CZ345699A3 - Rozpouštědlový systém pro zvýšenou penetraci farmaceutických sloučenin - Google Patents

Abstract

Je popsán prostředek, sestávající z topicky účinné farmaceutické sloučeniny nebo léčiva apufrovaného rozpouštědlového systému schopného zvyšovat penetraci uvedeného léčiva. Pufrovaný rozpouštědlový systém umožňuje snížit množství farmaceutické sloučeniny v prostředku, bez výrazné změny účinnosti uvedené sloučeniny.

Description

Oblast techniky:

Tento vynález se týká farmaceutických prostředků, jejichž penetrace může být zvyšována. To zahrnuje, ale neomezuje se na ně, topické prostředky pro léčení kožních chorob, kdy je topicky účinná farmaceutická sloučenina nebo léčivo normálně relativně nerozpustná (nebo špatně“ rozpustná) slabá kyselina nebo slabá báze, nicméně může také být léčivem rozpustná sloučenina, jejíž podávači charakteristiky mohou být měněny. Ještě přesněji se tento vynález týká solubilizačních schopností pufrovaného rozpouštědlového systému, který umožňuje výrazně měnit penetraci kůží u farmaceutických sloučenin nebo léčiv.

Dosavadní stav techniky:

Seboroická dermatitida je kožní choroba charakterizovaná abnormálním zvýšením proíiferace epidermálních buněk. Toto zvýšení produkce kožních buněk způsobuje vznik lézí na povrchu kůže. Ačkoliv se léčba mění, je v popředí zájmu používání imidazolových antifungálních látek.

zapříčiněna imidazolovém Ford a kol,

691-695 (1982)

Ačkoliv je oprávněnost důvodů ještě předmětem debaty, předpokládá se, že se seberoická dermatitida může být fungální infekcí, což jest důvodem, proč jsou antifungální látky tak účinné v jejím léčení, v British Journal of Dermatology sv. 107, popisují ketoconazol jako fungicidní proti

Pityrosporum ovále (Pityrosporum orbiculare nebo Malassezia furfurl důležitému etiologickému faktoru u seboroických dermatitid. Americký patent US 4 942 162 diskutuje použití imidazolových antifungálních látek, konkrétně ketoconazolu a clotrimazolu, pro léčení psoriázy a seboroické dermatitidy.

• · • · • · · · · · • · • · · ·

Toto léčení se může provádět v jedné ze dvou forem - orálně nebo topicky. Americký patent US 4 491 588 popisuje použití ketoconazolu a metronida2olu pro léčení seboroické dermatitidy v prostředcích formulovaných pro orální podávání. Avšak evropská patentová přihláška č. 396 184 uvádí, še při topickém podávání ketoconazolu pro léčení dermatologických stavů je jeho účinnost a bezpečnost zvýšena. Dále, podle patentu US 4 446 145, je lépe zabránit orální terapii při léčení kožních chorob, pokud je topická alternativa dostupná.

Imidazoly, ačkoliv vhodné, pokud se ušijí jako jediná účinná složka v prostředcích, mohou být kombinovány s dalšimi farmaceuticky aktivními látkami. Mezinárodní patentová přihláška WO 84/04617 popisuje kombinaci močoviny a imidazolových derivátů v prostředcích pro léčení různých kožních chorob, nicméně uživatele dočasně pálivé na povrchu kůže patent močovina způsobuje pocity. Americký US 4 446 145 popisuje kombinaci imidazolu s benzoylperoxidem v prostředcích, které se používají specificky pro léčbu akné. Obdobně americký patent US 5 002 938 popisuje stabilní složení gelu pro topické podávání imidazolů, kde jsou imidazoly kombinovány se steroidem, ale dermatitida je chronickou recidivující nemocí bezpečnost topických steroidních přípravků po dlouhé časové období diskutabilní.

seboroidní a proto je

Americký patent

Další otázkou při použití imidazolu je podávači systém.

US 5 219 877 popisuje gel zvyšující tedy pronikání, kůží pro topické podávání penetrac i imidazolů, kdy se jako prostředek zvyšující penetraci použije laurylalkohol. Zde popsané prostředky však konkrétně vyžadují vynechání propylenglykolu, jehož solubilizační schopnosti jsou ze stavu techniky velmi dobře známé.

Je pravdou, še kombinací glykolů s jinými rozpouštědly se získá vysoce účinný prostředek zvyšující dermální penetraci účinných složek. Britská patentová přihláška UK 2 202 743 • · · · » · · · » · · · • 0 · · · · • · • · využívá kombinace propylénglykolu ethanolu jako rozpouštějícího intermediárního prostředku pro topické podání ale prostředek zde složek přítomnost č. 60-61518 využívá systém clotrimazolu, ale j ak neutra1 i začn i miconazol nitrátu a econazol nitrátu, popsaný vyžaduje k rozpuštění účinných močoviny. Obdobně japonský patent nižší alkohol-glykol pro topické podávání prostředek zde popsaný vyžaduje rovněž látku tak stabilizátor.

Kombinace nižšího alkoholu a glykolu je ze stavu techniky velmi dobře známá jako spolehlivý kapalný nosičový systém. Americký patent US 4 994 491 využívá tento typ systému pro léčení rakoviny trans-retinoidy. Schopnosti podávání této kombinace jsou také uvedeny v americkém patentu US 4 244 948 pro topické podávání kyseliny acetylosalicylové, kde je systém popsán jako “onvenient” nosič.

Tento systém je použit v mnoha antifungálních produktech.

jako je

Exelderm

Pharmaceut i ca 1 s, <r> vyrobený od Westwood-Sguibb lne. (1% sulconazol nitrát),

Monistat-Derm^<R> dostupný od Ortho Pharmaceutical Corporation produkovaný Glaxo Obdobně popisuje topického gelu 2% (2% miconazol Wellcome, Ins. americký patent US ketoconazolu, který nitrát) a Oxistat ^^R> (1% oxiconazol nitrát).

476 852 složení zahrnuje propylenglykol i ethanol. Tyto produkty však vyžadují pro správnou funkci velkou koncentraci imidazolů (kolem jednoho až dvou procent). Dalším příkladem je Nizoral^<R), 2% ketoconazolový antifungální krém vyrobený Janssen Pharmaceutica, který obsahuje trošku odlišný systém rozpouštědel. Tento produkt, aby byl dostatečně účinný, vyžaduje rovněž velké procento ketoconazolu.

Tudíž předmětem prostředek schopný běžné antigungální předloženého vynálezu je vytvořit poskytovat stejný léčebný účinek jako produkty pří výrazně nižší koncentraci antifungální účinné látky.

	4	9 9 ··«· · ® 9 • · · 9 9 · 9 • 9 · · · 9 9 9 9 · » 9 9 9 9 9 9· 9 «9 9 9 9 · 9	9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 • · · · 9 · · 9 9 9 9 99
Rovněž je	předmětem	předloženého vynálezu	vytvoří t
rozpouštědlový	systém.	kterého	1ze použ í t pro	zvýšen í

podávání relativně nerozpustných farmaceutických sloučenin, které jsou slabými kyselinami nebo slabými zásadami.

Ještě dalším předmětem předloženého vynálezu je vytvořit rozpouštědlový systém, který je schopen měnit charakteristiky penetrace snadněji rozpustných farmaceutických sloučenin, které jsou buď kyselé nebo zásadité.

Podstata vynálezu=

Předložený vynález zahrnuje pufrovaný rozpouštědlový systém, který je schopen změny podávačích parametrů obou, rozpustných i slabě rozpustných topicky aktivních farmaceutických sloučenin nebo léčiv. Překvapivě bylo zjištěno, že přidání pufrující složky do správně vyváženého rozpouštědlového systému eliminuje potřebu přebytečného množství farmaceutické sloučeniny v topickém prostředku. Ve skutečnosti kompozice zahrnující tento systém vyžaduje pouze část množství farmaceutické sloučeniny, které je nezbytné v produktech, které tento systém postrádáj í. To je skutečně

důležité,	neboť to obrací	problém	nedostatku	k1 i n i cké
účinnost i	, který trápí tyto	topické	prostředky po	dlouhou
dobu.
Systém	obsahuje těkavou	složku rozpouštědla.	netěkavou
složku	rozpouštědla a pufr spolu	s topicky	účinnou
farmaceutickou sloučeninou	nebo	léčivem.	Topické

prostředky této povahy obvykle obsahují takové výhodné složky, jako chelatory, antioxidanty, konzervační prostředky, gelující činidla a sluneční clony, stejně jako další běžně používané ve stavu techniky.

Přehled obrázků na výkresech:

Předložený vynález bude snadněji pochopitelný z informace « · • · a ·

dokládaj í řadu na následujících obrázcích, které charakteristik výhodných provedení.

Obr. 1 je grafickým shrnutím výsledků pronikání kůží z experimentálních pokusů 1 až 4 ve složení ketoconasol, propylenglykol, ethanol a fosfáto-citrátový pufr.

Obr. 2 je grafickým shrnutím výsledků pronikání kůží z experimentálního pokusu 6 v uzavřených formulacích ketoconazolu.

Obr. 3 je grafickým shrnutím výsledků pronikání kůží z experimentálního pokusu 7 v gelové formulaci ketoconazolu za uzavřeného a neuzavřeného stavu.

Podrobný popis vynálezu

Předložený vynález je proveden v topickém prostředku obsahuj ícím:

(a) topicky účinnou farmaceutickou sloučeninu nebo léčivo, a

(b) pufrovaný rozpouštědlový systém obsahující:

i) těkavou složku rozpouštědla, i i) netěkavou složku rozpouštědla, a iii) pufr.

Topicky účinná farmaceutická sloučenina nebo léčivo použité v prostředku podle tohoto vynálezu může být vybrána ze dvou kategorií: rozpustné nebo špatně rozpustné. Špatně rozpustné sloučeniny mohou být dále kategorizovány jako slabé kyseliny a slabé báze.

Slabé báze zahrnují takové sloučeniny jako je imidazol, triazol, steroidní protizánětlivé látky, další protiplísňová léčiva a podobně.

• · · β

» * · · » · 9 · ··9 9·· sulfaconazol, f armaceuti ckou

Výhodné imidazoly a triazoly zahrnují, ale neomezují se na ně, ketoconazol, miconazol, econazol, itraconazol, terconazol, saperconazol, fluconazol, metronidazol, clotrimazol, butoconazol, oxiconazol, sulfonazol a jejich deriváty. Nejvýhodnější sloučeninou vybranou z této skupiny je ketoconazol. Jak je doloženo v následujících příkladech provedení, jsou imidazoly a triazoly přednostně v množství od asi 0 % (hmotn./obj.) do asi 1 % (hmotn./obj.) a výhodněji od asi 0,1 % (hmotn./obj.) do asi 0,3 % (hmotn./obj.)

Výhodné stero idní protizánět1 ivé látky mohou zahrnovat, ačkoliv se na ně neomezují, kortikosteroidy jako je hydrocortison, dexamethason, hydroxyltriamcinolon, alfa-methyldexamethason, dexamethason-sodium fosfát, beclomethason-dipropionat, clobetasol-valerat, desonid, desoxymethason, desoxykortikosteron-acetat, dichlorison, diflorason diacetat, diflucortolon-valerat, flurandrenolon, fludrocort ison, flumethason-pi valat. fluocinonid, fluocortin butylester, flupredniden (fluprednyliden) acetat, hydrocortison acetat, hydrocortison butyrat, methylprednisolon, triamcinolon acetonid, kortison, cortodoxon, flucetonid, fludrokortison, difluoroson diacetat, flurandrenolon acetonid, medryson, amciafel, amcinafid, v rovnováze jeho ester, chloroprednison, fluclorolon acetonid, fluocinolon acetonid, fluocortolon, halcinonid, betametason a ch1oropredn i son dichlorison, fluormetholon, acetat, di f1uprednat, fluperolon, clocortolon, cl escinoIon, flucloronid, flunisolid, fluprednisolon, hydrokortison beciomethason, triamcinolon, a valerat, hydrokortison cyklopentylpropionat, hydrocortamat, meprednison, paramethason, prednisolon, prednison, dipropionat, betamethason dipropionat, jejich směsi mohou být použity. Přednost se ze steroidních protizánět1 ivých látek dává dexamethasonu a jeho derivátům, přičemž nejvýhodnější je dexamethason sodium fosfát, steroidní protánětlivá činidla jsou přednostně přítomna v množství od asi 0 % (hmotn./obj.) do asi 5 %

9 •99 999

9

Další antifungální léčiva mohou být vybrána ze skupiny sestávající z morfolinu a jeho derivátů a terbinafinu a jeho derivátů. Výhodnými farmaceutickými sloučeninami jsou amorolfin a jeho deriváty, přičemž amorolfin hydrochlorid je nejvýhodnější. Tato antifungální léčiva jsou přednostně přítomna v množství od asi 0 % (hmotn./obj.) do asi 5 % (hmotn./obj.)

Slabě kyselé sloučeniny vhodné v prostředcích podle tohoto vynálezu mohou být vybrány ze skupiny sestávající z nesteroidnich protizánět1 ivých látek (zkratka v angl.

NSAID). Tyto zahrnují, ale neomezují se pouze na ně, oxicamy, kyseliny octové, fenamaty, deriváty pyrazoly a jejich směsi. Výhodnými příklady slabých kyselin vhodných pro použití v předloženém vynálezu jsou kyselina salicylová, ibuprofen a indometacin, i když existuje mnoho dalších vhodných slabých kyselin. Tyto slabě kyselé sloučeniny jsou přednostně přítomny v množstvích od asi 0,1 % (hmotn./obj.) do asi 10 % (hmotn./obj.) salicylaty, deriváty kyseliny propionové,

Rozpustné farmaceutické sloučeniny nebo léčiva nebo být buď kyselá nebo zásaditá, přičemž pufrový rozpouštědlový systém mění parametry permeability těchto sloučenin ke zvýšení jejich dávkovačích charakteristik a účinnosti. Rozpustné farmaceutické sloučeniny zahrnují, například, alfa-hydroxykyse1iny. Výhodné jsou a1fa-hydroxykyse1 iny vybrané ze skupiny sestávající z alkylhydroxykarboxylových kyselin, aralkyl- a aryl-2-hydroxykarboxylových kyselin, polyhydroxykarboxylových kyselin a hydroxy-polykarboxylových kyselin. Nejvýhodnější jsou ty alfa-hydroxykyse1iny vybrané ze skupiny sestávající z kyseliny glykolové, kyseliny mléčné, kyseliny jablečné, kyseliny vinné, kyseliny citrónové, jejich derivátů a jejich směsí. Přednostně jsou rozpustné farmaceutické sloučeniny přítomny v množství od asi 4 % (hmotn./obj.) do asi 15 % (hmotn./obj.).

• · ··· · ··♦ ··· • · · · ·

Těkavá složka rozpouštědla pufrovaného rozpouštědlového systému může výhodně zahrnovat nižší (Ci-Ce)alkylalkoholy, glykolové polymery. Ještě vybráno ze skupiny Ještě výhodněji je nižší alkylglykoly a a nižší výhodněji je těkavé rozpouštědlo sestávající z ethanolu a isopropanolu těkavým rozpouštědlem ethanol. Uvažuje se, že těkavá složka rozpouštědl působí jako prostředek zvyšující penetraci, zatímco také poskytuje na kůži chladivý odpařuje. Množství těkavého rozpouštědla dáno použitou farmaceutickou sloučeninou, rozpustnosti a penetraci kůží uvedené účinek, když se v systému je v závislosti na topicky aktivní farmaceutické sloučeniny nebo léčiva. Kritérium, které limituje rozmezí těkavého rozpouštědla zůstávají stejná, bez ohledu na to, jaká farmaceutická sloučenina nebo léčivo se použije. Příliš málo těkavého rozpouštědla v systému povede k tomu, že bude léčivo nerozpustné, zatímco přebytek ětkavého rozpouštědla může způsobit podráždění kůže.

Netěkavé rozpouštědlo je v pufrovaném rozpouštědlovém systému vybráno z nižších alkylenglykolů a polymerů nižších glykolů. Přednostně se používají propylenglykol, polyethylenglykol a polypropylenglykol. Nejvýhodněji se používá propylenglykol. Netěkavé odpařování těkavého rozpouštědla pufrovaného rozpouštědlového systému složky rozpouštědla, jako dáno použitou farmaceutickou je v systému příliš málo farmaceutická sloučenina rozpouštědlo zpomaluje a snižuje tlak par Množství této netěkavé u těkavého rozpouštědla, je sloučeninou nebo léčivem. Pokud netěkavého rozpouštědla, může krystalizovat díky odpařování těkavého rozpouštědla, zatímco přebytek vede k nedostatku biodostupnosti vzhledem ke špatnému uvolňování léčiva ze směsi rozpouštědel.

Pufrová složka v pufrovaném rozpouštědlovém systému může být vybrána z jakéhokoliv pufru běžně používaného ve stavu techniky. Úkolem pufrové složky je zajistit, aby farmaceutická sloučenina nebo léčivo zůstávaly z větší části • · · ·

neionizovaném stavu. Výběr pufru je omezen pouze jeho schopností upravit pH systému tak, aby bylo alespoň asi 0,5 jednotek pod pKa farmaceutické sloučeniny, pokud je farmaceutická sloučenina slabou kyselinou, a alespoň asi 0,5 jednotek nad pKa farmaceutické sloučeniny, pokud je farmaceuticklá sloučenina slabou bází. Ještě jednou, farmaceutická sloučenina nebo léčivo, která se použijí, určují typ a množství pufru, systému. Některé preferované potřebné pro vlastní funkci pufry zahrnují citrátové, fosfátové a borátové pufry a jejich kombinace.

Je řada volitelných přísad, které mohou být přidány do topických prostředků. Tyto zahrnují, ale neomezují se na ně, chelatory, antioxidanty, konzervační látky, gelující látky, sluneční clony, sluneční bloky, retinoídy, deriváty benzofuranu, N-acetyl-L-cysetin a jejich deriváty, prostředky pro ochranu kůže a vitaminy. Preferovaným antioxidantem je butylovaný hydroxytoluen (BHT), dále kyselina askorbová a její deriváty a vitamin E a jeho deriváty jsou rovněž mezi vhodnými látkami, které mohou být použity, jak je diskutováno v Remington s Pharmaceut ical Sciences, Gennaro, A.R. (Vydavatel), 18. vydání 1990. Mack publishing Co., Easton, PA. str, 1286-1288, který je zde uveden jako odkaz. Obdobně mohou zahrnovat vhodná gelující činidla , ale bez omezení se na ně, sem isyntetické deriváty celulózy a syntetické polymery. Přednostně je gelujícím činidlem hydroxypropylceluloza. Konzervační látky mohou být vybrány z běžně známých ve stavu techniky, jak jsou diskutovány v The Theory and Prací i se of Industrial Pharmacy, Lachman, L. Lieberman, H.A., a Kanig, J.L. 3. vydání, 1986, Lea & Febiger, Filadelfie, PA, str 467, 521 a 553, které jsou také uvedeny formou odkazu, přičemž parabeny, zejména methy1paraben a propylparaben, jsou upřednostňovány. Výhodné chelatory zahrnují EDTA a kyselinu citrónovou, přičemž je dávána přednost EDTA.

Výhodné sluneční filtry / clony mohou např. zahrnovat:

·· · ·* · p-aminobenzoovou kyselinu (PABA), její soli a její deriváty, antranilaty, salicylaty, deriváty kyseliny cinnamové, deriváty kyseliny dihydroxycinnamové, deriváty kyseliny trihydroxycinnamové, uhlovodíky, dibenzalaceton a benzalacetofenon, naftol-sulfonaty (sodné soli

2-naftol-3,6-disulfonové kyseliny a 2-naftol-6,8-disulfonové kyseliny), dihydroxynaftoovou kyselinu a její soli, oa p-hydroxybifenyldisulfonaty, kumarinové deriváty, chininové soli, chinolin a jeho deriváty, kyseliny močovou a tanin a jeho deriváty, hydrochinon, benzofenony a hydroxy- nebo methoxy-substituované benzofenony, 4-isopropyldibenzoylmethan, butylmetoxydibenzoylmethan a etocrylen. Nejvýhodnějšími slunečními filtry vhodnými podle předloženého vynálezu jsou

-p-methoxyc i nnamat, butylmethoxyd i benzoylmethan,

2-hydroxy-4-methoxybenzofenon, oktyldimethyl-p-aminobenzoová kyselina a jejich směsi.

v prostředcích 2-ethylhexylPodstatným v předloženém vynálezu je však poměr těkavého rozpouštědla ku netěkavému rozpouštědlu ku pufru v pufrovaném rozpouštědlovém systému. Jak je zřejmé z následujících pokud je tento systém použit př í k1adů, s ketoconazolem jako sloučeninou, je výhodný topicky aktivní poměr složek asi 5 v kombinaci f armaceut i ckou % až asi 15 % netěkavého rozpouštědla, od asi 40 % do asi 45 % těkavého rozpouštědla a od asi 45 % do asi 50 % pufru. Pokud se použije tento systém, je požadovaná koncentrace ketoconazolu pouze asi 0,3 %, ve srovnání se sedminásobně vyššími hodnotami v komerčních prostředcích, které tento systém nemáj i.

Poměr složek v pufrovaném rozpouštědlovém systému závisí na charakteristikách rozpustnosti farmaceutické sloučeniny nebo léčiva, přicházejících v úvahu. Prostředek může být ve formě roztoku, gelu, lotionu, krému, masti a podobných.

Následuje několik příkladů, které jsou uvažovány jako •· 999 9

9 9

ilustrující možná provedení předloženého vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

PŘÍKLAD 1

Topické složeni 0,3% ketoconazolu ve formě roztoku a gelu

Chemicky je ketoconazol ( ±) cis-1-acetyl-4-[4-[[-2-(2,4-dichlorfenyl)-2- (IH-imidazol-1-ylmethyl) - 1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyllpiperazin a má následující strukturní vzorec:

0,3% gel ketoconazolu byl připraven nejprve přípravou 0,1 μ pH 6,00 fosfáto-citrátového pufru. EDTA dvojsodný byl rozpuštěn v pufru. Methylpařaben, propylparaben, BHT a ketoconazol byly rozpuštěny v ethanolu. Potom byl přidán propylenglykol do ethanolového roztoku a dobře promíchán. Pufr obsahující EDTA byl přidán potom. Za míchání byla pomalu přidávána do roztoku hydroxypropylcelulóza (Klucel HF). Gel byl ponechán hydratovat po 24 hodin a výsledné pH bylo upraveno na 7,00 použitím 1M HCI.

PŘIKLAD 2

Složení 0,3% ketoconazolu

Bylo připraveno třináct roztoků 0,3% ketoconazolu s různými podíly propylénglykolu, ethanolu a pufrového roztoku.

Složení jsou uvedena v tabulce 1 dále.

Φ Φ φφφφ *· φφ φφ φφ φ φφφφ φφφφ φφφ φ φφφφφ φφφ φ φ φφ φφφφφφ φφφ φ φ φ φ φφ φ φφφ φφφφ φφ φφ

Tabulka 1: Složeni rozpouštědel

Složení	Propylengl yko 1 (ml)	Ethanol (ml)	Pufr (ml)	PH
A	60	20	20-voda	8.88
B	40	40	20-voda	8.36
C	20	60	20-voda	7.89
D	20	40	40	6.00
E	20	40	40	7.00
F	20	40	40	8.00
G	20	60	20	7.00
H	1O	60	30	7. 00
I	30	30	40	7.00
J	5	45	50	7.00
K	5	55	40	7.00
L	roztok	0.01M	HCI	4.00
M	15	40	45	7.00
V prostředcích A, Ba	C byla	vodnou fází voda,	bez pufru.
zat í mco	ve všech dalších	prostředcích ( s výjimkou	prostředku
L), byl	pufrem fosfáto-	citrátový pufrový systém.	V roztoku
L byla	jako rozpouštědlový	systém použita	kyšelina

chlorovodíková.

PŘÍKLAD 3

Studie permeability 0,3% ketoconazolových prostředků

Byla zkoumána permeabilita, přes lidskou kůži mrtvoly, ketoconazolu z roztoků A až M, jak je definována v příkladu 2, použitím Franz difuzních cel. Franzova difuzní cela sestávala z horní donorové cely a dolní jímací cely, přičemž mezi ně byla vložena kůže. Donorová cela byla otevřeným kloboučkem, umožňujícím přístup do epidermis kvůli dávkování • fl flfl ► · 9 9 » · · · · ·fl· fl · ·· ·♦ • · a pro další účely. Testovaný materiál/formulace byl vložen na povrch epidermis v donorové cele. Donorová cela byla ponechána otevřená do atmosféry za neuzavřeného stavu, a těsně utěsněna za uzavřených podmínek. Donorová a jímací cela byly drženy dohromady svorkou. Kapacita jímací cely byla 10 ml, a plocha průřezu cel v kontaktu s kůží byla 0,6362 cm³ (průměr 0,9 cm). Kolem jímací komory byl umístěn topný plášť a byl vyhříván pomocí vně cirkulující vodní lázně. Míchací tyčinka potažená teflonem byla vložena do jímací komory a k naplnění této komory byl fosfato-cítraťový pufr o pH 5,00 roztok. V průběhu experimentu byla z komory odebírána malá množství jímacího roztoku pro analýzu, a doplňována tak, aby se objem roztoku udržoval konstantní.

použit isotonický j ako j í mac í (př i j í mac í)

Pro hodnocení každého ze složení rozpouštědel byly použity tři difuzní cely a cely byly uzavřené (pokud není uvedeno jinak). Na konci 48hodinového experimentu byly kůže rozděleny na epidermis a dermis, extrahovány 10 ml methanolu a byl testován obsah ketoconazolu. Výsledky permeability jsou uvedeny v tabulce 2.

0 0 0 0 ·0

0 0 0

0 0 ·

0 0 0·

0

00

TABULKA 2:

Výsledky permeability u složení A až M (hodnoty normalizovány na účinek 1% ketoconazolu)

	Složení rozpouštědla (PG:Ethanol:Vod.fáze)	PH	Obsah prostoupený do 36 hodin (pg)	Obsah v epidermis (pg)	Obsah v dermis (Ag)
A	(60:20: :20H2O	8,88	11,13	8,07 + 6,60	1,83 ± 1,87
B	(40:40:20 H2O)	8,36	2,03	6,13 + 1,23	3,17 + 1,40
C	(20:60:20 H2O)	7,89	5,03	23,03 + 25,73	7,00 + 8,53
D	(20:40:40 Pufr)	6,00	22,63	15,07 + 1,33	8,67 ± 3,60
E	(20:40:40 Pufr)	7,00	29,87	22,53 + 3,87	12,10 + 3,47
F	(20:40:40 Pufr)	8,00	21,53
				16,53 + 8,13	8,83 + 4,27
	(20:60:20 Pufr)	7,00	39,27
G				47,67 + 40,40	25,13+ 13,87
TJ	(10:60:30 Pufr)	7,00	136,60
				89,80 + 31,37	48,27 + 20,97
T	(30:30:40 Pufr)	7,00	41,40
J	(5:45:50 Pufr)	7,00	133,47	60,47 + 41,97	25,20 + 19,83
K	(5:55:40 Pufr)	7,00	143,60	219,27 + 90,67*	55,10 + 20,90
L	(0,01 M HCI)	4,00	64,77	353,93+ 121,13*	38,73 + 1,97
				339,47+ 106,73*	27,30 ± 18,33
	J Gel-neuzavřený	7,00	5,23	32,63 + 10,37	11,37 + 1,30
	(Pufr 5:45:50)
M Gel-neuzavřený	7,00	2,83	24,73 + 2,00	8,30 + 1,27
	(Pufr 15:40:45)
2% Nizoral ® mast	7,60	0,47	15,41 + 4,85	1,98 + 1,02
	Neuzavřený	-
		7,75
				83,47 + 4,10	41,77 + 10,40
	J Gel-uzavřený	7,00	46,43
	J Gel-neuzavřený	7,00	3,17	47,87 + 17,97	5,37 + 2,07
	M Gel-uzavřený	7,00	9,80	53,37 + 13,60	18,90 + 9,00
M Gel - Neuzavřený	7,00	2,03	29,70 + 4,13	2,83 + 1,10

*Epidermální blotting postup neodpovídá předchozím pokusům. Obsah léčiva v dermis se zdá být pravděpodobný.

·· ·· > · · · » · t · ·· · ··* • « ·· ·· « · · · · ·

V experimentálním pokusu 6.1 (složení A, B a C) byly s různým i pod i 1y experimentálním pokusu pH pufrovaných roztoků připraveny roztoky ketoconazolu propylenglykolu, ethanolu a vody. V 2 (složení D, E a F) bylo výsledné ketoconazolu upraveno na 6,00, 7,00 nebo 8,00 použitím 1M HCI. V experimentálním pokusu 3 (složení G, Hal) bylo pH maximální permeability a retence vrstev kůže (pH 7,00) vybráno z pokusu 2, měnilo se složení propylenglykolu, ethanolu a pufru. V experimentálním pokusu 4 (složení J, K a L) , bylo stanoveno pevně složení propylenglykolu na 5%, a byla měněna složení ethanolu a pufru pH 7,00 v prostředcích J a K. Permeabilita ketoconazolu ze složení J a K byla porovnána s permeabi 1 i tou ketoconazolu v kyselině chlorovodíkové (složení L), popsaném v patentu US 4 569 935. pH roztoku L léčiva bylo 4,00.

Vztaženo	na	výsledky	pokusů 1
permeabi 1 i ty	a	retence	v kůži
J, H a K.	To	je znázorněno na

množstv í až 4 měla maximální rozpouštědlová složení obr. 1, grafu souhrného ketoconazolu, které pronikne kůží za čas. Po 48 hodinách měla složení J, K a H více než dvojnásobné permeability, než ostatní prostředky.

Jelikož může velké množství alkoholu v prostředku vyvolávat zcitlivění kůže u pacientů se seboroickou dermatitidou, složení J a M, která mají menší množství alkoholu, jsou upřednostňována. Byla testována i jiná rozpouštědlová složení s menším obsahem ethanolu, ale 0,3% ketoconazol tvořil v těchto složeních suspenze.

99 99 99 • 99 9 9 99 9

9 9 9 9 9

99 ··· 999

9 9 9

999 9999 99 >9 ft 9999

Tabulka 3

Složení, v nichž 0,3% ketoconazol tvoří suspenze

Složen í	Propy1eng1yko1	Ethanol	Pufr pH 7,00
	(ml)	(ml)	(ml)
I	5	40	55
II	10	30	60
III x	IO	40	50
IV	15	30	55

x částečně rozpustné

Jak je uvedeno v tabulce 3, 0,3% ketoconazol tvoří roztok pouze v určitých podílech rozpouštědlové směsi. Při přípravě 0,3% ketoconazolového roztoku by měl být obsah ethanolu vyšší než 40 % nebo obsah propylénglykolu by měl být vyšší než 10 %, přičemž pufry tvoří zbytek složení. V tomto rozmezí koncentrací funguje složení s minimální dráždivosti a přijatelnou úrovni biodostupnosti, přičemž je fyzicky stab i 1n í.

PŘÍKLAD 4

Příprava geíových ketoconazolových prostředků.

Složení rozpouštědel J a M byla modifikována přídavkem chelatačního činidla, antioxidantů a konzervačních prostředků pro přípravu gelu. Byly připraveny nejprve rozpuštěním BHT, methylparabenu a propylparabenu v ethanolu, a potom přidáním propylénglykolu a fosfát-citraťového pufru obsahujícího EDTA dvojsodný. Tyto roztoky potom byly gelovány 2% hmotn./objem hydroxypropa1ce11ozou (vysoký stupeň viskozity) a upraveny na pH 7,00, tedy pH maximální kožní penetrace a retence, a které je rovněž pH maximální chemické stability ketoconazolu.

•· φφφ* φ φφ φφ φ φ • · • » • · • ΦΦ φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ » φφφ φφφ φ φ φφ φφ • · * · • φ • φ φφ

Tabulka 4

Složení rozpouštědel J a Μ - Modifikovaná pro přípravu gelů

Složka	Složení J	Složení M
Propylenglykol	5 ml	15 ml
Ethanol	45 ml	40 ml
0,1 μ pH 6,00 Fosfáto-citratový	50 ml	45 ml
pufr (s 0,05% hm./obj. EDTA
dvojsodným)
BHT	50 mg	50 mg
Methy1paraben	200 mg	200 mg
Propy1paraben	20 mg	20 mg

V experimentálním pokusu 6 byly ketoconazolové gely složení J a M porovnávány s permeabi1 i tou ketoconazolu z 200 mg masti Nizoralu ^<R> za neuzavřených stavů. V experimentálním pokusu 7 byly zkoumány ketoconazolové gely J a M z hlediska jejich prostupnosti skrz kůži lidské mrtvoly jak za uzavřených, tak neuzavřených stavů. Hodnoty s experimentálního pokusu 5 nejsou analyzovány, neboť vzorky kůže, použité pro testování permeabi 1 i ty, byly shledány jako defektní. Jak je znázorněno na obr. 2, je pokus 5 srovnáván s uzavřenými složeními Nizoralu, J, K a M.

pokusu 7, znázorňujícím souhrnné množství proniká kůží, v čase. Za uzavřených něco lepší schopnosti pronikání než gel stavu se však gely o obou složeních

Obr. 3 je grafem ketoconazolu, který podmínek měl gel J o M. Za neuzavřeného chová1y podobně.

Nepufrovaný roztok léčiva doložený v pokusu 1 (přirozené pH 7,89 až 8,88) s vodou jako jednou ze složek měl nižší permeabili tu a nižší obsah léčiva v kůži, než složení gelů J a M. To samé platí pro ketoconazol v 0,01M roztoku kyseliny • · • φ φφφ φφφ φ φ φ φφφφ φφ φφ chlorovodíkové (složení L), který byl méně permeabilní a méně zadržovaný v dermis, než z rozpouštědlových směsí propylenglykolu, ethanolu a pufru pH 7,00.

Permeabilita a retence ketoconazolu se ve vrstvách kůže zvyšovala se snižováním procentického obsahu propylénglykolu v rozpouštědle. To by mohlo být způsobeno tím, že se ketoconazol špatně uvolňuje z vyšších podílů propylenglykolu. Složení H, J a K s 5 až 10 % propylénglykolu měla maximální permeabilitu a retenci kůží a předpokládá se, že pufrovaný rozpouštědlový systém dosáhl pro ketoconazol svou maximální termodynamickou aktivitu.

Výsledky permeability z pokusů 6 a 7 dokazují, že uzavřené buňky mají vyšší permeability a vyšší obsahy léčiv v kůži, než buňky neuzavřené. Obsah ketoconazolu v (při)jímacích buňkách a vrstvách kůže u gelu J a M v neuzavřených buňkách je srovnatelný s obsahy u masti Nizoral^ÍR>, dokonce když měly gely pouze 1/7 síly ketoconazolu z masti Nizoral^<R>. Tato množství by byla vyšší u kůže s seboroidní dermatitidou, která je více permeabilní, než je normální kůže.

PŘÍKLAD 5

Analýza tepelné stability 0,3% Ketoconazolu S1ožeň í

Analýza urychlené tepelné stability se prováděla s gelovým složením J a M při 30 °C (doba vzorkování 16 týdnů), 40 °C (doby vzorkování 8 a 16 týdnů), a 50 °C (doby vzorkování 4, 8, 13a 16 týdnů). Vzorky byly plněny do skleněných ampulek a uloženy při příslušné teplotě. Hodnoty v tabulce 5 dokládají, že léčivo je vysoce stabilní v obou složeních. Méně než 5>% degradovalo u vzorků skladovaných 16 týdnů při 50 °C. Slabě růžová barva byla pozorována u vzorků s 13 a 16 týdny při 50 °C.

·· · ··<

φ <

φ φ φ φ

Tabulka 5:

Výsledky stability složení 3% ketoconazolových gelů při pH 7,00 (zbývající procenta)

— Slož.	— Původní	Ί ] 4 týdny	8	týdnů
		| 50 °C	40 °C .		50 °C
J	_ 100	1 | 97.08	98.51		97.08
M	100	i 97.70 J	98.67		96.86

-,-|-.Slož. i 13 týdnů | 16 týdnů i 50 °C 30 °C I 40 °C 50 °C

J I 97.09 99.65

M | 97.79 99.77

98.44 95.77

98.61 97.09

PŘÍKLAD 6

Rozpustnost nesteroidních prot i zánět 1 i ι/ýcb léčiv (NSAIDi

Kyselina salicylová, ibuprofen a indomethacin jsou všechny slabě rozpustné ve vodě. Jelikož je jejich rozpustnost lepší v čistém ethanolu [ 37% (hmotn./obj.), 100% (hmotn./obj.) a 2,0% (hmotn./obj.)], přichází v úvahu problémy s drážděním kůže, jak byly popsány výše. Pokud se vloží do dvou extremně pufrovaných rozpouštědlových systémů propylenglykolu, ethanolu a 0,1 μ fosfáto-citrátového pufru pH 6,00, jejich rozpustnosti jsou takové, jak je uvedeno v tabulce 6.

Tabulka €>'

Rozpustnosti NSAID

NSAID	Rozpustnost v 10:80·'10	Rozpustnost v 80=10:10 (PG=EtOH:Pufr)
(PG:	EtOH:Pufr)
Salicylová	35	% hmotn./obj.	20 % hmotn./obj.
kys.
Ibuprofen	70	% hmotn./obj.	20 % hmotn./obj.
Indometacin	1	.5 % hmotn./obj.	1.08 % hmotn./obj.

Ibuprofen byl dodán od Spectrum Chemical Mfg. Corp., Gardena, Ca. Indometacin byl dodán od Sigma Chemical Co., St.Louis, MO a kyselina salicylová byla dodána od Sigma Chemical Co., St.Louis, MO.

PŘÍKLAD 7

Rozpustnost steroidních protizAnět1i vých léčiv

Rozpustnost hydrokortisonu je 1,27 % (hmotn./obj.) v propylénglykolu, 2,50 % (hmotn./obj.) v ethanolu a 0,028 % (hmotn./obj.) ve vodě. Betametason dipropionat je mírně rozpustný v ethanolu (1 gram se rozpustí ve 30 aš 100 ml), a prakticky nerozpustný ve vodě (1 gram se rozpustí ve více než 10 000 ml). Rozpustnost dvou steroidních protizánět1 ivých léčiv byla studována ve dvou extrémních pufrovaných rozpouštědlových systémech propylenglykolu, ethanolu a 0,1 μ fosfato-citrátového pufru pH 6,00 ve složeních uvedených v tabulce 7 > » · · » · · ·

Tabulka 7·

Rozpustnosti steroidních protizánět1 ivých léčiv

Protizánět. léčivo	Rozpustnost v 10:80:10 (PG:EtOH:Pufr)	Rozpustnost v 80=10:11 (PG·EtOH:Pufr)
Hydrokort i son	2.5 % hmotn./obj.	1.5	% hmotn./obj.
Betametason	3.08 % hmotn./obj.	0.75	% hmotn./obj.
d i propionát

Jak hydrokortison, tak betametason dipropionat byly dodány od Spectrum Chemical Mfg. Corp., Gardena, CA.

PŘÍKLAD 8

Rozpustnost Amorolfinu

Amorolfin je derivát morfolinu používaný topicky jako hydrochloridová sůl při léčení plísňových infekcí nehtů a kůže. 0,25% mast se aplikuje jednou denně pro léčení kožních infekcí, včetně různých forem dermatofytozy tinea. Při léčení infekcí nehtů způsobených dermatofyty, kvasinkami, se nanáší lak obsahující ekvivalent 5% morfolinu na poškozený nehet jednou nebo někdy dvakrát týdně, dokud není nehet zregenerován. Amorfilinová báze je slabě rozpustná, jeho hydrochloridová sůl bude rozpustná v rozsahu více než 5 % ve vodě a ethanolu vztaženo na jeho chemickou strukturu.

PŘÍKLAD 9

Rozpustnosí alfa-hydroxykyse1in

Alfa-hydroxykyseliny (AHA) jsou vysoce rozpustné ve vodných roztocích v celém rozmezí pH. Jejich rozpustnost byla studována ve dvou extremních rozpouštědlových složeních, propylenglykolu = ethanolu = O,1 μ fosfato-citratového pufru pH 6,00 v poměru 10:80:10 a 80=10=10, Průměrné rozpustnosti jsou uvedeny v tabulce 8.

Tabulka 8 =

Průměrné rozpustnosti AHA

Alfa- hydroxy- kyselina	Rozpustnost v 10=80=10	Rozpustnost v 80=10=10 (PG=EtOH=Pufr)
(1	?G =EtOH=Pufr)
Glykolová k.	>	20	% hmotn./obj.	18	0/ '9
Mléčná k.	>	20	% hmotn./obj.	> 20	% hmotn./obj.
Jablečná k.		19	% hmotn./obj.	10	% hmotn./obj.
Vinná k.		10	% hmotn./obj.	8	% hmotn./obj.
Citrónová k.		16	% hmotn./obj.	10	% hmotn./obj.

I když byl předložený vynález ilustrován řadou příkladů možných provedení, je zřejmé, že tyto příklady nejsou omezuj ící.

Claims (9)

1. Topický prostředek vyznačující se tím, že obsahuj e

a) topicky účinnou farmaceutickou sloučeninu nebo léčivo, a

b) pufrovaný rozpouštědlový systém obsahující: i) těkavou složku rozpouštědla, i i) netěkavou složku rozpouštědla, a iii) pufrovou složku, jejíž funkcí je udržovat pH prostředku tak, že zůstává farmaceutická sloučenina z větší části v neionizovaném stavu.

2. Topický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že uvedená topicky účinná farmaceutická sloučenina nebo léčivo je slabou bází, která je špatně rozpustná ve vodě.

3. Topický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že uvedenou topicky účinnou farmaceutickou sloučeninou nebo léčivem je slabá kyselina, která je špatně rozpustná ve vodě.

4. Topický prostředek podle nároku 2 vyznačující se tím, že uvedená topicky účinná farmaceutická sloučenina nebo léčivo je vybrána ze skupiny sestávající z imidazolů, triazolů, steroidních protizánětlivých látek nebo jiných antifungálních léčiv.

5. Topický prostředek podle nároku 4 vyznačující se tím, že uvedené topicky účinné farmaceutické sloučeniny nebo léčiva je od asi 0,01 % (hmotn./obj.) do asi 5 % (hmotn./obj.).

6. Topický prostředek podle nároku 5 vyznačující se tím, že uvedenou topicky účinnou farmaceutickou sloučeninou nebo léčivem je imidazol nebo triazol.

• · · ··· vyznačuj ící uvedená topicky účinná farmaceutická léčivo je vybráno ze skupiny sestávající miconazolu, econazolu, itraconazolu, f1uconazolu, oxiconazolu.

7. Topický prostředek podle nároku 6 se t í m , ž e sloučenina nebo z ketoconazolu, terconazolu, saperconazolu, clotrimazolu, butoconazolu, metronidazolu, sulfoconazolu, sulconazolu, terbinafinu a jejich derivátů.

8. Topický prostředek podle nároku 7 vyznačuj ící se tím, že uvedené topicky účinné farmaceutické sloučeniny nebo léčiva je od asi 0 % (hmotn./obj.) do asi 1 % (hmotn./obj.) ketoconazolu.

vyznačuj ící účinnou farmaceutickou prot i zánět 1 i vá 1átka.

9. Topický prostředek podle nároku 5 se tím, že uvedenou topicky sloučeninou nebo léčivem je steroidní

10. Topický prostředek podle nároku 9 vyznačující se tím, že uvedenou topicky účinnou farmaceutickou sloučeninou nebo léčivem je dexamethason - fosfát sodný.

11. Topický prostředek podle nároku 5 vyznačující se tím, že uvedená topicky účinná farmaceutická sloučenina nebo léčivo je vybráno ze skupiny sestávající z amorolfinu a jeho derivátů.

12. Topický prostředek podle nároku 11 vyznačující se tím, že uvedenou topicky účinnou farmaceutickou sloučeninou nebo léčivem je amorolfin hydrochlorid.

13. Topický prostředek podle nároku 3 vyznačující se tím, že uvedenou topicky účinnou farmaceutickou sloučeninou nebo léčivem je nesteroidní protizánětlivé látka.

14. Topický prostředek podle nároku 13 vyznačující se tím, že uvedené topicky účinné farmaceutické sloučeniny nebo léčiva je od asi 0,1 % (hmotn./obj.) do asi

10 % (hmotn./obj.).

15. Topický prostředek podle nároku 14 vyznačující se tím, že uvedená topicky účinná farmaceutická sloučenina nebo léčivo je vybráno ze skupiny sestávající z kyseliny salicylové, ibuprofenu a indomethacinu.

16. Topický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že uvedená topicky účinná farmaceutická sloučenina nebo léčivo je snadno rozpustné ve vodě.

17. Topický prostředek podle nároku 16 vyznačující se tím, že uvedenou topicky účinnou farmaceutickou sloučeninou nebo léčivem je alfa-hydroxykyseli na.

18. Topický prostředek podle nároku 17 vyznačující se tím, že uvedené topicky účinné farmaceutické sloučeniny nebo léčiva je od asi 4 % (hmotn./obj.) do asi 15 (% hmotn./obj.).

19. Topický prostředek podle nároku 18 vyznačující se tím, že uvedená topicky účinná farmaceutická sloučenina nebo léčivo je vybráno ze skupiny sestávající z glykolové kyseliny, kyseliny mléčné, kyseliny jablečné, kyseliny vinné, kyseliny citrónové, jejich derivátů a jejich směsí.

20. Topický prostředek podle nároku 1 vyznačující s e t í m, ž e uvedenou těkavou složkou rozpouštědla je nižší (Ci-Ce)alkylalkohol.

21. Topický prostředek podle nároku 20 vyznačující setí m, že uvedená těkavá složka rozpouštědla je vybrána ze skupiny sestávající z ethanolu a isopropanolu.

22. Topický prostředek podle nároku 21 vyznačuj ící se t í m, ž e uvedenou těkavou složkou rozpouštědla je ethanol.

23. Topický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že uvedená netěkavá složka rozpouštědla je vybrána ze skupiny sestávající z nižších alkylenglykolů a jejich derivátů a polymerů nižších glykolů.

24. Topický prostředek podle nároku 23 vyznačující se tím, ž e uvedená netěkavá složka rozpouštědla je vybrána ze skupiny sestávající z propylenglykolu, polyethylenglykolu a polypropylenglykolu.

25. Topický prostředek podle nároku 24 vyznačuj ící se t i m, ž e uvedenou netěkavou složkou rozpouštědla je propylenglykol.

26. Topický prostředek podle nároku 1 vyznačující se t i m, ž e pufr je vybrán ze skupiny sestávající z citratových, fosfátových a boratových pufrových systémů a její ch komb i nac i.

27. Topický prostředek podle nároku 26 vyznačující se tím, že pufrem je fosfato-citratový pufrový systém.

28. Topický prostředek podle nároků 2al6vyznačuj ící se t i m, ž e pufr upravuje pH systému na hodnotě o alespoň 0,5 jednotek vyšší, než je pKa topický účinné farmaceutické sloučeniny nebo léčiva, pokud je topický účinná sloučenina nebo léčivo zásadité.

29. Topický prostředek podle nároků 3al6vyznačuj ící se tím, že pufr upravuje pH systému na hodnotě o alespoň 0,5 jednotek nižší, než je pKa topický účinné farmaceutické sloučeniny nebo léčiva, pokud je topický účinná sloučenina nebo léčivo kyselé.

• · « · · · · · · • · · · · · * ·♦···* • · · · ♦ · · • · · ··· ···· · * ··

30. Topický prostředek podle nároku 1 vyznačující se t i m, ž e dále obsahuje volitelné složky včetně, bez omezení se na ně, a v jakékoliv vhodné kombinaci, chelatory, antioxidanty, konzervační prostředky, gelující látky, sluneční filtry, sluneční bloky, retinoidy, deriváty benzofuranu, N-acetyl-L-cystein a jeho deriváty, látky chránící kůži a vitaminy.

31. Topický prostředek podle nároku 1 vyznačující se t i m, ž e prostředek je ve formě roztoku, lotionu, gelu, krému nebo masti.

32. Topický prostředek vyznačující se tím, ž e obsahuje:

a) asi 0,3% ketoconazol,

b) pufrovaný rozpouštědlový systém sestávající z=

i) asi 40 % až asi 45 % hmotn. ethanolu, i i) asi 5 % až asi 15 % hmotn. propylénglykolu, iii) asi 45 % až asi 50 % hmotn. fosfato-citratového pufru.

33. Topický prostředek podle nároku 32 vyznačující s e t i m, že dále obsahuje EDTA, BHT, methalparaben, propylparaben a hydroxypropylcelulozu.

34. Topický prostředek podle nároku 32 vyznačující

s e t i m, ž e prostředek je ve formě roztoku, lotionu, gelu, krému nebo mast i. 35. Způsob léčení seborroické dermat i t idy, psoriazy nebo jejich kombinací v y z n a č u jící se tím, že

zahrnuje topickou aplikaci prostředku podle nároku 32 na oblast kůže, která je postižena uvedenými kožními chorobami.

tt tttt ·· ·

36. Topický prostředek vyznačující se tím, ž e obsahuje:

a) topicky účinnou farmaceutickou sloučeninu nebo léčivo obsahující slabou bázi, která je špatně rozpustná ve vodě, a

b) pufrovaný rozpouštědlový systém obsahující:

i) těkavou složku rozpouštědla, i i) netěkavou složku rozpouštědla, a iii) pufrovou složku, jejíž funkcí je udržovat pH prostředku alespoň 0,5 jednotek nad pKa topicky účinné farmaceutické sloučeniny nebo léčiva.

37. Topický prostředek vyznačující se tím, ž e obsahuje:

a) topicky účinnou farmaceutickou sloučeninu nebo léčivo obsahující slabou kyselinu, která je špatně rozpustná ve vodě, a

b) pufrovaný rozpouštědlový systém obsahující:

i) těkavou složku rozpouštědla, i i) netěkavou složku rozpouštědla, a iii) pufrovou složku, jejíž funkcí je udržovat pH prostředku alespoň 0,5 jednotek pod pKa topicky účinné farmaceutické sloučeniny nebo léčiva.

38. Topický prostředek vyznačující se tím, ž e obsahuje:

a) topicky účinnou farmaceutickou sloučeninu nebo léčivo obsahující azolovou sloučeninu, a

b) pufrovaný rozpouštědlový systém obsahující:

i) těkavou složku rozpouštědla, i i) netěkavou složku rozpouštědla, a iii) pufrovou složku, jejíž funkcí je udržovat pH prostředku alespoň 0,5 jednotek nad pKa topicky účinné farmaceutické sloučeniny nebo léčiva.

• ·

9 9 9 ♦ 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 999999 9 9 9 · 9 9 9 9 9· · · 99 39. Topický prostředek v y z n a č u jící s e tím, ž e obsahuje: a) topicky účinnou f armaceut i ckou sloučen i nu nebo léčivo obsahující slabou kyselinu vybranou ze skupiny nestero i dn í ch protizánětlivých léčiv a ret inové

kyseliny, a

b) pufrovaný rozpouštědlový systém obsahující: i) těkavou složku rozpouštědla, i i) netěkavou složku rozpouštědla, a iii) pufrovou složku, jejíž funkcí je udržovat pH prostředku alespoň 0,5 jednotek pod pKa topicky účinné farmaceutické sloučeniny nebo léčiva.