CZ324499A3

CZ324499A3 - Novel preparation

Info

Publication number: CZ324499A3
Application number: CZ19993244A
Authority: CZ
Inventors: Stefan Friess; Harald Heckenmüller; Oliver Szambien
Original assignee: Astra Aktiebolag
Priority date: 1998-03-13
Filing date: 1998-03-13
Publication date: 2000-01-12

Abstract

Řešení se týkájednotkové dávky, která obsahuje derivát kyseliny 2-hydroxy-5-fenylbenzoové, cožje předevšímdihydrátsodné soli balsalazidu; tento přípravekmá hustotu nejméně 0,9 mg/mm? a používá se při léčení gastrointestinálních onemocnění.The solution relates to a unit dose containing an acid derivative 2-hydroxy-5-phenylbenzoic acid, which is especially dihydrate sodium salt balsalazide; does this preparation have a density of at least 0.9 mg / mm? and used in the treatment of gastrointestinal diseases.

Description

Nový přípravekNew product

Oblast technikyTechnical field

Tento vynález se týká nového přípravku, balsalazidu.The present invention relates to a novel formulation, balsalazide.

Dosavadní_sta v_t eohníkyBACKGROUND OF THE INVENTION

Balsalazid je nesteroidní derivát aminosalicylové kyseliny účinný specificky protizánětlivě v tlustém'.střevu, jenž je použitelný při léčení gastrointestinálních onemocnění, jako například ulcerativní kolitida nebo rakovina tlustého střeva /viz WO 5)5/ 18622/.Balsalazide is a non-steroidal aminosalicylic acid derivative active specifically anti-inflammatory in the colon, which is useful in the treatment of gastrointestinal diseases such as ulcerative colitis or colon cancer (see WO 5 (18622)).

Balsalazid má ale tu nevýhodu, že je potřebné jeho poměrně vysoké dávkování, které znesnadňuje podávání v jedné dávce. Je značně barevný a proto jeho aplikace v podobě roztoku je nevýhodná tím, že zbarvuje ústa. Pro snazší aplikaci by měl být počet tobolek, které má pacient denně spolykat, co nejmenší. Je-li balsalazid upraven jako tobolka, má tato tobolka tak velké rozměry, že je nesnadné nebo i v některých případech nemožné, ji celou spolknout.However, balsalazide has the disadvantage that a relatively high dosage is required which makes it difficult to administer in a single dose. It is highly colored and therefore its application in the form of a solution is disadvantageous in that it stains the mouth. For ease of administration, the number of capsules to be swallowed daily by the patient should be kept to a minimum. When balsalazide is formulated as a capsule, the capsule is of such a large size that it is difficult or in some cases impossible to swallow it.

Nyní byl nalezen nový přípravek balsalazidu, který řeší nebo alespoň zmírňuje uvedená problémy.We have now found a new preparation of balsalazide which solves or at least alleviates the above mentioned problems.

P°Éstata_yynálezuThe invention

Vynález se tedy týká dávkovači jednotky, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce IThe invention therefore relates to a dosage unit comprising a compound of formula I

R— Ν—X HR — Ν — X H

COOHCOOH

OH ve kterém X značí sulfoskupinu nebo karbonylovou skupinu,OH in which X represents a sulfo group or a carbonyl group,

44444444

44 44 ·.· ' ·4 4 4 4 4 4 9 9 9·44 44 ·. · '· 4 4 4 4 4 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

999 99999 999999999 99999 999999

4 4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 4

444 44 »4 44 44 44444 44 »44 44 44

- 2 Η značí fenylovou. skupinu, karboxymethylfenylovou skupinu nebo 2 skupinu -β Ϊ o- 2 Η denotes phenyl. a group, a carboxymethylphenyl group, or a 2-beta group

R značí skupinu /CHg/n ^ne^° ^{icie 3eden ne}^° ^více atomů vodíku alkylenové části může být nahrazeno alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, zbytkem NH/alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku/ nebo N/alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku/g,R represents / CH / N ^No ^ ° ^{icie 3eden not} ^ ° ^ICE hydrogen atoms of the alkylene moiety may be replaced by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, amino radical NH / alkyl of 1-6 carbon atoms / or N / (C 1 -C 6) alkyl / g;

Y značí karboxylovou skupinu, sulfonylovou skupinu, hydroxylovou 3 3 skupinu, aminoskupinu, skupinu NHR nebo N/R /₉,Y represents a carboxyl group, a sulfonyl group, a hydroxyl group, an amino group, an NHR group or N / R / ₉ ,

R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou karboxylovou nebo sulfonylovou skupinou, a n je celá číslo od 1 do 6;R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted with a carboxyl or sulfonyl group, and n is an integer from 1 to 6;

nebo její ester nebo její aktivní metabolit nebo její netóxickou farmaceuticky přijatelnou sůl, spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty a/nebo pojivý, kterýžto přípravek má hustotu nejméně 0,9 mg/mm .or an ester thereof, or an active metabolite thereof, or a non-toxic pharmaceutically acceptable salt thereof, together with one or more pharmaceutically acceptable excipients and / or a binder, said composition having a density of at least 0.9 mg / mm.

Hustota přípravku podle vynálezu je s výhodou nejméně 1,0 mg/mmThe density of the preparation according to the invention is preferably at least 1.0 mg / mm

3 výhodněji nejméně 1,1 mg/mm , nejvýhodněji nejméně 1,2 mg/mm aMore preferably at least 1.1 mg / mm, most preferably at least 1.2 mg / mm; and

3 s výhodou je nejvýše 1,7 mg/mm , výhodněji nejvýše 1,4 mg/mm . Výhoda přípravku s vyšší hustotou spočívá v tom, že rozměry jednotkové dávky, například tablety, mohou být menší, nebo v případě sady .denních dávek, může pacient užívat méně tablet.3 is preferably at most 1.7 mg / mm, more preferably at most 1.4 mg / mm. An advantage of the higher density formulation is that unit dose dimensions, such as tablets, may be smaller, or, in the case of a set of daily doses, the patient may take fewer tablets.

Sloučeninou obecného vzorce I je s výhodou dihydrát sodné soli balsalazidu. Jednotková dávka je s výhodou tuhá, výhodněji je to tableta.Preferably, the compound of formula (I) is balsalazide sodium dihydrate. The unit dose is preferably a solid, more preferably a tablet.

Vynález se dále týká způsobu výroby jednotkové dávky podle vynálezu; ten spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce I granuluje, popřípadě s pojivém, granulát se lisuje, popřípadě s dalšími excipienty a popřípadě se získané jednotkové dávky potahují, Ve stupni granulace se s výhodou používá pouze voda a po tomto stupni s výhodou následuje přídavek pojivá, například krospovido· nu /s výhodou suchého krospovidonu/.The invention further relates to a method for producing a unit dose according to the invention; This is characterized in that the compound of formula (I) is granulated, optionally with a binder, the granulate is compressed, optionally with other excipients, and optionally the unit doses obtained are coated. Preferably only water is used in the granulation step, followed preferably by addition. binders, for example crospovidone (preferably dry crospovidone).

9 99 9

99999999

«99 99999 99

99

99 • * 999 999 • * 999 8

Jednotková dávka podle vynálezu má podstatně vyšší hustotu než například tobolka se 750 mg dihydrátu sodné soli balsalazidu,The unit dose of the invention has a substantially higher density than, for example, a 750 mg capsule of balsalazide sodium dihydrate,

to tu 0,88 mg/ml se svým pouzdrem.to 0.88 mg / ml with its case.

Jednotková dávka podle vynálezu je s výhodou tableta a s výhodou obsahuje sloučeninu obecného vzorce I v granulované formě, popřípadě granulovanou s pojivém a/nebo rozvolňovadlem, jež je obsaženo v množství menším než asi 10 % hmot., výhodněji méně než asi 5 % hmot., vztaženo na celkovou hmotnost granulátu. Vhodnými činidly jsou pojivá rozpustná ve vodě, například krospovidon, sodná sůl kroskarmelózy nebo kukuřičný škrob. Příklady ve vodě rozpustných pojiv zahrnují polyvinylpyrrolidon /zejména v množství od 3 fy hmot. do 5 %hmot./, želatinu /zejména v'množství od 1 hmot. do 5 %hmot./, hydroxypropylcelulózu /zejména v množství od 2 % hmot. do 6 % hmot./, hydroxypropylmethylcelulózu /zejména v množství od 2 % hmot. do 5 % hmot./, methylcelulózu /zejména v množství od 2 hmot₀ do 6 hmot./ a předželovaný škrob /zejména v množství od 5 % hmot. do 10 % hmot./.The unit dose of the invention is preferably a tablet and preferably comprises a compound of formula I in granular form, optionally granulated with a binder and / or disintegrant, which is present in an amount of less than about 10% by weight, more preferably less than about 5% by weight. based on the total weight of the granulate. Suitable agents are water-soluble binders, for example crospovidone, croscarmellose sodium or corn starch. Examples of water-soluble binders include polyvinylpyrrolidone (especially in an amount of from 3 phy. up to 5 wt.% (gelatin), in particular from 1 wt. % to 5 wt.% (hydroxypropylcellulose), in particular from 2 wt. % to 6 wt.%, hydroxypropylmethylcellulose (especially in an amount from 2 wt. to 5% wt, methylcellulose / particularly in an amount of from 2 wt _0-6 and pregelatinized starch on a weight / particularly in an amount of from 5% wt. up to 10% w / w.

Jednotková dávka podle vynálezu popřípadě obsahuje dále jeden nebo více alternativních excipientů, jako jsou klouzadla, zřečlovadla a/nebo zchutňovadla. Klouzadla, jako je například oxid křemičitý, stearylfumarát sodný, mastek nebo stearan hořečnatý, se používají s výhodou v množstvích menších než asi 10 % hmot., výhoddněji menších než 3 % hmot., vztaženo na celkovou hmotnost přípravku. Zřeňovadla, jako je například fosforečnan vápenatý^ se s výhodou používají v množstvích menších než asi 30 % hmot., výhodněji v menších než 10 hmot., vztaženo na celkovou hmotnost přípravku. Zchutňovadla, jako je například mentol nebo sladidla, se s výhodou používají v množstvích menších než asi 2 % hmot., s výhodou menších než asi 0,5 % hmot., vztaženo na celkovou hmotnost přípravku. Celkové množství excipientů v jednotkové dávce podle vynálezu je s výhodou od 0 % hmot. do 70 % hmot., výhodněji od 1 fy hmot. do 30 fy hmot. a nejvýhodněji od 1 fy hmot. do 10 fy hmot.Optionally, the unit dose of the invention further comprises one or more alternative excipients such as a lubricant, a diluent and / or a flavoring agent. Glidants such as silica, sodium stearyl fumarate, talc or magnesium stearate are preferably used in amounts of less than about 10 wt%, more preferably less than 3 wt%, based on the total weight of the composition. Diluents, such as calcium phosphate, are preferably used in amounts of less than about 30 wt%, more preferably less than 10 wt%, based on the total weight of the composition. Flavoring agents such as menthol or sweeteners are preferably used in amounts of less than about 2% by weight, preferably less than about 0.5% by weight, based on the total weight of the composition. The total amount of excipients per unit dose of the invention is preferably from 0% by weight. % to 70 wt.%, more preferably from 1 wt. up to 30 phy. and most preferably from 1 phy. up to 10 phy.

• 4 44 • 4 4 44 44 4 4 4

4 4 4 ·· • 4 ·4 4 4

44

Jednotková dávka podle vynálezu, je s výhodou opatřena potahem, s výhodou takovým potahem, který odolává.slinám a zažívacím stávám. Hmotnost potahu činí s výhodou od 4 % hmot. do 8 hmot. jednotkové dávky, výhodněji asi 6 % hmot. Potahem je s výhodhou filmový potah, který obsahuje polymer /například hydroxypropylmethylcelulózu, methylcelulózu, polymethylakrylát, například Eudragit E, Eudragit L nebo Eudragit S nebo ethylcelulózu/, změkčovadlo /například polyethylenglykol, .propylenglykol, glycerol a jeho estery nebo estery kyseliny ftalové/ a/nebo barvivo, například ve vodě nerozpustné pigmenty.The unit dose of the invention is preferably provided with a coating, preferably a coating that is resistant to saliva and gastrointestinal disorders. The weight of the coating is preferably from 4 wt. up to 8 wt. unit doses, more preferably about 6 wt. The coating is preferably a film coating comprising a polymer (e.g., hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, polymethyl acrylate, e.g. Eudragit E, Eudragit L or Eudragit S or ethylcellulose), a plasticizer (e.g. polyethylene glycol, propylene glycol, glycerol and its esters or phthalic acid esters) or a colorant, for example, water-insoluble pigments.

Jsou možné různé velikosti jednotkové dávky; to závisí na množství účinné substance, která má být obsažena v přípravku, což závisí na dávkovacím režimu. Pro výhodnou denní dávku 6,75 g dihydrátu sodné soli balsalazidu existují například následující výhodné dávkovači režimy:Different unit dose sizes are possible; this depends on the amount of active substance to be contained in the formulation, depending on the dosage regimen. For a preferred daily dose of 6.75 g of balsalazide sodium dihydrate there are, for example, the following preferred dosage regimens:

/i/ 5 jednotkové dávky, každá asi po 750 mg balsalazidu, užívaná 3x denně;(i) 5 unit doses, each about 750 mg balsalazide, taken three times a day;

/ii/ 2 jednotkové dávky, každá asi po 1125 mg balsalazidu, užívaná 3x denně; nebo /iii/ .1 jednotková dávka asi se 2250 mg balsalazidu·, užívaná třikrát denně.(ii) 2 unit doses, each of about 1125 mg balsalazide, taken three times a day; or (iii) a unit dose of about 2250 mg balsalazide, taken three times a day.

Vynález se dále týká dávkovači jednotky podle vynálezu k aplikaci v terapii, zejména k aplikaci při léčení gastrointestinálních onemocněních, například aktivní ulceraťivní kolitidy a rakoviny tlustého střeva. Vynález se rovněž týká metody léčení pacienta, který trpí gastrointestinálním onemocněním, kterážto metoda zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství přípravku podle vynálezu. Vynález se dále týká použití přípravku podle vynálezu k výrobě léčiva pro aplikaci při léčení gastrointestinálního onemocnění.The invention further relates to a dosage unit according to the invention for administration in therapy, in particular for administration in the treatment of gastrointestinal diseases, for example active ulcerative colitis and colon cancer. The invention also relates to a method of treating a patient suffering from gastrointestinal disease, the method comprising administering a therapeutically effective amount of a composition of the invention. The invention further relates to the use of a composition according to the invention for the manufacture of a medicament for administration in the treatment of gastrointestinal disease.

Vynález je blíže ilustrován následujícím příkladem provedení, aniž by se tím jeho rozsah nějak omezoval.The invention is illustrated in more detail by the following non-limiting example.

• ·• ·

- 5 ~ • ·- 5 ~

Ptí^i®4_provedení sodné sol/;Sodium salt;

Tablety se vyrábějí smícháním 6 hmot. dílů (Salsalazidu s 0,32 hmot. dílu krospovidonu a vlhkou granulací směsi asi s 1,12 hmot. dílu čištěné vody. Granulát se vysuší a potom se za sucha v mi- . xéru smíchá s 0,012 hmot. dílu oxidu křemičitého a 0,032 hmot, dílu stearanu horečnatého. Směs se potom lisuje s použitím rotačního lisu a získají se nepotažené tablety s hmotností 795,.5.mg, kteX X ré mají hustotu 1,12 mg/mm a objem 709 mm . Tyto tablety se potahují potahovací směsí, která obsahuje 0,256 hmot. dílu hydroxypropylmethylcelulózy /6 cps/, 0,07 68 hmot. dílu mastku a polyethylenglykolu 6000 a 0,0192 hmot. dílu žlutého oxidu železitého a červenohnědého oxidu železitého, a to asi ve 2,816 hmot. dílu čištěné vody.Tablets are made by mixing 6 wt. parts (Salsalazide with 0.32 parts by weight of crospovidone and wet granulation of a mixture with about 1.12 parts by weight of purified water. The granulate is dried and then dry blended with 0.012 parts by weight of silica and 0.032 parts by weight in a mixer. The mixture is then compressed using a rotary press to give uncoated tablets weighing 795.5 mg, which have a density of 1.12 mg / mm and a volume of 709 mm. which contains 0.256 parts by weight of hydroxypropyl methylcellulose (6 cps), 0.078 parts by weight of talc and polyethylene glycol 6000 and 0.0192 parts by weight of yellow iron oxide and reddish-brown iron oxide, in about 2.816 parts by weight of purified water.

Získané potažené tablety mají průměrnou hustotu 1,19 mg/mnr a objem 713 mm^; bylo nalezeno že se tyto tablety rozpouštějí.nejméně ze 75 .% po 30 min ve vodě /zkušební metoda podle USP XXIII s použitím testovacího přístroje 2 /lopatkového/, 100 ot/min a 900 ml destilované vody při 37 °C/.The obtained coated tablets have an average density of 1.19 mg / mnr and a volume of 713 mm 2; these tablets were found to dissolve at least 75% for 30 min in water (USP XXIII test method using a trowel 2 test apparatus, 100 rpm and 900 mL of distilled water at 37 ° C).

Průmysloyá_využitelnostIndustry_usability

Způsobem podle vynálezu lze získat jednoduchým technologickým postupem nově upravenou jednotkovou dávku dihydrátu sodné soli balsalazidu v podobě, potahované tablety, která má vyšší hustotu a menší velikost než dříve používané tobolky, čímž se léčenému pacientovi usnadňuje užívání terapeuticky potřebného denního množství zmíněného léčiva.By the method of the invention, a newly adjusted unit dose of balsalazide sodium dihydrate in the form of a coated tablet having a higher density and smaller size than the previously used capsules can be obtained in a simple technological manner, thereby facilitating the treatment of the therapeutically required daily amount of said medicament.

Claims

PATENTOVÉ

Claims

A unit dose containing a compound of the formula wherein X represents a sulfo group or a carbonyl group,

R 1 represents a phenyl group, carboxymethylphenyl group or 2 -R γ group,

R ^ denotes a group or benzyl- (C CS-άθάθπ or more hydrogen atoms of an alkylene moiety may be replaced by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group, an NH group (an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) or an N) alkyl group (C 1 -C 6) group;

Y represents a carboxyl group, a sulfonyl group, a hydroxyl group, an amino group, an NHR group or N / R / ₉ ,

3 ’*

R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted by a carboxyl or sulfonyl group, and

n is an integer from 1 to 6;

or an ester thereof, or an active metabolite thereof, or a nontoxic, pharmaceutically acceptable salt thereof, together with one or more pharmaceutically acceptable excipients and / or a binder, said composition having a density of at least 0.9 mg / mm 2.

2. A composition according to claim 1 wherein the compound of formula I is balsalazide sodium dihydrate.

Composition according to claim 1 or 2, characterized in that it has a density of 1.1 to 1.7 mg / mm 2.

0 0000 000 ·

0 0000 000 0 000 000 00 000000 000 00 00 00 00 00

- 7

4. A process for producing a unit dose according to claim 1, 2 or 3, wherein the compound of the formula I is granulated, optionally together with a binder, the granulate is compressed, optionally with other excipients, and the obtained unit dose is optionally coated.

5. A composition according to claim 1, 2 or 3 which is used in therapy.

A composition according to claim 5, which is used to treat gastrointestinal disease.

A method of treating a patient suffering from gastrointestinal disease, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of the composition of claim 1, 2, or

3.

Use of a composition according to claim 1, 2 or 3 for the manufacture of a medicament for use in the treatment of gastrointestinal disease.