CZ309298B6 - Pyrrolo[3,2-b]pyrroly s benzhydrazidovou substitucí a jejich použití - Google Patents
Pyrrolo[3,2-b]pyrroly s benzhydrazidovou substitucí a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ309298B6 CZ309298B6 CZ2020-528A CZ2020528A CZ309298B6 CZ 309298 B6 CZ309298 B6 CZ 309298B6 CZ 2020528 A CZ2020528 A CZ 2020528A CZ 309298 B6 CZ309298 B6 CZ 309298B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- substance
- benzhydrazide
- pyrroles
- general formula
- diyl
- Prior art date
Links
- -1 Benzhydrazide-substituted pyrrolo [3,2-b] pyrroles Chemical class 0.000 title description 10
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical group NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 101000653360 Homo sapiens Methylcytosine dioxygenase TET1 Proteins 0.000 abstract 1
- 102100030819 Methylcytosine dioxygenase TET1 Human genes 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- RQGPLDBZHMVWCH-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-b]pyrrole Chemical class C1=NC2=CC=NC2=C1 RQGPLDBZHMVWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical compound CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000001348 pyrrole-2,5-diyl group Chemical group N1C(=CC=C1*)* 0.000 description 19
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)cytosine Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1CO RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 7
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- MHYZDDOUKFLFLW-UHFFFAOYSA-N COC(C=C1)=CC=C1N1C(C(C=C2)=CC=C2C(NN)=O)=CC2=C1C=C(C(C=C1)=CC=C1C(NN)=O)N2C(C=C1)=CC=C1OC Chemical compound COC(C=C1)=CC=C1N1C(C(C=C2)=CC=C2C(NN)=O)=CC2=C1C=C(C(C=C1)=CC=C1C(NN)=O)N2C(C=C1)=CC=C1OC MHYZDDOUKFLFLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 4
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 4
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 4
- IKEOZQLIVHGQLJ-UHFFFAOYSA-M mitoTracker Red Chemical compound [Cl-].C1=CC(CCl)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 IKEOZQLIVHGQLJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 3
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016680 Dioxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108010028143 Dioxygenases Proteins 0.000 description 2
- 108030004080 Methylcytosine dioxygenases Proteins 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102000043123 TET family Human genes 0.000 description 2
- 108091084976 TET family Proteins 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 2
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIKYZXDTTPVVAC-UHFFFAOYSA-N 4-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 QIKYZXDTTPVVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFVPNTKHPMVRFM-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-4-methanehydrazonoyl-2-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=NN)=C1O ZFVPNTKHPMVRFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLQMCTXZEMGOJM-UHFFFAOYSA-N 5-carboxycytosine Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1C(O)=O BLQMCTXZEMGOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHSISDGOVSHJRW-UHFFFAOYSA-N 5-formylcytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1C=O FHSISDGOVSHJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000383 Alpha-Ketoglutarate-Dependent Dioxygenase FTO Human genes 0.000 description 1
- 108010016119 Alpha-Ketoglutarate-Dependent Dioxygenase FTO Proteins 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000218645 Cedrus Species 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000035131 DNA demethylation Effects 0.000 description 1
- 208000031124 Dementia Alzheimer type Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 102000006890 Methyl-CpG-Binding Protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010072388 Methyl-CpG-Binding Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRQOEVZQWVAYPJ-UHFFFAOYSA-N NC(C(C=C1)=CC=C1N1C(C(C=C2)=CC=C2C(NN)=O)=CC2=C1C=C(C(C=C1)=CC=C1C(NN)=O)N2C(C=C1)=CC=C1C(N)=O)=O Chemical compound NC(C(C=C1)=CC=C1N1C(C(C=C2)=CC=C2C(NN)=O)=CC2=C1C=C(C(C=C1)=CC=C1C(NN)=O)N2C(C=C1)=CC=C1C(N)=O)=O FRQOEVZQWVAYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XATZBRRBRPYWSW-UHFFFAOYSA-N NNC(C(C=C1)=CC=C1C1=CC(N(C(C(C=C2)=CC=C2C(NN)=O)=C2)C(C=C3)=CC=C3Br)=C2N1C(C=C1)=CC=C1Br)=O Chemical compound NNC(C(C=C1)=CC=C1C1=CC(N(C(C(C=C2)=CC=C2C(NN)=O)=C2)C(C=C3)=CC=C3Br)=C2N1C(C=C1)=CC=C1Br)=O XATZBRRBRPYWSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220324 Pyrus Species 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- REDXJYDRNCIFBQ-UHFFFAOYSA-N aluminium(3+) Chemical compound [Al+3] REDXJYDRNCIFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N chembl432481 Chemical compound OC(=O)[C@@]1(C)CSC(C=2C(=CC(O)=CC=2)O)=N1 OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000001909 effect on DNA Effects 0.000 description 1
- 230000001819 effect on gene Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000004049 epigenetic modification Effects 0.000 description 1
- 230000006718 epigenetic regulation Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000002292 fluorescence lifetime imaging microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000010437 gem Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007031 hydroxymethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010859 live-cell imaging Methods 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025608 mitochondrion localization Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- ZHDORMMHAKXTPT-UHFFFAOYSA-N n-benzoylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 ZHDORMMHAKXTPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000005693 optoelectronics Effects 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEVSMVUOKAMPDO-UHFFFAOYSA-N para-Acetoxybenzaldehyde Natural products CC(=O)OC1=CC=C(C=O)C=C1 SEVSMVUOKAMPDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000021017 pears Nutrition 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 1
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- SXPSZIHEWFTLEQ-UHFFFAOYSA-N tröger's base Chemical group C12=CC=C(C)C=C2CN2C3=CC=C(C)C=C3CN1C2 SXPSZIHEWFTLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Jsou popsány pyrrolo[3,2-b]pyrroly s benzhydrazidovou substitucí obecného vzorce I, kde R1, R2 jsou nezávisle H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, C(CH3)3, allyl, benzyl, fenyl, F, Cl, Br, I, CH2OH, OCH3, OCH2CH3, CF3, OCF3, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, NO2, N(CH3)2, N(CH2CH3)2, NHCH3, NHCOCH3, nebo R1-R2 je -CH=CH-CH=CH-. Tyto sloučeniny mají cytostatické účinky a vykazují inhibiční aktivitu vůči TET1 proteinu a lze je použít pro přípravu terapeutických systémů k léčbě onkologických a neurodegenerativních poruch a onemocnění.
Description
Pyrrolo[3,2-/>]pyrroly s benzhydrazidovou substitucí a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká pyrrolo[3,2-6]pyrrolů s benzhydrazidovou substitucí a jejich použití jako terapeutik pro léčbu onkologických a neurodegenerativních poruch a onemocnění.
Dosavadní stav techniky
V posledních dvou dekádách se ukázalo, že vznik a rozvoj závažných onemocnění je úzce spojen se změnami ve struktuře DNA, zejména se stupněm její methylace v poloze 5- na cytosinových bázích (5-methylcytosin, 5mC). Epigenetická regulace hladiny 5-methylcytosinu a stupně jeho oxidace či úplná demethylace má zásadní vliv na expresi genů. Oxidace 5-methylcytosinu (5mC) na 5-hydroxymethylcytosin (5hmC), následně na 5-formylcytosin (5fC), následně na 5karboxylcytosin (5caC) je katalyzovaná Ten-eleven translokačními enzymy (TET methylcytosin dioxygenázy nebo též TET proteiny; TETI-3) [S. Ito, A. C. DAlessio, O. V. Taranova, K. Hong, L. C. Sowers, Y. Zhang: Role of Tet proteins in 5mC to 5hmC conversion, ES-cell self-renewal and inner cell mass specification. Nature 466 (2010) 1129-1133], Dysregulace těchto procesů a abnormální změny v methylaci DNA vedou k řadě závažných patologických stavů. Regulace fúnkce TET proteinů, zejména jejich inhibice, tak má přímý vliv na methylaci DNA a její transkripci a tím i na vznik řady nemocí, zejména onkologických a neurodegenerativních onemocnění a poruch, např. akutní myeloidní leukémie, gliomy, kolorektální rakovina, rakovina prsu, melanomy, Rettův syndrom, Parkinsonova a Alzheimerova choroba [H. Cedar, Y. Bergman: Linking DNA methylation and histone modification: patterns and paradigms. Nat. Rev. Genet. 10 (2009) 295-304; L. Tan, Y. G. Shi: Tet family proteins and 5-hydroxymethylcytosine in development and disease. Development 139 (2012) 1895-190; Μ. M. Suzuki, A. Bird: DNA methylation landscapes: provocative insights from epigenomics. Nat. Rev. Genet. 9 (2008) 465476; K. D. Rasmusen, K. Helin: Role of TET enzymes in DNA methylation, development, and cancer. Gemes Dev. 30 (2016) 733-750; R. B. Lorsbach, J. Moore, S. Mathew, S. C. Raimondi, S. T. Mukatira, J. R. Downing: TETI, a member of a novel protein family, is fused to MLL in acute myeloid leukemia containing the t(10;ll)(q22;q23). Leukemia 17 (2003) 637-641; A. P. Feinberg, R. Ohlsson, S. Henikoff: The epigenetic progenitor origin of human cancer. Nat. Rev. Genet. 7 (2006) 21-33; J. Wang, G.M. Hong, A.G. Elkahloun, S. Amovitz, J. Wang, K. Szulwach, L. Lin, C. Street, M. Wunderlich, M. Dawlaty, M.B. Neilly, R. Jaenisch, F.C. Yang, J.C. Mulloy, P. Jin, P.P. Liu, J.D. Rowley, M. Xu, C. He, J. Chen: TETI plays an essential oncogenic role in MLLrearranged leukemia. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 110 (2013) 11994-11999; M. C. Haffner, A. Chaux, A. K. Meeker, D. M. Esopi, J. Gerber, L. G. Pellakuru, A. Toubaji, P. Argani, C. lacobuzioDonahue, W. G. Nelson: Global 5-hydroxymethylcytosine content is significantly reduced in tissue stem/progenitor cell compartments and in human cancers. Oncotarget 2 (2011) 627-637; T.L. Cheng, J. Chen, H. Wan, B. Tang, W. Tian, L. Liao, Z. Qiu: Regulation of mRNA splicing by MeCP2 via epigenetic modifications in the brain. Sci. Rep. 7 (2017) 42790; E.M. Ellison, E.L. Abner, M.A. Lovell: Multiregional analysis of global 5-methylcytosine and 5hydroxymethylcytosine throughout the progression of Alzheimer's disease. J. Neurochem. 140 (2017) 383-394; J. Zhao, Y. Zhu, J. Yang, L. Li, H. Wu, P.L. De Jager, P. Jin, D.A. Bennett: A genome-wide profiling of brain DNA hydroxymethylation in Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 13 (2017) 674-688],
TETI protein (ten-eleven translokační methylcytosin dioxygenáza 1) je Fe(II)- a a-ketoglutarátdependentní dioxygenáza katalyzující přeměnu 5-methylcytosinu (5mC) na 5hydroxymethylcytosin (5hmC). TETI protein se tak podílí na regulaci a řízení genové exprese [J. An, A. Rao, M. Ko: TET family dioxygenases and DNA demethylation in stem cells and cancers. Exp. Mol. Medicine 49 (2017) e323; X. Wu, G. Li, R. Xie: Decoding the role of TET family dioxygenases in lineage specification. Epigenetics Chromatin 11 (2018) Art. No. 58], Možnost
- 1 CZ 309298 B6 ovlivnění aktivity TETI proteinu tak může být cestou k vývoji nových terapeutických systémů určených pro léčbu výše zmíněných onkologických a neurodegenerativních onemocnění. Tato strategie je prozatím limitována malým množstvím známých afektorů TETI proteinu. Popsány byly, např. thioethery makrocyklických peptidů [K. Nishio, R. Belle, T. Katoh, A. Kawamura, T. Sengoku, K. Hanada, N. Ohsawa, M. Shirouzu, S. Yokoyama, H. Suga: Thioether Macrocyclic Peptides Selected against TETI Compact Catalytic Domain Inhibit TETI Catalytic Activity. ChemBioChem 19 (2018) 979-985] nebo deriváty cytosinu [G. N. L. Chua, K. L. Wassarman, H. Sun, J. A. Alp, E. I. Jarczyk, N. J. Kuzio, M. J. Bennett, B. G. Malachowsky, M. Kruse, Andrew J. Kennedy: Cytosine-Based TETEnzyme Inhibitors. ACS Med. Chem. Lett. 10 (2019) 180-185],
Jedním z typů sloučenin, které mohou ovlivňovat TETI protein jsou látky schopné vázat ionty železa. V nedávné době bylo zjištěno, že deriváty hydrazinu dokáží ovlivňovat (inhibovat) TETI protein a tato vlastnost je úzce spjata s jejich schopností vázat železnaté ionty [M. Jakubek, Z. Kejík, R. Kaplánek, V. Antony o vá, R. Hromádka, V. Sandriková, D. Sýkora, P. Martásek, V. Král: Hydrazones as novel epigenetic modulators: correlation between TET 1 protein inhibition activity and their iron(II) binding ability. Bioorg. Chem. 88 (2019) 102809], Deriváty hydrazinu, zejména hydrazidy a hydrazony, jsou známé svým širokým rozsahem biologické aktivity, zahrnující protirako vinné, antimikrobiální, antimykobakteriální, antivirální, fúngicidní, antivirální, protimalarické účinky či mohou sloužit jako antialzheimerika či antiparkinsonika [B. Narasimhan, P. Kumar, D. Sharma: Biological activities of hydrazide derivatives in the new millennium. Acta Pharm. Sci. 2010, 52, 169-180; P. Kumar, B. Narasimhan: Hydrazides/Hydrazones as Antimicrobial and Anticancer Agents in the New Millennium. Mini-Rev. Med. Chem. 2013, 13, 971-987; J.L. Buss, B. T. Greene, J. Turner, F. M. Torti, S. V. Torti: Iron Chelators in Cancer Chemotherapy Curr. Top. Med. Chem. 2004, 4, 1623-1635; S. Rollas, §. G. KůQůkgůzel: Biological Activities of Hydrazone Derivatives. Molecules 2007, 12, 1910-1939; P. Kumar, B. Narasimhan: Hydrazides/Hydrazones as Antimicrobial and Anticancer Agents in the New Millennium. Mini-Rev. Med. Chem. 2013,13, 971-987; R. León, A. G. Garcia, J. Marco-Contelles: Recent Advances in the Multitarget-Directed Ligands Approach for theTreatment of Alzheimer’s Disease. Med. Res. Rev. 2013, 33, 139-189; T. F. Tam, R. Leung-Toung, W. Li, Y. Wang, K. Karimian, M. Spinoet: Iron Chelator Research: Past, Present, and Future Curr. Med. Chem. 2003, 10, 983-995; A. Gaeta, R. C. Hider: The crucial role of metal ions in neurodegeneration: the basis for a promising therapeutic strategy. Brit. J. Pharmacol. 2005,146, 1041-1059; G. Uppal, S. Bala, S. Kamboj, M. Saini: Therapeutic Review Exploring Antimicrobial Potential of Hydrazones as Promising Lead. Pharma Chem. 2011, 3, 250-268; R. Kaplánek, M. Havlík, J. Rak, J. Králová, V. Král: Deriváty Trógerových bází a jejich cytostatické účinky. Patent CZ 305488 B6 (2015); R. Kaplánek, M. Jakubek, M. Havlík, J. Rak, T. Bříza, P. Džubák, M. Hajdúch, P. Konečný, J. Štěpánková, J. Králová, V. Král: Kofein-8-hydrazony jako nová cytostatika pro léčbu onkologických onemocnění (Caffeine-8-hydrazones as novel cytostatics for the treatment of oncologic diseases). Patent CZ 305625 B6 (2015); G. C. Look, L. Schultz, A. M. Polozov, N. Bhagat, J. Wang, D. E. Zembower, W. F. Goure, T. Pray, G. A. Krafft: Methods of inhibiting the formation of amyloid-beta difftisable ligands using acylhydrazide compounds. Patent US 2011098309 Al], Deriváty hydrazinu také vykazují vazebné vlastnosti vůči iontům kovů [T. Hoy, J. Humphrys, A. Williams, P. Ponka, A. Jacobs: Effective iron chelation following oral administration of an isoniazid-pyridoxal hydrazone. Brit. J. Haematol. 1979, 43,443-449; Z. Kejik, R. Kaplánek, M. Havlík, T. Bříza, D. Vavřínová, Bo. Dolenský, P. Martásek, V. Král: Aluminium(III) Sensing by Pyridoxal Hydrazone Utilizing the Chelation Enhanced Fluorescence Effect. J. Lumin. 180 (2016) 269-277; R. Kaplánek, M. Havlík, B. Dolenský, J. Rak, P. Džubák, P. Konečný, M. Hajdúch, J. Králová, V. Král: Synthesis and biological activity evaluation of hydrazone derivatives based on a Troger's base skeleton. Bioorg. Med. Chem. 23 (2015) 16511659],
Pro sledování buněčné lokalizace aktivních látek musí být jejich molekuly označeny fluorescenční značkou; s výhodou jsou používány aktivní látky, které mají samy fluorescenční vlastnosti [M. S. T. Goncalves: Fluorescent Labeling of Biomolecules with Organic Probes. Chem. Rev. 109 (2009) 190-212; Z. Guo, S. Park, J. Yoon, I. Shin: Recent progress in the development of near-infrared
-2CZ 309298 B6 fluorescent probes for bioimaging applications. Chem. Soc. Rev. 43 (2014) 16-29; T. Bříza, J. Králová, S. Rimpelová, M. Havlík, R. Kaplánek, Z. Kejík, B. Reddy, K. Záruba, T. Rumi, I. Mikula, P. Martásek, V. Král: Dimethinium Heteroaromatic Salts as Building Blocks for DualFluorescence Intracellular Probes. ChemPhotoChem 1 (2017) 442-450], Vhodným fluorescenčním jádrem (próbou) jsou pyrrolo[3,2-ň]pyrroly [M. Krzeszewski, B. Thorsted, J. Brewer, D. T. Gryko: Tetraaryl-, Pentaaryl-, and Hexaaryl-l,4-dihydropyrrolo[3,2-6]pyrroles: Synthesis and Optical Properties. J. Org. Chem. 79 (2014) 3119-3128; M. Krzeszewski, D. Gryko, D. T. Gryko: The Tetraarylpyrrolo[3,2-6]pyrroles-From Serendipitous Discovery to Promising Heterocyclic Optoelectronic Materials. Acc. Chem. Res. 50 (2017) 2334-2345; M. Tasior, B. Koszama, D. C. Young, B. Bernard, D. Jacquemin, D. Gryko, D. T. Gryko: Fe(III)-Catalyzed synthesis of pyrrolo[3,2-ň]pyrroles: formation of new dyes and photophysical studies. Org. Chem. Front. 6 (2019) 2939-2948],
Spojením bioaktivní benzhydrazidové skupiny, která je navíc schopna vázat ionty kovů, a fluorescenčního pyrrolo[3,2-6]pyrrolového jádra vzniknou hybridní molekuly s potenciálem ovlivňovat aktivitu TETI proteinu, jejichž lokalizaci v buňce lze sledovat pomocí fluorescenční mikroskopie. Nové pyrrolo[3,2-ň]pyrroly nesoucích benzhydrazidovou skupinu a jejich použití jako terapeutik pro léčbu onkologických a neurodegenerativních poruch a onemocnění jsou předmětem tohoto patentu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou pyrrolo[3,2-ň]pyrroly s benzhydrazidovou substitucí obecného vzorce I,
R1 m
(i) kde R1,R2 jsou nezávisle H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, QCHsh, allyl, benzyl, fenyl, F, Cl, Br, I, CH2OH, OCH3, OCH2CH3, CF3, OCF3, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, NO2, N(CH3)2, N(CH2CH3)2, NHCH3, NHCOCH3, nebo
Rl-R2je -CH=CH-CH=CH-, tedy přikondenzované benzenové jádro,
Látky obecného vzorce I mají cytostatické účinky a vykazují inhibiční aktivitu vůči TETI proteinu a lze je použít pro přípravu terapeutických systémů k léčbě onkologických a neurodegenerativních poruch a onemocnění.
Příprava pyrrolo[3,2-ň]pyrrolů s benzhydrazidovou substitucí obecného vzorce I, jejich cytostatické vlastnosti, vazebné vlastnosti, lokalizace v buňkách a inhibiční vlastnosti vůči TETI proteinu, jsou doloženy následujícími příklady, aniž by jimi byly jakkoliv omezeny.
Objasnění výkresů
Obr. 1 znázorňuje UV-Vis spektrum látky 2 v přítomnosti iontů Fe(II).
Obr. 2 znázorňuje titrační křivku pro látku 2 (10 μΜ), ukazující závislost absorbance komplexu při maximu (390 nm) na koncentraci Fe(II) ve vodném médiu (voda/DMSO, 99:1).
Obr. 3 znázorňuje IC50 látky 2 pro všechny testované linie.
Obr. 4 znázorňuje intracelulámí lokalizaci látky 2 (vlevo), komerčního barviva MitoTrackerRed (uprostřed) a překryv látky 2 a MitoTrackerRed (vpravo).
Obr. 5 znázorňuje závislost normalizované aktivity TET 1 (enzymatická aktivita v přítomnosti látky 2/aktivita neinhibovaného enzymu) na koncentraci látky 2.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1
Příprava 4,4'-(l,4-di-p-tolyl-l,4-dihydropyrrolo[3,2-ň]pyrrol-2,5-diyl)di(benzhydrazidu) (2), spadajícího pod obecný vzorec L
Směs methyl 4-formylbenzoátu (1 g, 6,1 mmol), p-toluidinu (0,65 g, 6,1 mmol) a kyseliny ptoluensulfonové (110 mg, 0,6 mmol) v ledové kyselině octové (5 ml) byla míchána při 90 °C po dobu 30 min. Do husté žluté směsi byl přidán 2,3-butandion (260 μΐ, 2,9 mmol) a reakční směs byla míchána při 90 °C po dobu 3 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla suspenze přefiltrována, žlutý filtrační koláč byl promyt ledovou kyselinou octovou a rekrystalizován ze směsi dichlormethan-hexan (1:1, v/v). Bylo získáno 510 mg (15 %) dimethyl 4,4'-(l,4-di-p-tolyll,4-dihydropyrrolo[3,2-ň]pyrrol-2,5-diyl)dibenzoátu (intermediát 1).
Ή NMR (CDCh): 7,75 (d, J= 7,7 Hz, 4H), 7,15 (d, J= 8,0 Hz, 4H), 7,10 - 7,01 (m, 8H), 6,35 (s, 2H), 3,77 (s, 6H), 2,27 (s, 6H).
Směs diesteru 1 (500 mg, 0,9 mmol) a katalytického množství 4-(dimethylamino)pyridinu (11 mg, 0,09 mmol) v hydrazin hydrátu (9 ml; 180 mmol) byla míchána při 115 °C po dobu 2 dnů. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl pevný produkt odfiltrován a promyt ledovým dichlormethanem. Surový produkt byl rekrystalizován z dichlormethanu, bylo získáno 300 mg (60%) 4,4'-(l,4-di-p-tolyl-l,4-dihydropyrrolo[3,2-ň]pyrrol-2,5-diyl)di(benzhydrazidu) (látky 2) ve formě žluté pevné látky.
1HNMR (DMSO-de): 9,70 (s, 2H), 7,98-7,51 (m, 4H), 7,49-6,91 (m, 12 H), 6,55 (s, 2H), 4,57 (s, 4H), 2,35 (s, 6H).
-4CZ 309298 B6
Přípravu je možné provést i tak, že surový intermediát po filtraci a promytí kyselinou octovou je přímo použit do dalšího reakčního kroku, není tedy čištěn krystalizací. Krystalizuje se až finální produkt (látka 2). Celkový výtěžek látky 2 připravené tímto způsobem je srovnatelný s prvním postupem.
Příklad 2
Příprava 4,4'-(l,4-bis(4-hydroxyfenyl)-l,4-dihydropyrrolo[3,2-6]pyrrol-2,5-diyl)di(benzohydrazidu) (3), spadajícího pod obecný vzorec I.
OH
Látka byla připravena podle postupu uvedeného v příkladu 1 s tím rozdílem, že v prvním kroku byl místo p-toluidinu použit 4-aminofenol (6,1 mmol). Odfiltrovaný surový meziprodukt (intermediát) byl použit přímo do dalšího reakčního kroku. Ten byl proveden podle postupu uvedeného v příkladu 1; po rekrystalizaci ze směsi chloroform-methanol byl získán 4,4'-(l,4-bis(4hydroxyfenyl)-l,4-dihydropyrrolo[3,2-6]pyrrol-2,5-diyl)di(benzohydrazid) (3) v celkovém výtěžku 9,0 % (vzhledem k 2,3-butandionu).
ΉΝΜΚ (DMSO-de): 9,77 (s, 2H), 8.92 (bs, 2H), 8,10-6,90 (m, 16 H), 6,54 (s, 2H), 4,57 (s, 4H).
Příklad 3
Příprava 4,4'-(l,4-bis(3-chlorfenyl)-l,4-dihydropyrrolo[3,2-6]pyrrol-2,5-diyl)di(benzohydrazidu) (4), spadajícího pod obecný vzorec I.
Látka byla připravena podle postupu uvedeného v příkladu 1 s tím rozdílem, že v prvním kroku byl místo p-toluidinu použit 3-chloranilin (6,1 mmol). Odfiltrovaný surový meziprodukt (intermediát) byl použit přímo do dalšího reakčního kroku. Ten byl proveden podle postupu uvedeného v příkladu 1; po rekrystalizaci z chloroformu byl získán 4,4'-(l,4-bis(3-chlorfenyl)-l,4dihydropyrrolo[3,2-6]pyrrol-2,5-diyl)di(benzohydrazid) (4) v celkovém výtěžku 8,2 % (vzhledem k 2,3-butandionu).
-5CZ 309298 B6
Ή NMR (DMSO-d6): 9,66 (s, 2H), 8,00-7,50 (m, 4H), 7,40-7,05 (m, 12 H), 6,60 (s, 2H), 4,52 (s, 4H).
Příklad 4
Příprava 4,4'-(l,4-bis(3-tolyl)-l,4-dihydropyrrolo[3,2-6]pyrrol-2,5-diyl)di(benzohydrazidu) (5), spadajícího pod obecný vzorec I.
Látka byla připravena podle postupu uvedeného v příkladu 1 s tím rozdílem, že v prvním kroku byl místo p-toluidinu použit 3-methylanilin (6,1 mmol). Odfiltrovaný surový meziprodukt (intermediát) byl použit přímo do dalšího reakčního kroku. Ten byl proveden podle postupu uvedeného v příkladu 1; po rekrystalizaci z chloroformu byl získán 4,4'-(l,4-bis(3-tolyl)-l,4dihydropyrrolo[3,2-6]pyrrol-2,5-diyl)di(benzohydrazid) (5) v celkovém výtěžku 9,1 % (vzhledem k 2,3-butandionu).
Ή NMR (DMSO-de): 9,74 (s, 2H), 8,00-7,50 (m, 4H), 7,50-6,88 (m, 12 H), 6,53 (s, 2H), 4,60 (s, 4H), 2,38 (s, 6H).
Příklad 5
Příprava 4,4'-(l,4-difenyl-l,4-dihydropyrrolo[3,2-6]pyrrol-2,5-diyl)di(benzohydrazidu) (6), spadajícího pod obecný vzorec I.
Látka byla připravena podle postupu uvedeného v příkladu 1 s tím rozdílem, že v prvním kroku byl místop-toluidinu použit anilin (6,1 mmol). Odfiltrovaný surový meziprodukt (intermediát) byl použit přímo do dalšího reakčního kroku. Ten byl proveden podle postupu uvedeného v příkladu 1; po rekrystalizaci z chloroformu byl získán 4,4'-(l,4-difenyl-l,4-dihydropyrrolo[3,2-6]pyrrol2,5-diyl)di(benzohydrazid) (6) v celkovém výtěžku 7,7 % (vzhledem k 2,3-butandionu).
Ή NMR (DMSO-de): 9,80 (s, 2H), 8,00-6,80 (m, 18H), 6,50 (s, 2H), 4,61 (s, 4H).
Příklad 6
Příprava 4,4'-(l,4-bis(4-methoxyfenyl)-l,4-dihydropyrrolo[3,2-6]pyrrol-2,5-diyl)di(benzohydrazidu) (7), spadajícího pod obecný vzorec I.
-6CZ 309298 B6
Látka byla připravena podle postupu uvedeného v příkladu 1 s tím rozdílem, že v prvním kroku 5 byl místo /?-toluidinu použit 4-methoxyanilin (6,1 mmol). Odfiltrovaný surový meziprodukt (intermediát) byl použit přímo do dalšího reakčního kroku. Ten byl proveden podle postupu uvedeného v příkladu 1; po rekrystalizaci z dichlormethanu byl získán 4,4'-(l,4-bis(4methoxyfenyl)-l,4-dihydropyrrolo[3,2-b]pyrrol-2,5-diyl)di(benzohydrazid) (7) v celkovém výtěžku 9,4 % (vzhledem k 2,3-butandionu).
‘HNMR (DMSO-de): 9,70 (s, 2H), 8,05-6,88 (m, 16 H), 6,53 (s, 2H), 4,58 (s, 4H), 3,81 (s, 6H).
Příklad 7
Příprava 4,4'-(2,5-bis(4-(hydrazinkarbonyl)fenyl)pyrrolo[3,2-b]pyrrol-l,4-diyl)dibenzamidu (8), spadajícího pod obecný vzorec I.
Látka byla připravena podle postupu uvedeného v příkladu 1 s tím rozdílem, že v prvním kroku byl místo /?-toluidinu použit 4-aminobenzamid (6,1 mmol). Odfiltrovaný surový meziprodukt (intermediát) byl použit přímo do dalšího reakčního kroku. Ten byl proveden podle postupu uvedeného v příkladu 1; po rekrystalizaci ze směsi dichlormethan-methanol byl získán 4,4'-(2,525 bis(4-(hydrazinkarbonyl)fenyl)pyrrolo[3,2-b]pyrrol-l,4-diyl)dibenzamid (8) v celkovém výtěžku 6,9 % (vzhledem k 2,3-butandionu).
ΉΝΜΚ (DMSO-de): 8,10-6,81 (m, 16 H), 6,56 (s, 2H), 4,62 (bs, 4H).
Příklad 8
Příprava 4,4'-(l,4-bis(4-bromfenyl)-l,4-dihydropyrrolo[3,2-b]pyrrol-2,5-diyl)di(benzohydrazidu) (9), spadajícího pod obecný vzorec I.
-7 CZ 309298 B6
B
B
Látka byla připravena podle postupu uvedeného v příkladu 1 s tím rozdílem, že v prvním kroku byl místo p-toluidinu použit 4-bromanilin (6,1 mmol). Odfiltrovaný surový meziprodukt (intermediát) byl použit přímo do dalšího reakčního kroku. Ten byl proveden podle postupu uvedeného v příkladu 1; po rekrystalizaci z chloroformu byl získán 4,4'-(l,4-bis(4-bromfenyl)-l,4dihydropyrrolo[3,2-6]pyrrol-2,5-diyl)di(benzohydrazid) (9) v celkovém výtěžku 10,5% (vzhledem k 2,3-butandionu).
Ή NMR (DMSO-de): 9,87 (s, 2H), 8,05-7,52 (m, 4H), 7,47-6,90 (m, 12 H), 6,50 (s, 2H), 4,57 (s, 4H).
Příklad 9
Příprava 4,4'-(l,4-bis(4-nitrofenyl)-l,4-dihydropyrrolo[3,2-6]pyrrol-2,5-diyl)di(benzohydrazidu) (10), spadajícího pod obecný vzorec I.
Látka byla připravena podle postupu uvedeného v příkladu 1 s tím rozdílem, že v prvním kroku byl místo p-toluidinu použit 4-nitroanilin (6,1 mmol). Odfiltrovaný surový meziprodukt (intermediát) byl použit přímo do dalšího reakčního kroku. Ten byl proveden podle postupu uvedeného v příkladu 1; po rekrystalizaci z chloroformu byl získán 4,4'-(l,4-bis(4-nitrofenyl)-l,4dihydropyrrolo[3,2-6]pyrrol-2,5-diyl)di(benzohydrazid) (10) v celkovém výtěžku 6,5% (vzhledem k 2,3-butandionu).
Ή NMR (DMSO-de): 9,85 (s, 2H), 8,05-7,52 (m, 4H), 7,47-6,90 (m, 12 H), 6,47 (s, 2H), 4,60 (s, 4H).
-8CZ 309298 B6
Příklad 10
Příprava 4,4'-(l,4-bis(4-dimethylaminofenyl)-l,4-dihydropyrrolo[3,2-6]pyrrol-2,5-diyl)di(benzohydrazidu) (11), spadajícího pod obecný vzorec I.
Látka byla připravena podle postupu uvedeného v příkladu 1 s tím rozdílem, že v prvním kroku byl místop-toluidinu použit 4-dimethylaminoanilin (6,1 mmol). Odfiltrovaný surový meziprodukt (intermediát) byl použit přímo do dalšího reakčního kroku. Ten byl proveden podle postupu uvedeného v příkladu 1; po rekrystalizaci z dichlormethanu byl získán 4,4'-(l,4-bis(4dimethylaminofenyl)-l,4-dihydropyrrolo[3,2-6]pynOl-2,5-diyl)di(benzohydrazid) (11) v celkovém výtěžku 7,3 % (vzhledem k 2,3-butandionu).
Ή NMR (DMSO-de): 9,80 (s, 2H), 8,05-6,90 (m, 16 H), 6,53 (s, 2H), 4,58 (s, 4H), 2,88 (s, 12H).
Příklad 11
Vazebné vlastnosti pyrrolo[3,2-ň]pyrrolů s benzhydrazidovou substitucí vůči Fe2+ iontům.
Absorpční spektrum 4,4'-(l,4-di-p-tolyl-l,4-dihydropyrrolo[3,2-ň]pyrrol-2,5diyl)di(benzhydrazidu), spadajícího pod obecný vzorec I (látky 2) bylo změřeno spektrometrem Cintra 404 GBC. Komplexace látky 2 s ionty železa (Fe2+) byla studována UV-Vis spektroskopií ve vodném médiu (voda/DMSO, 99: 1). Vazebná konstanta (Ks) byla vypočtena ze změn absorbance AA látky 2 při spektrálním maximu komplexu se železem (Fe2+) (391 nm) nelineární regresní analýzou pomocí softwaru Letagrop Spefo 2005. Koncentrace látky 2 byla 10 μΜ. Koncentrace iontů železa (Fe2+) byla v rozmezí od 0 mM do 0,5 mM. Rozsah UV-Vis spektra byl 300 až 600 nm, s 1 nm rozestupy dat při skenovací rychlosti 300 nm/min. Roztoky byly smíchány v kyvetě během celé titrace a po každém přidání železa.
Byla prokázána schopnost testované látky (2) chelatovat ionty železa (Fe2+)· Vazebná konstanta pro komplex 1:1 (Fe2+: látka 2) byla Log(K) = 19,4 a pro komplex 1:2 byla Log(K) = 8,9.
Obrázek 1 znázorňuje UV-Vis spektrum látky 2 v přítomnosti iontů Fe(II).
Obrázek 2 znázorňuje titrační křivku pro látku 2(10 μΜ), ukazující závislost absorbance komplexu při maximu (390 nm) na koncentraci Fe(II) ve vodném médiu (voda/DMSO, 99:1)
Příklad 12
Cytotoxicita pyrrolo[3,2-ň]pyrrolů s benzhydrazidovou substitucí.
Stanovení IC50: Životaschopnost buněk byla měřena kolorimetrickým testem MTT [3-(4,5dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid]. Buňky HF-P4 a A-2058 byly kultivovány v
-9CZ 309298 B6
96-jamkových destičkách v hustotě 1,0 x 105 buněk/jamka a ponechány růst po dobu 24 hodin ve 200 pl Dulbecco’s Modified Eagle Medium (DMEM) obsahujícího streptomycin a 10% fetální hovězí sérum [FBS] při 37 °C a 5% CO2. Buňky U2-OS byly kultivovány v 96-jamkových destičkách v hustotě 1,0 x 105 buněk/jamka a ponechány růst po dobu 24 hodin ve 200 μΐ McCoy’s médiu obsahujícího streptomycin a 10% fetální hovězí sérum [FBS] při 37 °C a 5% CO2. Po inkubaci byl k buňkám z každé jamky přidán chelátor AT-751 v koncentračním rozmezí od 100 nM do 100 μΜ (100 nM, 1 μΜ, 10 μΜ, 50 μΜ a 100 μΜ). Každá koncentrace byla měřena čtyřikrát v rámci jednoho testu a celý test byl opakován třikrát. Chelátory byly zředěny v DMSO a DMEM na konečný objem 200 μΐ. Po 48 hodinách expozice byly roztoky chelátoru odsáté a k buňkám bylo přidáno 175 μΐ MTT roztoku. Proběhla inkubace po dobu 2 hodin. Po inkubaci bylo přidáno 125 μΐ DMSO k rozpuštění tmavých krystalů formazanu vytvořených v intaktních buňkách a absorbance byla měřena při 570 nm pomocí Tegan MicroPlate readeru.
Účinek testovaného chelátoru AT-751 na zdravé lidské fíbroblasty HF-P4, lidské maligní melanomové buňky A-2058 a buňky lidského osteosarkomu U2-OS byl hodnocen pomocí testu MTT. Rozmezí koncentrací chelátoru bylo 0,1 až 100 pmol/l.
Látka 2 vykazovala cytotoxický efekt jak vůči zdravým lidským fíbroblastům HF-P4 (IC50 = 23,34 μΜ), tak vůči lidským maligním melanomovým buňkám A-2058 (IC50 = 25,59 μΜ) a buňkám lidského osteosarkomu U2-OS (IC50 = 1,34 μΜ)
Obr. 3 znázorňuje IC50 látky 2 pro všechny testované linie.
Příklad 13
Intracelulámí lokalizace pyrrolo[3,2-ň]pyrrolů s benzhydrazidovou substitucí.
Intracelulámí lokalizace 4,4'-(l,4-di-p-tolyl-l,4-dihydropyrrolo[3,2-ň]pyrrol-2,5-diyl)di(benzhydrazidu), spadajícího pod obecný vzorec I (látky 2), byla zkoumána fluorescenční mikroskopií živých buněk v reálném čase pomocí mikroskopu Leica TCS SP8 WLL SMD-FLIM ve 37 °C a 5% CO2 atmosféře. Buňky HF-P4 v hustotě 4,0 x 104 buněk/sklíčko byly naočkovány na 22 x 22 mm sklíčka pro zobrazení živých buněk v kompletním kultivačním médiu buněk (DMEM se streptomycinem a 10% FBS). Buňky byly ponechány přes noc (24 hodin) pro adhezi. Po 1-denní inkubaci bylo médium odsáto a buňky byly inkubovány po dobu 15 minut (37 °C, 5% CO2) v DMEM obsahujícím látku 2 v koncentraci 1 pmol/l. Jako standardy pro hodnocení přesné intracelulámí lokalizace byly použity MitoTracker® Red FM v koncentraci 50 nmol/1 (MTR) a LysoTracker® Green FM při koncentraci 300 nmol/1 (LTG). Po inkubační době byly buňky dvakrát propláchnuty PBS a ponechány v čerstvém médiu bez fenolové červeně. Pro vizualizaci buněk jsme použili vodní objektiv HC PL APO CS2 63x (NA 1.2) a laser s excitační vlnovou délkou 405 nm (výkon 10%) s fluorescenčním emisním rozsahem 415 až 470 nm. Pro MitoTracker® Red jsme použili laser s excitační vlnovou délkou 579 nm (výkon 8 %) a pro LysoTracker® Green jsme použili laser s excitační vlnovou délkou 504 nm (výkon 10 %). Dále jsme stanovili kolokalizaci testované látky s mitochondriemi a lysosomy korelační statistickou analýzou hodnot intenzity červených (MitoTracker) a modrých (látka 2) nebo zelených (LysoTracker) a modrých (látka 2) pixelů ve dvoukanálových obrazech. Pomocí softwaru ImageJ jsme určili Pearsonovy korelační koeficienty.
Pomocí fluorescenční mikroskopie živých buněk v reálném čase na linii lidských fibroblastů HFP4 jsme s využitím orgáne lově specifické fluorescenční značky (MTR, LTG) zjistili mitochondriální lokalizaci látky 2. Pearsonův korelační koeficient pro kolokalizaci látky 2, a MTR ukázal velmi pozitivní lineární vztah, čímž potvrdil lokalizaci látky 2 v mitochondriích. Hodnota Pearsnova korelačního koeficientu byla 0,92.
Obrázek 4 znázorňuje intracelulámí lokalizaci látky 2 (vlevo), komerčního barviva MitoTrackerRed (uprostřed) a překryv látky 2 a MitoTrackerRed (vpravo).
-10 CZ 309298 B6
Příklad 14
Inhibiční aktivita pyrrolo[3,2-6]pyrrolů s benzhydrazidovou substitucí vůči TETI proteinu.
Pomocí fluorimetrického kitu pro stanovení aktivity TET hydroxylázy (TETI proteinu) jsme testovali 4,4'-(l,4-di-p-tolyl-l,4-dihydropyrrolo[3,2-6]pyrrol-2,5-diyl)di(benzhydrazid), spadající pod obecný vzorec I (látky 2). Byl použitý purifikovaný TET 1 enzym. Inhibiční aktivita látky 2 byla měřena podle protokolu výrobce. TET 1 se váže na methylovaný substrát a převádí jej na hydroxymethylované produkty, které můžu být rozpoznávány specifickou protilátkou. Množství těchto produktů jsme stanovili měřením intenzity fluorescence na MicroPlate čtečce při excitační vlnové délce 530 nm a emisní vlnové délce 590 nm.
V experimentu jsme pozorovali inhibiční účinek pro TET 1 pro látku 2. Hodnota IC50 pro látku 2 byla 0,87 μΜ.
Obr. 5 znázorňuje závislost normalizované aktivity TET 1 (enzymatická aktivita v přítomnosti látky 2/aktivita neinhibovaného enzymu) na koncentraci látky 2.
Průmyslová využitelnost
Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu, k přípravě nových léčiv a k léčbě onkologických a neurodegenerativních poruch a onemocnění.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Pyrrolo[3,2-6]pyrroly s benzhydrazidovou substitucí obecného vzorce I,R15 (I) kde R1.R2 jsou nezávisle H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, C(CH3)3, allyl, benzyl, fenyl, F, Cl, Br, I, CH2OH, OCH3, OCH2CH3, CF3, OCF3, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, NO2, N(CH3)2, N(CH2CH3)2, NHCH3, NHCOCH3, neboRl-R2je -CH=CH-CH=CH-, tedy přikondenzované benzenové jádro.10
- 2. Použití látek obecného vzorce I podle nároku 1, pro přípravu léčiva k léčbě onkologických onemocnění.
- 3. Použití látek obecného vzorce I podle nároku 1, pro přípravu léčiva k léčbě neurodegenerativních poruch a onemocnění.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2020-528A CZ309298B6 (cs) | 2020-09-22 | 2020-09-22 | Pyrrolo[3,2-b]pyrroly s benzhydrazidovou substitucí a jejich použití |
| PCT/CZ2021/050099 WO2022063352A1 (en) | 2020-09-22 | 2021-09-21 | Pyrrolo[3,2-b]pyrroles with benzohydrazide substitution and their use in the treatment of oncologic and neurodegenerative diseases |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2020-528A CZ309298B6 (cs) | 2020-09-22 | 2020-09-22 | Pyrrolo[3,2-b]pyrroly s benzhydrazidovou substitucí a jejich použití |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2020528A3 CZ2020528A3 (cs) | 2022-03-30 |
| CZ309298B6 true CZ309298B6 (cs) | 2022-08-10 |
Family
ID=78080095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2020-528A CZ309298B6 (cs) | 2020-09-22 | 2020-09-22 | Pyrrolo[3,2-b]pyrroly s benzhydrazidovou substitucí a jejich použití |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ309298B6 (cs) |
| WO (1) | WO2022063352A1 (cs) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110098309A1 (en) * | 2007-07-12 | 2011-04-28 | Acumen Pharmaceuticals, Inc. | Methods of inhibiting the formation of amyloid-beta diffusable ligands using acylhydrazide compounds |
| CZ2011681A3 (cs) * | 2011-10-25 | 2013-05-02 | Vysoká skola chemicko-technologická v Praze | Deriváty Trögerových bází a jejich cytostatické vlastnosti |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ305625B6 (cs) | 2014-05-06 | 2016-01-13 | Vysoká škola chemicko- technologická v Praze | Kofein-8-hydrazony jako nová cytostatika pro léčbu onkologických onemocnění |
-
2020
- 2020-09-22 CZ CZ2020-528A patent/CZ309298B6/cs unknown
-
2021
- 2021-09-21 WO PCT/CZ2021/050099 patent/WO2022063352A1/en not_active Ceased
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110098309A1 (en) * | 2007-07-12 | 2011-04-28 | Acumen Pharmaceuticals, Inc. | Methods of inhibiting the formation of amyloid-beta diffusable ligands using acylhydrazide compounds |
| CZ2011681A3 (cs) * | 2011-10-25 | 2013-05-02 | Vysoká skola chemicko-technologická v Praze | Deriváty Trögerových bází a jejich cytostatické vlastnosti |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JAKUBEK, Milan, et al. Hydrazones as novel epigenetic modulators: Correlation between TET 1 protein inhibition activity and their iron (II) binding ability. Bioorganic chemistry, 2019, 88: 102809. ISSN: 0045-2068; DOI: doi.org/10.1016/j.bioorg.2019.02.034 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022063352A1 (en) | 2022-03-31 |
| CZ2020528A3 (cs) | 2022-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| de Oliveira et al. | Thiosemicarbazones and 4-thiazolidinones indole-based derivatives: Synthesis, evaluation of antiproliferative activity, cell death mechanisms and topoisomerase inhibition assay | |
| Vyas et al. | A new pyrazolone based ternary Cu (II) complex: Synthesis, characterization, crystal structure, DNA binding, protein binding and anti-cancer activity towards A549 human lung carcinoma cells with a minimum cytotoxicity to non-cancerous cells | |
| Kalirajan et al. | Docking studies, synthesis, characterization of some novel oxazine substituted 9-anilinoacridine derivatives and evaluation for their antioxidant and anticancer activities as topoisomerase II inhibitors | |
| Alves et al. | Novel indole-thiazole and indole-thiazolidinone derivatives as DNA groove binders | |
| Patagar et al. | Synthesis, antioxidant and anti-diabetic potential of novel benzimidazole substituted coumarin-3-carboxamides | |
| Banfi et al. | Synthesis and photodynamic activity of a panel of BODIPY dyes | |
| US10745393B2 (en) | Small molecular probes, processes and use thereof | |
| de Almeida et al. | New spiro-acridines: DNA interaction, antiproliferative activity and inhibition of human DNA topoisomerases | |
| Machacek et al. | Anionic hexadeca-carboxylate tetrapyrazinoporphyrazine: synthesis and in vitro photodynamic studies of a water-soluble, non-aggregating photosensitizer | |
| Hisaindee et al. | Antipathogenic effects of structurally-related Schiff base derivatives: Structure–activity relationship | |
| Sović et al. | Synthesis, antitumor activity and DNA binding features of benzothiazolyl and benzimidazolyl substituted isoindolines | |
| Wani et al. | Nitroimidazolyl hydrazones are better amoebicides than their cyclized 1, 3, 4-oxadiazoline analogues: In vitro studies and Lipophilic efficiency analysis | |
| Plater et al. | The synthesis and evaluation of o-phenylenediamine derivatives as fluorescent probes for nitric oxide detection | |
| Bertman et al. | A fluorescent flavonoid for lysosome detection in live cells under “wash free” conditions | |
| EP3950678A1 (en) | Aromatic amine compound and use thereof in preparation of ar and brd4 dual inhibitors and regulators | |
| WO2021176428A1 (en) | Phenanthroline, carbazole and flavylium based cyanines and compositions and methods of making and using the same | |
| Zhou et al. | Development of a novel truncated deguelin derivative possessing nitric oxide donor as a potential anti-lung cancer agent | |
| Lu et al. | Design, synthesis, anticancer activity and molecular docking of quinoline-based dihydrazone derivatives | |
| Patel et al. | In silico exploration of acetic acid driven multicomponent synthesis: design, characterization, and antioxidant evaluation of spiroacridines and spiroquinolines | |
| Majhi et al. | Sequence-Specific Dual DNA Binding Modes and Cytotoxicities of N-6-Functionalized Norcryptotackieine Alkaloids | |
| CZ309298B6 (cs) | Pyrrolo[3,2-b]pyrroly s benzhydrazidovou substitucí a jejich použití | |
| Mehmood et al. | Design, and synthesis of selectively anticancer 4-cyanophenyl substituted thiazol-2-ylhydrazones | |
| CN104893711A (zh) | 检测过氧化亚硝基的荧光探针及制备和应用 | |
| Kamal et al. | Search for new and novel chemotherapeutics for the treatment of human malignancies | |
| CN106279019A (zh) | 一种恩诺沙星的α，β-不饱和酮衍生物及其制备方法和应用 |