s kinetikou rozdílnou.

V patentovém dokumentu US 2002 0 004 063 je popsán systém, kde dochází k aplikaci aktivní látky přímo na ránu. Působení iniciátorů síťování dochází k solidifikaci vrstvy na ráně pacienta a následně postupnému uvolnění léčiva.

Další patentový dokument US2009 0 263 468 představuje systém na bázi nanočástic a nábojem organizovaných vrstev pro přichycení systémů na ránu a dopravu léčiv. Obdobný systém je popsán i v patentovém dokumentu US 2010 0 203 144.

V dalším patentovém dokumentu US 8 715 736 je popsán systém na bázi lipidů s aktivní látkou, kde je systém přímo aplikován na ránu s cílem dopravy terapeutik přímo k buňkám pomocí penetrace stimulujících peptidů na povrchu částic. Podobný systém pro bezjizvové hojení je popsán i v patentovém dokumentu WO 2009 061 417.

Tyto systémy využívají principálně odlišného přístupu, kdy systém pro prodloužené uvolnění účinné látky není imobilizován na nosiči, který ránu kryje, ale přímo v ráně. Nevýhodou tohoto odlišného přístupu je zejména to, že prostředí rány je už z podstaty fungování biologických systémů v parametrech podstatných pro zamýšlený účinek zásadně proměnlivé a zajištění, resp. prokázání deklarované kinetiky uvolnění, zejména pro regulatorní účely konečného výrobku, je zásadně obtížnější.

Z užitného vzoru CZ 20 346 je známo řešení síťky jako nosiče s nanovlákny, která mohou být obohacena liposomy. Specifickou nevýhodou tohoto řešení je to, že je vázáno výhradně na nanovlákna z PCL, PLGA či PVC, přičemž liposomy nejsou adherovány aktivně.

Z přihlášky vynálezu PV 2019-796 je znám kryt rány s nanovlákennou vrstvou pro dopravu léčiva, zejména kryt rány s nanovlákennou vrstvou s obsahem účinné látky pro hojení ran kůže, kde nanovlákenná vrstva obsahuje nanovlákennou textilii opatřenou liposomy s obsahem účinné látky.

Nevýhodou těchto řešení je zejména to, že neumožňují užití více účinných látek s rozdílnou kinetikou uvolnění.

Výše uvedený stav techniky má celou řadu obecných i specifických nevýhod, přičemž jako nejvýraznější se jeví to, že neumožňují praktickou personalizaci prostředku podle potřeb konkrétní aplikace, tedy zejména že vyžadují sériovou výrobu konečného prostředku. I v případě teoretické možnosti ambulantní přípravy vykazují malou možnost nastavení parametrů řízeného uvolňování účinné látky a s tím související prakticky omezenou možností personalizace léčby.

Výše popsaná řešení dále neuvažují užití různých substrátů (nosičů) a ani různých účinných látek, jejichž výběr by nebyl výrobním postupem v rámci krajních, resp. technologických parametrů, resp. fyzikálně-chemických parametrů užitých účinných látek ve vztahu k použitému systému pro prodloužené uvolnění, zásadně omezen. Další nevýhodou také je, že uvedené systémy popisují zpravidla uzavřený systém kombinace nosiče, systému pro dopravu léčiva (drug delivery systém) a účinné látky, případně jejich pevně stanovené kombinace, se zaměřením na dosažení předem definovaného účinku spočívajícího v dodání předem pevně stanovené dávky (dose) účinné látky v čase.

- 2 CZ 36823 U1

Cílem technického řešení je příprava prostředku tvořeného mj. funkční vrstvou připravenou ambulantně s proměnlivými parametry (personalizace), kdy tato vrstva obsahuje účinnou látku, resp. více účinných látek s možností variabilní kinetiky uvolnění, kde celý tento systém umožní přípravu personalizovaně funcionalizovaného substrátu, nejlépe těsně před jeho aplikací na pacienta, tedy s výhodou v ambulantních podmínkách.

Podstata technického řešení

Uvedené nedostatky do značné míry odstraňuje a cíle technického řešení naplňuje substrát s funkční vrstvou s primárně antimikrobiálním účinkem, zejména biokompaktibilní substrát s funkční vrstvou s antimikrobiálním účinkem pro léčebné a/nebo kosmetické a/nebo veterinární použití, podle technického řešení, jehož podstata spočívá v tom, že funkční vrstva je tvořena na substrátu imobilizovanými nanočásticemi a/nebo mikročásticemi s nejméně dvěma různými charakteristikami uvolňování nejméně jedné enkapsulované účinné látky, a s řízenou kinetikou jejího uvolnění podle potřeb personalizované péče, přičemž substrátem je vlákenný kryt, a/nebo kryt z folie, a nanočástice a/nebo mikročástice jsou tvořené z lipidických molekul a/nebo liposomů, a/nebo polyesterů, a/nebo biopolymerů, a enkapsulovanou účinnou látkou jsou léčiva a/nebo antioxidanty, přičemž léčivy jsou látky s antimikrobiálním účinkem, kterými jsou antibiotika. Tyto částice charakterizuje kombinace enkapsulované účinné látky, resp. směsi účinných látek, obsah účinné látky, resp. směsi účinných látek v částici a chemická, resp. fyzikálně chemická metoda tvorby částic, včetně parametrů zvoleného procesu v rámci limitních, což je zásadní mj. pro následnou kinetiku uvolňování účinné látky. Výhodou tohoto řešení je zejména to, že umožňuje funkcionalizaci v ambulantních podmínkách, a to širokého spektra substrátů s užitím účinné látky s řízeným uvolněním podle více než jedné křivky kinetiky uvolnění nebo užití více než jedné účinné látky, kdy pro každou je možno nastavit kinetiku uvolnění odlišnou. Tím je možné dosáhnout variabilní, vysoce precizní a v konečném důsledku efektivnější personalizace výsledného prostředku dle potřeb jednotlivých pacientů.

Je výhodné, když jsou nanočástice a/nebo mikročástice tvořené z lipidických molekul a/nebo liposomů, a/nebo polyesterů, a/nebo biopolymerů. Mezi lipidické molekuly lze zařadit fosfolipidy, sfingolipy, mastné kyseliny, monoglyceridy, diglyceridy, triglyceridy, terpény a steroly. Mezi polyestery lze zařadit polykaprolakton, polymléčnou kyselinu, polyglykolovou kyselinou, polyglycerol sebakát, polyalkanonáty a jejich kopolymery. Mezi biopolymery lze zařadit chitosan, celulózu, hedvábí, alginát, lignin, kyselinu hyaluronovou, kolagen, želatinu a jejich deriváty. Ve své podstatě jsou výše uvedenými látkami tvořeny stěny nanočástic a/nebo mikročástic, když uvnitř je uspořádaná účinná látka nebo je účinná látka imobilizována (rozptýlena) ve hmotě těchto částic, resp. ve hmotě a na povrchu částic.

Dále je výhodné, když jsou účinnou látkou léčiva a/nebo antioxidanty. Účinnou látkou jsou látky, které působí zamýšleným způsobem a jsou s výhodou způsobilé pro užití v humánní medicíně, kosmetice nebo veterinární péči. Mezi antioxidanty lze zařadit například edaverone, resveritrol, superoxid dismutasy, pychnogenol, glutathion, melatonin, kurkuin, koenzym Q10, astaxanthin, olivový olej, zinek, selen, vitamin C, kyselina alfa-lipoova, vitamin E, vitamin A a/nebo extrakty z rostlin, jako například z borůvek, brusinek, zeleného čaje, Ginko biloba a Acai. Mezi přírodní extrakty lze zařadit ty s kombinovaným účinkem, jako například extrakt cannabis sativa a měsíčku lékařského. Mezi růstové faktory lze zařadit ty, které podporující hojení defektů pomocí uvolnění aktivních proteinů, zejména EGF, PDGF, TGF-alpha, TGF-beta, bFGF, IGF-I, insulin, HGF, KGF, aFGF a dalších. Růstové faktory mohou být dodány i ve formě produktů z trombocytů, kmenových buněk nebo v podobě kondicionovaného média.

Léčivy mohou být jakékoliv léčivé přípravky, ale nejvýhodněji jsou léčivy látky s antimikrobiálním účinkem, a/nebo analgetika, a/nebo antirevmatika, a/nebo enzymy. Mezi látky s antimikrobiálním účinkem lze zařadit částice kombinované s antibiotiky, například vankomycin, gentamicin, klindamycin a tetracyklin, nebo antimikrobiální peptidy, antimikrobiální rostlinné

- 3 CZ 36823 U1 a přírodní extrakty, jako tea tree olej, konopí, skořice a med, nebo nanočástice vhodných prvků, jako Ag, Au, Zn a jich sloučeniny, nebo antiseptika pro eliminaci nebo prevenci infekce v ráně, jako chlorhexidin. Mezi analgetika lze zařadit zejména cox-inhibitory, jako valdekoxib, rofekoxib a colekoxib, nebo acetaminofen, aspirin, kofein, meprobamát, butalbital, salicylamid, pamabrom, pyrilamin, butalbital, difenhydramin, phenyltolaxamin, naproxen, zikonotid, oxykodon, fentanyl, oxymorfon, morfin, meperidin, beprenorfin, tramadol, opium, methadon, nalbufin, tapentadol, propoxyfen, alfentanol, pentazicon, hydrokodone sufentanil, tramadol a/nebo bylinné výtažky, jako například konopí. Mezi antirevmatika lze zařadit látky tlumící zánět, zejména NSAID, jako například aspirin, ibuprofen, naproxen, paracetamol, ketoprofen, diclofenac, flurbiprofen, misoprostol, etodolac, tolmetin, indometacin, meloxicam, nabumeton, oxaprozin, famotidin, nebo azathioprin, cyklofosfamid, cyklosporin, hydroxychlorochin sulfát, leflunomid, methotrexat, silfasalazin, apremilast, tofacitinib a další. Mezi enzymy lze zařadit zejména enzymy pro debridement jako je trypsin, kolagenáza, papain a podobně.

Velmi výhodné dále je, když jsou nanočástice a/nebo mikročástice s obsahem účinné látky připraveny mícháním při vysokých otáčkách v rozsahu 300 až 2000 ot/min, nebo mikrofluidním mísením.

Výhodné dále je, když jsou nanočástice a/nebo mikročástice s obsahem účinné látky připraveny ionotropní gelací, to je výhodné zejména u biopolymerů, jako chitosanu, alginátu, nebo síťováním, zejména s použitím hyaluronové kyseliny a kolagenu, nebo emulzifikací, s využití směsi olej-voda, olej-voda-olej, voda-olej, voda-olej-voda, zejména pro polyestery a lipidy.

S výhodou lze užít jednu účinnou látku enkapsulovanou do částic s nejméně dvěma různými charakteristikami, které vedou následně k uvolňování podle rozdílné křivky kinetiky uvolnění.

S výhodou lze také užít více než jednu účinnou látku, kdy účinné látky jsou enkapsulovány do částic se shodnými nebo různými charakteristikami kinetiky uvolnění. V případě užití více účinných látek je zejména výhodné užití takových kombinací účinných látek, typicky léčiv, u kterých je prokázán synergický efekt, tedy takový efekt, který při užití kombinace látek je co do kvantity anebo kvality vyšší, ve srovnání s efektem užití obou látek samostatně. Takovým případem je zejména užití účinných látek, typicky léčiv, s antimikrobiálním účinkem, který v konečném důsledku vede k potlačení mikrobiální infekce v ráně, a účinných látek, typicky léčiv, s antioxidačními účinky, které přispívají k odstranění produktů bakteriální inhibice, kdy při současném užití dochází k pozitivním celkovým efektům na hojení rány.

Substrátem je s výhodou jakýkoliv nosič vhodný pro určitou specifickou aplikaci, tedy specificky zejména zdravotnický prostředek způsobilý k aplikaci na ránu za účelem zejména jejího krytí, a/nebo jiný biokompatibilní materiál vhodný aplikaci do rány za účelem především administrace enkapsulovaných účinných látek. Může se tedy jednat o přípravek s účelem užití i uvnitř těla, například u incize, operačních defektů, hernie, tělních stěn, např. kýlní síťka, a nejen ke krytí rány s doplňkovým účinkem pomocí aktivních látek, zejména na kůži.

Výhodné je, když je substrátem vlákenný kryt, a/nebo kryt z folie. Výhodnou možností kombinující výhodné vlastnosti více materiálů tvořících substrát je kompozitní uspořádání nejméně dvou z nich.

Z pohledu strukturního uspořádání je výhodné, když vlákenný kryt obsahuje nanovlákna a/nebo mikrovlákna, nebo je jimi výhradně tvořen, s tím, že je výhodné, když je vlákenný kryt proveden jako tkaný nebo netkaný, jelikož v případě vhodného prostorového uspořádání dochází k dosažený výhodných vlastností z hlediska permeability pro vodní páry a/nebo bariéry pro průchod mikroorganismů.

Dále je také výhodné, když substrát sestává z materiálu, kterým je biokompatibilní polymer, a/nebo celulóza, a/nebo derivát celulózy, a/nebo biopolymery, jako chitosan, kolagen, alginát, kyselina hyaluronová a podobně, a/nebo oxid křemičitý. Výhodnou možností kombinující výhodné

- 4 CZ 36823 U1 vlastnosti více materiálu tvořících substrát je opět kompozitní uspořádání nejméně dvou z nich. Biokompatibilním polymerem může být s výhodou například hedvábí. Obecně platí to, že substrát je možné vyrobit z materiálu, který je možné funkcionalizovat. Opět například je výhodné funkcionalizovat křemičitá nanovlákna.

Dále je výhodné, aby substrát s funkční vrstvou obsahoval další pomocné látky, které pozitivně přispívají k procesu jeho funkcionalizace. Pomocnými látkami mohou být veškeré vhodné chemické látky a/nebo jejich směsi, včetně směsí různých skupenství těchto chemických látek s dostatečným podílem kapalné složky umožňující resp. zlepšující podmínky funkcionalizace substrátu funkční vrstvou, tedy včetně například roztoků, koloidních roztoků a gelových suspensí s účelem úpravy fyzikálně-chemických vlastností substrátu, například optimalizaci pH, a/nebo k imobilizaci na/v substrátu za účelem pozdějšího uvolnění, zejména pro synergický účinek s enkapsulovanou aktivní látkou například pro úpravu prostředí v ráně. Typicky se v druhém uvedeném případě jedná o látky vytvářející kyselé prostředí v ráně, jako je kyselina octová, boritá, askorbová, alginová či hyaluronová, které přispívají k hojení rány zejména tím, že kontrolují infekci v ráně, zvyšují antimikrobiální aktivitu, mění proteázovou aktivitu, uvolňující kyslík a/nebo snižují toxicitu konečných bakteriálních produktů.

Dále je výhodné, pokud je substrát před funkcionalizací pomocí funkční vrstvy upraven postupy pro vylepšení fyzikálních a/nebo fyzikálně chemických vlastností, zejména povrchových, které pozitivním způsobem přispívají k procesu funkcionalizace. Mezi takové postupy lze zařadit například kalandrování, drásání, máčení a/nebo plazmování.

Velkou výhodou technického řešení je to, že výroba nanočástic a/nebo mikročástic může probíhat v jednom kroku před funkcionalizací substrátu, což umožňuje přizpůsobení typu a koncentrace účinné látky, nebo více účinných látek, přesně podle potřeb pacienta. Vzniká tak možnost zcela personalizovaná terapie s plnou regulací vlastností přímo ošetřujícím personálem.

Zejména je pak výhodné to, když jsou jednotlivé účinné látky nebo jejich směsi (formulace), enkapsulovány do nano a/nebo mikročástic dvou rozdílných charakteristik, které vykazují odlišnou kinetiku uvolnění účinné látky. S výhodou je možné tyto nejméně dvě odlišné formulace připravit souběžně a deponovat na substrát zároveň v rámci jednoho kroku, nebo je možné tyto nejméně dvě odlišné formulace připravit souběžně ovšem deponovat na substrát ve dvou po sobě jdoucích krocích, což umožňuje zejména preferenci uvolnění jedné z formulací umístěním na povrch resp. blíže k povrchu, který následně přijde do kontaktu s ránou, nebo je možné tyto nejméně dvě odlišné formulace připravit v postupných krocích, tedy s využitím jednoho zařízení pro syntézu, a tedy deponovat na substrát ve dvou po sobě jdoucích krocích, nebo je možné využít různých kombinací uvedených postupů pro dosažení preferovaných parametrů.

Vytvořené nanočástice a/nebo mikročástice obsahujících enkapsulovanou účinnou látku a/nebo jejich směs jsou aplikovány na povrch substrátu, přičemž v závislosti na povaze modifikace se mohou vyskytovat ve formě jednotlivých částic rozptýlených v koloidním roztoku nebo ve formě suspenze/emulze těchto částic, v závislosti zejména na teplotě.

Nejvýhodnější je, když jsou nanočástice a/nebo mikročástice s obsahem aktivní látky a/nebo jejich směsi na substrátu imobilizovány aktivně pomocí tlakového spádu. Jde o způsob aktivní adheze, kdy je substrát umístěn jako bariéra mezi části zařízení přivádějící modifikační roztok a odvádějící jeho přebytečnou kapalnou složku. V případě aktivní adheze pomocí přetlaku je generovaný tlak modifikačního roztoku na straně zařízení přivádějící modifikační roztok. Dochází tak k pohybu modifikačního roztoku skrz substrát do části odvádějící kapalnou složku modifikačního roztoku již zbavenou obsažených nano- a/nebo mikročástic. V případě modifikace pomocí podtlaku, dochází v části zařízení pro odvod modifikačního roztoku ke generaci podtlaku, přičemž na substrátu vzniká negativní tlakový spád, a vytvoření sil způsobujících proudění modifikačního roztoku z části přivádějící modifikační kapalinu, skrz substrát do části odvádějící modifikační roztok.

- 5 CZ 36823 U1

Výhodné ale také může být, když jsou nanočástice a/nebo mikročástice s obsahem aktivní látky na substrátu imobilizovány pasivně pomocí sedimentace. Proces prosté sedimentace je založený na působení gravitačních sil způsobujících usazení nanočástic a/nebo mikročástic na krytu umístněném na dně nádoby s roztokem nanočástic a/nebo mikročástic. Takový postup je výhodný zejména v případech, kdy je preferováno malé silové působení na vytvořené částice během procesu depozice, a naopak není nevýhodou delší čas pro provedení jejich depozice.

Aplikace nanočástic a/nebo mikročástic obsahujících enkapsulovanou účinnou látku může být provedena i pomocí centrifugace nebo elektroforetickým nanesením.

Hlavní výhodou technického řešení je to, že primární funkcionalizační formulace využívá kombinaci přímé tvorby nanočástic a/nebo mikročástic kapalnými technikami a funkcionalizace substrátů jejich imobilizací na substrát, která je prováděna především adsorpcí. Díky enkapsulaci účinných látek do nanočástic a/nebo mikročástic dojde k prodloužení jejich účinnosti a regulaci kinetiky jejich uvolnění. Imobilizace nanočástic a/nebo mikročástic na substrát zajišťuje jejich umístnění v místě aplikace a zabraňuje jejich odplavení mimo žádoucí místo působení. Výhodou je také možné prodloužení účinku účinné látky, snížení její koncentrace a minimalizaci systémového účinku látek. Substrát s funkční vrstvou může být s výhodou implantován do těla pacienta, jako kryt s vnitřním účinkem. Dochází pak opět k prodloužení účinku, lokalizaci efektu do místa implantace a stimulaci hojení. Technické řešení umožňuje přípravu funkcionalizovaných přípravků, a to především pro topikální aplikace medicinální, ale i kosmetické nebo veterinární, s možností personalizace nosiče aplikací rozdílné dávky účinné látky podle potřeb konkrétní aplikace, resp. terapie.

Příklady uskutečnění technického řešení

Příklad 1

Substrát s funkční vrstvou pro léčebné použití s antimikrobiálním účinkem obsahuje nanovlákenný a mikrovlákenný substrát opatřený imobilizovanými nanočásticemi a mikročásticemi dvou charakteristik, resp. tvořenými liposomy obsahujícími enkapsulovanou účinnou látku, kterou je tetracyklin (semisyntetické antibiotikum ze skupiny tetracyklinů, sumární vzorec C22H24N2O8), v různém provedení. Dva rozdílné roztoky liposomů jsou tvořené samostatně technologií etanolové injekce roztoku fosfatydilcholinu do lázně s vodním pufrem a tetracyklinem, kdy obsah tetracyklinu ve druhé směsi odpovídá dvojnásobku obsahu tetracyklinu ve směsi první. Vzniklé suspenze jsou postupně adsorbovány na nanovlákenný substrát z PCL (polykaprolakton - polymer ze skupiny polyesterů, systematický název (1,7)-polyoxepan-2-on) pomocí podtlaku s tím, že suspenze s vyšší koncentrací účinné látky je nanesena později.

Substrát sestává z materiálu, kterým je biokompatibilní polymer, specificky PCL (polykaprolakton).

Jako pomocná látka, která je nanášena na substrát samostatně za účelem synergického účinku, je užito kyseliny hyaluronové (glykosaminoglykan, sumární vzorec (C14H21NO11)n o vhodné molekulární hmotnosti), která prokazatelně podporuje hojení rány.

Vzniklý substrát s funkční vrstvou uvolňuje tetracyklin (antibiotikum) po dobu delší než 72 hodin s tím, že v první fázi aplikace dosahuje křivka kinetiky uvolnění hodnot o 40 až 60% vyšších, než ve druhé fázi, což je v souladu s potřebami zvolené terapie.

Na substrát je jako první nanesena kyselina hyaluronová, k jejímuž uvolnění dojde tím pádem z převážné části později, než uvolnění účinných látek z později deponovaných vrstev, v souladu s potřebami zvolené terapie.

- 6 CZ 36823 U1

Substrát s funkční vrstvou pro léčebné použití je připraven tak, že nejprve je připraven modifikační roztok, s obsahem nanočástic a mikročástic tvořených lipsomy obsahujícími enkapsulovanou účinnou látku, kterou je tetracyklin (antibiotikum), o stanovené koncentraci, přičemž liposomy jsou tvořené technologií etanolové injekce roztoku fosfatydilcholinu do lázně s vodním pufrem a tetracyklinem.

Následně jsou nanočástice a mikročástice obsahující enkapsulovanou účinnou látku deponovány pomocí modifikačního roztoku na substrát, kde jsou imobilizovány aktivně pomocí tlakového spádu, kterým je podtlak s tím, že suspenze s vyšší koncentrací účinné látky je nanesena po úplném nanesení suspenze s nižší koncentrací účinné látky.

Příklad 2

Substrát s funkční vrstvou pro léčebné použití s antimikrobiálním účinkem obsahuje nanovlákenný substrát a imobilizované lipidické struktury obsahující enkapsulovanou směs účinných látek, kterou je směs gentamicinu (antibiotikum, aminoglykosid, sumární vzorec C21H43N5O7) a edaravon (antioxidant, 5-methyl-2-fenyl-4H-pyrazol-3-on, sumární vzorec C10H10N2O). Lipidické struktury jsou tvořené metodou w/o/w (voda/olej/voda) emulzifikací směsi účinných látek s lipidem, kterým je tetradekanol a jsou vyráběny řízeným dávkováním vodného roztoku s 1 % hmotn. surfaktantu a požadovaného množství účinné látky do lipidické fáze a následné řízené míchaní emulze na 700 ot/min po dobu 5 minut při teplotě 60 až 80 °C. Pro stabilizaci jsou využity surfaktanty Tween 20 (v potravinářství pod kódem E 432, sumární vzorec C58H114O26), PVA (polyvinylacetát), PF 127 (Pluronic® F-127, polyoxypropylenpolyoxyethylen blokový kopolymer, sumární vzorec (C_;H6O^C;H4O)x).

Jako pomocná látka, která je enkapsulována ve směsi s aktivní látkou, je využit edaravone jako antioxidant, tedy látka vychytávající v ráně nežádoucí volné radikály.

Pro enkapsulaci edavarvone je využito enkapsulace do lipidických struktur na základě o/w/o (olej/voda/olej). Lipidické struktury pro enkapsulaci aktivní látky jsou vyráběny řízeným dávkováním lipidu s rozpuštěným požadovaným množstvím aktivní látky do vodného roztoku s 1 % hmotn. surfaktantu a následným řízeným mícháním emulze na 300 ot/min až 400 ot/min po dobu 4 až 6 minut při teplotě 50 až 70 °C. Pro stabilizaci jsou využity surfaktanty Tween 20, PVA, PF 127.

Výsledné lipidické struktury, které mají charakter polydisperze, s enkapsulovanou aktivní látkou jsou adsorbovány na kompozitní medicinální kryt, jehož svrchní vrstva respektive, vrstva pro depozici funkční vrstvy, je tvořena specificky perforovanou LDPE (low-density polyethylen) folií. Test uvolňování prokázal uvolnění po dobu delší než 72 hodin.

Následně jsou nanočástice obsahující enkapsulovanou účinnou látku, depozicovány v podobě disperze na substrát, kde jsou imobilizovány aktivně pomocí tlakového spádu, který je zajištěn přetlakem.

Z podstaty procesu jsou vytvořené částice různých charakteristik, resp. parametrů, což vede ke složené křivce prodlouženého uvolnění cílených parametrů, v souladu s potřebami zvolené terapie.

Příklad 3

Substrát s funkční vrstvou pro léčebné použití s antimikrobiálním účinkem obsahuje nanovlákenný substrát a imobilizované lipidické struktury obsahující enkapsulovanou účinnou látku, kterou je vankomycin a β-karoten. Lipidické struktury jsou tvořené w/o/w (voda/olej/voda) emulzifikací vankomycinu s lipidy, které jsou tvořené kyselinou stearovou a jsou vyráběny řízeným dávkováním vodného roztoku s požadovaným množstvím účinné látky do lipidické fáze a následným řízeným mícháním emulze na 1400 až 2000 ot/min po dobu 8 až 12 minut při 84 až

- 7 CZ 36823 U1 °C. Pro stabilizaci může být využit surfaktant PEG (polyethylenglykol). Pro zabránění agregace je využit 0,1 M citrát.

Jako pomocná látka, která je enkapsulována ve směsi s aktivní látkou, je využit β-karoten jako antioxidant, tedy látka vychytávající v ráně nežádoucí volné radikály.

Pro enkapsulaci β-karotenu bylo využito enkapsulace do lipidických struktur na základě metodiky o/w/o (olej/voda/olej). Lipidické struktury pro enkapsulaci aktivní látky jsou vyráběny řízeným dávkováním lipidu s rozpuštěným požadovaným množstvím aktivní látky do vodného roztoku s 1 % surfaktantu a následným řízeným mícháním emulze na 850 až 950 ot/min po dobu 4 až 6 minut při teplotě 65 až 75 °C. Pro stabilizaci jsou využity surfaktanty Tween 20, PVA, PF 127.

Výsledné lipidické struktury s enkapsulovanými aktivními látkami jsou adsorbovány na substrát, kterým je medicinální kryt, tvořený směsí polymerních, specificky PP (polypropylen) a PE (polyethylen) mikrovláken zpracovaných metodou air-laid. Test uvolňování prokázal uvolnění po dobu delší než 72 hodin.

Následně jsou nanočástice obsahující enkapsulovanou účinnou látku, deponována v podobě disperze na substrát, kde jsou imobilizovány aktivně pomocí tlakového spádu, který je zajištěn přetlakem.

Substrát je před depozicí částic upraven pomocí kalandrování, resp. frikčního kalandrování za účelem zlepšení adhesních vlastností a zároveň zlepšení senzorických vlastností.

Z podstaty procesu jsou vytvořené částice různých charakteristik, resp. parametrů, což vede ke složené křivce prodlouženého uvolnění cílených parametrů, v souladu s potřebami zvolené terapie.

Průmyslová využitelnost

Substrát s funkční vrstvou s primárně antimikrobiálním účinkem, podle technického řešení, lze zejména využít v oblasti materiálů pro medicínu, kosmetiku a veterinární péči.

Claims (2)

1. NÁROKY NA OCHRANU

   1. Substrát s funkční vrstvou s primárně antimikrobiálním účinkem, zejména biokompaktibilní substrát s funkční vrstvou s antimikrobiálním účinkem, vyznačující se tím, že funkční vrstva je tvořena na biokompaktibilním substrátu imobilizovanými nanočásticemi a/nebo mikročásticemi s nejméně dvěma různými charakteristikami uvolňování nejméně jedné enkapsulovanou účinné látky, a s řízenou kinetikou jejího uvolnění, přičemž substrátem je vlákenný kryt, a/nebo kryt z folie, a nanočástice a/nebo mikročástice jsou tvořené z lipidických molekul, a/nebo liposomů, a/nebo polyesterů, a/nebo biopolymerů, a enkapsulovanou účinnou látkou jsou léčiva a/nebo antioxidanty, přičemž léčivy jsou látky s antimikrobiálním účinkem, kterými jsou antibiotika.
2. 2. Substrát s funkční vrstvou s primárně antimikrobiálním účinkem, podle nároku 1, vyznačující se tím, že vlákenný kryt obsahuje nanovlákna a/nebo mikrovlákna.