CZ302710B6

CZ302710B6 - Nové makrocyklické deriváty glykolurilu, zpusob jejich prípravy a použití

Info

Publication number: CZ302710B6
Application number: CZ20090761A
Authority: CZ
Inventors: Šindelár@Vladimír; Švec@Jan
Original assignee: Masarykova Univerzita
Priority date: 2009-11-16
Filing date: 2009-11-16
Publication date: 2011-09-14
Also published as: EP2501699B1; US8779120B2; EP2501699A1; CZ2009761A3; US20120041192A1; WO2011057590A1

Abstract

Rešení se týká nových makrocyklických derivátu glykolurilu obecného vzorce I a jejich prípravy. Tyto nové deriváty lze s výhodou použít k selektivnímu odstranování látek z roztoku v polárních i nepolárních rozpouštedel, a z vody, napr. k cištení odpadních vod, k delení plynu a organických par, jako aktivní separacní povrch pro chromatografii nebo pro senzory, pro materiály s funkcí ionexu, pro rízenou dopravu léciv, v potravinárském nebo farmaceutickém prumyslu jako matrice nesoucí chutové ci lécivé látky a v senzorech.

Description

Nové m a krocy klické deriváty glykolurílu, způsob jejich přípravy a použití

Oblast techniky

Vynález se týká nových makrocyklických derivátů glykolurílu, jejich přípravy a použití.

Dosavadní stav techniky

Glykoluril je bicyklická molekula, která se používá pro přípravu supramolekulámích hostitelů, tj. molekul, které jsou schopné vázat jiné látky (hosty) pomocí nekovalentních interakcí. Glykolurily terminované z obou stran xylylenovými jednotkami jsou známé jako glykolurilové klipsy, které jsou schopny vytvářet homodimery, nebo interagují sjinými molekulami (Rowan, A. E.; Elemans, J. A. A. W.; Nolte, R. J.M. Acc. Chem. Res. 1999, 995-1006). Propojením dvou glykolurilových jednotek prostřednictvím různých aromatických členů byly připraveny molekuly, které jsou schopny mezi sebou vzájemně interagovat ze tvorby sférických struktur (Rebek, J., Jr. Acc. Chem. Res. 1999, 32, 278-286). K tvorbě těchto struktur dochází výhradně v nepolárních rozpouštědlech díky vzájemné interakci glykolurilových konců vodíkovými můstky. Největší pozornost je však věnována cyklickým oligomerům zvaným cucurbit[n]urily, které se skládají z n glykolurilových jednotek, které jsou propojeny 2n methylovými můstky (Lagona, J.; Mukhopadhyay, P.; Chakrabarti, S.; Isaacs, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4844—4870). Jako první z této třídy makrocyklů byl připraven již v roce 1905 cucurbit[6]uril (Behrend, R; Meyer, E.; Rusche, F. Liebigs Ann. Chem. 1905, 339), jehož makrocyklická podstata byla však objevena až v roce 1981 (Freeman, W. A.; Mock, W. L.; Shih, N.-Y. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 7367). Dalším mezníkem v chemii cucurbit[n]urilů byl rok 2000, kdy dvě výzkumné skupiny nezávisle na sobě popsaly přípravu cucurbit[n]urilů s jiným počtem glykolurilových jednotek (n = 5 až 10) (A. I. Day, A. P. Arnold, R. J. Blanch (Unisearch Limited, Australia), W02000068232. Day, A.; Arnold A. P.; Blanch, R. J.; Snushall, B. J. Org. Chem. 2001, 66, 8094. K. Kim, J. Kim, I.-S. Jung, S.-Y. Kim, E. Lee, J-K. Kang (Postech Foundation, South Korea), EP 1 094 065. Kim, J.; Jung, I.-S.; Kim, S. Y.; Lee, E.; Kang, J-L.; Sakamoto, S.; Yamaguchi, K.; Kim, K. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 540).

V závislosti na velikosti vnitřní kavity jsou cucurbit[n]urily schopny vázat různé organické i anorganické látky s často vysokou stabilitou a selektivitou. Pro tyto vlastnosti jsou cucurbit[n]urily zkoumány pro použití v oblastech jako je čištění odpadních vod, řízená doprava léčiv, katalyzátory, senzory, chromatografíe a další.

Cucurbiturily jsou připravovány kysele katalyzovanou polykondenzací glykolurílu s formaldehydem. Reakce probíhá zpravidla v koncentrované minerální kyselině a za teplot vyšších než 50 °C. Náročná je zejména separace jednotlivých cucurbit[n]urilů ze vzniklé reakční směsi. Dalším problémem, který limituje použití cucurbit[n]urilů, je jejich nízká rozpustnost ve vodě, kde se rozpouštějí jen omezeně a to v přítomnosti kationtů nebo kyselin. Zároveň nejsou rozpustné v žádném organickém rozpouštědle. Vzhledem k rigidní struktuře makrocyklů je také velice obtížná modifikace cucurbiturilového skeletu.

V roce 2004 byla publikována příprava nových makrocyklických látek vycházejících z 2-imidazolidinonu a formaldehydu (Miyahara, Y.; Goto, K.; Oka, M.; Inazu, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5019-5022). Vzhledem k tomu, že jejich struktura odpovídá struktuře cucurbit[n]urilů podélně rozdělených na dvě poloviny, byly tyto makrocykly nazvány hemicucurbit[n]urily, kde n = 6 a 12. Tyto sloučeniny jsou na rozdíl od cucurbit[n]urilů dobře rozpustné v nepolárních rozpouštědlech. Hemicucurbit[n]urily však interagují pouze s některými anionty a to s relativně malou asociační konstantou.

Jak je uvedeno výše, makroeyklické sloučeniny skládající se z glykolurilu jsou nadějné hostitelské molekuly. Nízká rozpustnost a omezené způsoby modifikace však představují zásadní limity při jejich použití.

Nevýhodou dosud známých glykolurílových makrocykliekých sloučenin odstraňuje nová třída sloučenin založených na glykolurílových jednotkách, která je předmětem tohoto vynálezu.

Podstata vynálezu o

Předmětem předkládaného vynálezu jsou nové makroeyklické sloučeniny obecného vzorce I

kde n je 4 až 24,

Rl a R2 jsou nezávisle O nebo S,

R3, R4, R7 a R8 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl, heteroaryl,

R5, R6 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, -OH, -COOH, -NH₂, -NO₂, 25 -NHNH₂, nitril alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkoxy, hydrokarbyIthio, hydrokarbylamino, dihydrokarbylamino, karboxyl, aryl, heteroaryl, kde to alkyl je lineární nebo rozvětvený Ci až C₃₀, s výhodou Ci až C₎₀, nejvýhodněji C₍ až C₆ alkylový řetězec, v némž může případně být kterákoliv -CH₂-skupina nahrazena -O-, -S- nebo-NH- skupinou, přičemž alkyl může být nesubstituovaný nebo substituovaný I až 5 substítuenty vybranými ze skupiny zahrnující -OH, -SH, =O, halogen, aryl, -NH₂, -COOR\ kde R^c je vodík nebo C| až C₆ alkyl,

- alkenyl je lineární nebo rozvětvený C₂ až C™, s výhodou C₂ až C|₀, nejvýhodněji C₂ až C₆ uhlovodíkový řetězec obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu, v němž může případně být kterákoliv -CH₂- skupina nahrazena -O-, -S- nebo -NH- skupinou a kterákoliv =CH- skupina nahrazena =N- skupinou, přičemž alkenyl může být nesubstituovaný nebo substituovaný I až 5 substítuenty vybranými ze skupiny zahrnující OH, -SH, =O, halogen, -NH₂, aryl a -COOR^c, kde R^c je vodík nebo C| až C_ó alkyl,

- alkynyl je lineární nebo rozvětvený C? až C3₀-> s výhodou C₂ až Cjo, nejvýhodněji C₂ až C₆ uhlovodíkový řetězec obsahující alespoň jednu trojnou vazbu, který může případně obsahovat i dvojnou vazbu, v tomto uhlovodíkovém řetězci může případné být kteráko7 liv -CH?- skupina nahrazena -0-, -S- nebo -NH~ skupinou a kterákoliv CH -skupina nahrazena =N-skupinou, přičemž alkynyl může být nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -OH, -SH, -O, halogen, -NH₂, aryl a-COOR^c, kde R^c je vodík nebo C| až C₆ alkyl,

- cykloalkyl je lineární nebo rozvětvený C₃ až C₃₀, s výhodou C₄ až Cm, nejvýhodněji C₄až C₈ uhlovodíkový řetězec obsahující alespoň jeden cyklus, v němž může případně být kterákoliv -CH?- skupina nahrazena -O-, -S- nebo -NH- skupinou, přičemž cykloalkyl může být nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -OH, -SH, =O, halogen, -NH?, aryl a -COOR\ kde R^c je vodík nebo Ci až C_ft alkyl, cykloalkenyl je lineární nebo rozvětvený C₄ až C₃₀, s výhodou C₄ až Cm, nejvýhodněji C₄ až C₈ uhlovodíkový řetězec obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu a alespoň jeden cyklus, v němž může případně být kterákoliv -CH?-skupina nahrazena -O-, -S- nebo -NH- skupinou a kterákoliv =CH-skupina nahrazena =N_ skupinou, přičemž cykloalkenyl může být nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -OH, -SH, =O, halogen, -NH₂, aryl a -COOR^C, kde R^c je vodík nebo C i až C₆ alkyl,

- alkoxy je skupina -OR^a, kde R^a je skupina vybraná ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, jak jsou definovány výše,

- hydrokarbylthio je skupina -SR^a, kde R^a je skupina vybraná ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, jak jsou definovány výše,

- hydrokarbylamino je skupina -NHR\ kde R^a je skupina vybraná ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, jak jsou definovány výše,

- dihydrokarbylamino je skupina -NR^aR^b, kde R^a a R^b jsou stejné nebo různé skupiny vybrané ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, jak jsou definovány výše, karboxy 1 je skupina -COOR^a, kde R^a je skupina vybraná ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, jak jsou definovány výše,

- aryl je uhlovodíková skupina obsahující 6 až 30 uhlíkových atomů, s výhodou 6 až 10 uhlíkových atomů, a obsahující alespoň jedno aromatické jádro, a aryl může být nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -OH, -SH, =O, halogen, C_t až C₆ alkoxy, -NH₂ a -COOR^C, kde R^c je vodík nebo C, až C6 alkyl, S výhodou je aryl vybrán ze skupiny zahrnující fenyl, benzyl, naftyl, nesubstituované nebo substituované 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -OH, -SH, =O, halogen, Cj až C6 alkyl, Cj až C6 alkoxy, -NH? a COOR^c, kde R^c je vodík nebo C| až C6 alkyl.

- heteroaryl je uhlovodíková skupina obsahující 4 až 30 uhlíkových atomů, s výhodou 4 až 10 uhlovodíková skupina obsahující 4 až 30 uhlíkových atomů, a alespoň jeden heteroatom, s výhodou jeden až dva heteroatomy, vybrané ze skupiny zahrnující O, S, N, a obsahující alespoň jedno aromatické jádro, a heteroaryl může být nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -ΌΗ, -SH, =O, halogen, C, až C₆ alkyl, Cj až C₆ alkoxy, -NH? a-COOR^c, kde R^c je vodík nebo C| až C₆ alkyl,

- halogen je vybrán ze skupiny zahrnující -F, -Cl, -Br, -1.

Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy makrocyklickýeh sloučenin obecného vzorce I, při němž se glykolurilový derivát obecného vzorce II,

R1

kde

Rl a R2 jsou nezávisle O nebo S,

R3, R4 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkoxy, aryl, heteroaryl,

R5, R6 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, -OH, -COOH, -NH₂, -NO₂, -NHNH₂, nitríl, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkoxy, hydrokarbylthio, hydrokarbylamino, dihydrokarbylamino, karboxyl, aryl, heteroaryl,

R9 a RIO jsou vybrány ze skupiny zahrnující H, Cl, Br, l, CH₂OH, CO-alkyl, CO-aryl, CH₂Oalkyl, Cll₂O-aryl, uvede do reakce s karbonylovou sloučeninou obecného vzorce III nebo IV,

O

Ϊ

R7^R8 _(III) [(CR7R8)O]„ (IV), kde R7 a R8 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl, heteroaryl, a n je 2 až 40.

Uvedená reakce se provádí v přítomnosti kyseliny, s výhodou minerální kyseliny, jako je například HF, HCI, HBr, Hl, H2SO4, H3PO4, HNO3, nebo organické kyseliny, jako jsou například kyseliny mravenčí, octová, trifluoroctová, methansulfonová nebo p-toluensulfonová. Výtěžek reakce lze zlepšit použitím vhodného templátu, s výhodou anorganických solí obsahujících kationty Na\ K⁺, C$\ Ni³⁺, a anionty F“, Cl“, Br“, I“, PF₆“, CH₃COO“, Ph-COO, a další. V průběhu reakce se produkt vyloučí jako pevná látka, která se odfiltruje a přečistí metodami známými oborníkovi v daném oboru, např. promytím kyselým roztokem, krystalizací nebo chromatograficky. Makrocykly, které se jako pevné látky z roztoku samovolně nevylučují, lze vysrážet přidáním vhodného činidla jako je aceton nebo isopropanol. Pevnou látku lze také získat odpařením rozpouštědla.

Vynález tedy zahrnuje novou třídu makrocyklickýeh sloučenin, původci nazvanou bamboo[njurily, s 4 až 24 glykolurilovými jednotkami (n = 4 až 24). Na rozdíl od cucurbiturilů nejsou každé dvě glykolurilové jednotky spojené dvěma vazbami, ale pouze jednou. Bamboo[n]urily .4CZ 302710 B6 jsou v porovnání s cucurbiturily flexibilnější s možností vychylování jednotlivých glykolurilových jednotek. Flexibilní makrocyklický řetězec se tak může přizpůsobovat tvaru látky, která s ním interaguje. Na rozdíl od cucurbiturilů, které jsou nerozpustné v organických rozpouštědlech, jsou bamboo[n]urily velice dobře rozpustné především ve směsích jako je chloroform/methanol, chloroform/dimethylsulfoxid. Bamboo[n]urily se však rozpouštějí i ve vodě za přítomnosti některých iontů. Bamboo[n]urily lze snadno modifikovat. Vhodnou volbou substituentů R3 až R8 lze ovlivnit rozpustnost bamboo[n]urilu ve zvoleném rozpouštědle. Vlastnosti bamboo[n]urilů mohou být významně ovlivněny zavedením objemných substituentů R5 a R6, která způsobí významné konformační změny makrocyklů. Na makrocyklus je také možné zavést vhodnou funkční skupinu, která umožní jeho připojení na substrát, jako je například povrch polymemí, silikagelové nebo kovové (nano)Částice.

Velikost vnitřní kavity 0,3 až 1,8 nm a dva portály po obou stranách, jejichž velikost se může přizpůsobit velikosti vázané molekuly, umožňují vázat anionty, např. F‘, CF, Br“, Γ, PF₆, PF₄ . BF₄“, CN“, SCN a další, dále kationty: K⁺, Na⁺, Cu²⁺, Ni²⁺, Cd²⁺, Pb²⁺ a další, a také organické látky, např. methanol, ethanol, propanol, butanol, methan, ethan, propan, butan. Schopnost sloučenin obecného vzorce I vázat uvedené látky lze využít k selektivnímu odstraňování těchto látek z roztoků v polárních i nepolárních rozpouštědlech a z vody, např. k čištění odpadních vod. Za tímto účelem mohou být připravovány polymemí membrány, kde jsou bamboo[n]urily ajejich deriváty použity jako nanoplnivo. Touto formou mohou být děleny směsi plynů nebo organických par, nebo mohou být připraveny pervaporační membrány pro dělení či obohacování kapalných směsí. Bamboo[n]urily lze také využít jako aktivní separační povrch pro chromatografií. V tomto případě budou použity modifikované bamboo[n]urily, které budou ukotveny na povrch silikagelové nebo polymemí částice. K ukotvení mohou být s výhodou používány deriváty, kde jeden nebo více substituentů R3 až R9 je n-alkenyl nebo alkyl nesoucí -OH, -SH nebo -COOH skupinu. Podobně ukotvené bamboo[n]urily mohou být používány pro výměnu kationtů a aniontů a mohou tak suplovat funkci katexů a anexů. Pro přípravu senzorů se použijí především deriváty bamboo[n]urilů, kde Rl = O a R2 = S. V takovém případě bude jedna strana makrocyklů svázána s povrchem kovu (elektrody) prostřednictvím thio-skupin, přičemž druhá strana makrocyklů bude schopna reagovat na přítomnost detekované látky. Vzhledem ke schopnosti vázat různé látky lze bamboo[n]urily využít pro dopravu léčiv či v potravinářském nebo farmaceutickém průmyslu jako matrice nesoucí chuťové či léčivé látky.

Předmětem vynálezu je tedy použití makrocyklických sloučenin obecného vzorce I, zahrnující interakci sloučeniny obecného vzorce I s iontem nebo sloučeninou. Zejména se jedná o použití při čištění vod, odstraňování látek z roztoků, dělení směsí plynů nebo organických par, použití pro materiály s funkcí ionexu, použití v aktivních separačních površích pro chromatografií ěi v aktivních površích elektrod senzorů, použití pro dopravu a směrování léčiv v organismu, a použití jako matrice nesoucí chuťové či léčivé látky.

Stručný popis výkresů

Obr. 1 znázorňuje H NMR spektrum a ^l3C NMR spektrum sloučeniny (I) z příkladu 1.

Obr. 2 znázorňuje krystalovou strukturu sloučeniny (1) z příkladu 1.

Obr.3 znázorňuje krystalovou strukturu komplexu sloučeniny (1) a chloridového aniontu (bamboo[6]uril@Cl).

-5 CZ 302710 Β6

Příklady provedení vynálezu

Metody:

NMR spektroskopie byla prováděna na přístroji Bruker Avance 300 speetrometer ve směsi deuterovaného dimethylsulfoxidu a deuterochloroformu DMSO : CDCb 1:1, nebo ve směsi deuterovaného methanolu a deuterochloroformu CD,OD : CDC'h = 2:1. Chemické posuny jsou udávány v ppm, interakční konstanty v Hz. 'HNMR. spektra byla měřena při frekvenci 300,13 MHz a referencována na signál chloroformu 7,6 ppm, ^HC NMR spektra byla měřena při frekvenci 75,77 MHz a referencována na signál CDCb 77,0 ppm. MALDI-TOF hmotnostní spektra byla získána na spektrometru Ultraflex ΠΙ-speetrometer. Difrakční data byla získána na KUMA KM-4 κ -axis CCD difraktometru s Mo-Kot radiací (λ = 0,071073 nm). Teplota měření byla-153,15(2) °C (120(2) K).

Příklad 1

Syntéza bamboo[6]urilu (1)

1,3-Dimethylglykoluril 9g (0,052 mol) (příprava popsána v Gríllon, E.; Gallo, R.; Pierrot, M.; Boileau, J.; Wimmer, E. Tetrahedron Letí., 1988, 29, 1015-1016) byl rozpuštěn ve směsi 35% HCI (18 ml) a vody (12 ml) při teplotě 50 °C. Roztok byl ponechán vychladnout na teplotu místnosti (22 °C). Po zchladnutí byl do roztoku přidán paraformaldehyd 1,55 g (0,052 mol, zakoupen od firmy Aldrich, použit v čistotě dodávané výrobcem). Směs byla míchána po dobu dvou dnů. Vyloučený bílý prásek byl odfiltrován. Pro získání čistého makrocyklu (1) byly nečistoty odstraněny promytím 35% HCI. Výtěžek čistého bamboo[6]urilu (1) byl 3,1 g (33%). Produkt vznikl ve formě komplexu s chloridovým an iontem bamboo[6]uril@CI.

'H NMR (CD-jOD : CDCb 2 : 1, 300 MHz); δ (ppm) 5,32 (s, 12 H); 5,10 (s, 12 H); 3,06 (s, 36 H).

Příklad 2

Syntéza bamboo[6]urilu (1)

1,3-Dimethylglykoluril 3 g (0,017 mol) a paraformaldehyd 0,52 g (0,017 mol) bylo přidáno do směsi 35% HCI (6 ml) a vody (5 ml). Roztok byl míchán při 90 °C po dobu 45 minut. Roztok byl ponechán chladnout 6 hodin při teplotě 8 °C. Vyloučený podíl byl odfiltrován. Bílý prášek byl čištěn mícháním v 35% HCI. Výtěžek bamboo[6]urilu (1) byl 0,81 g (26%). Produkt vznikl ve formě komplexu s chloridovým aniontem bamboo[6]uril@CI.

'HNMR (CDsOD : CDCb, 2 : b 300 MHz); δ (ppm) 5,32 (s, 12 H); 5,10 (s, 12 H); 3,06 (s,

H).

-6CZ 302710 B6

Příklad 3

Syntéza bamboo[6]urilu (1)

1,3-Dimethylglykoluril 1,5 g (0,0085 mol) a paraformaldehyd 0,26 g (0,0085 mol) a KCI 0,33 g (0,004 mol) bylo přidáno do směsi 96% kyseliny sírové (1 ml) a vody (5 ml). Roztok byl míchán při 40 °C po dobu 36 hodin. Vyloučený podíl byl odfiltrován. Bílý prášek byl čištěn trojnásobil} ným promytím v 35% HCI. Výtěžek bamboo[6]urilu (1) byl 0,33 g (21 %). Produkt vznikl ve formě komplexu s chloridovým aniontem bamboo[6]uril@chlorid, 'HNMR (CD₃OD : CDC1₃ 2 : 1, 300 MHz); δ (ppm) 5,32 (s, 12 H); 5,10 (s, 12 H); 3,06 (s,

H).

Příklad 4

Syntéza bamboo[6]uritu (l)

1,3-Dimethylglykoluril 1,5 g (0,0085 mol) a paraformaldehyd 0,26 g (0,0085 mol) a KCI 1 g (0,013 mol) bylo přidáno do směsi kyseliny mravenčí (2 ml) a vody (5 ml). Roztok byl míchán při teplotě místnosti 24 °C po dobu 48 hodin. Vyloučený podíl byl odfiltrován. Bílý prášek byl Čištěn pomocí preparativní GPC (gelová permeační chromatografie). Výtěžek bamboo[6]urilu (1) byl 0,44 g (29 %). Produkt vznikl ve formě komplexu s chloridovým aniontem bamboo[6]uril@chlorid.

’H NMR (CD₃OD : CDC1₃ 2 : 1, 300 MHz); δ (ppm) 5,32 (s. 12 H); 5,10 (s, 12 H); 3,06 (s, 36 H).

Příklad 5

Syntéza bamboo[12]urilu (1)

1,3-Dimethylglykoluril 3 g (0,017 mol) a paraformaldehyd 0,52 g (0,017 mol) bylo přidáno do směsi 35% HCI (6 ml) a vody (5 ml). Roztok byl míchán při 60 °C po dobu 60 minut. Roztok byl ponechán 72 hodin bez míchání při teplotě místnosti 20 °C. Poté byl vyloučený podíl filtrován. Mateční louh byl ponechán při teplotě místnosti 48 hodin. Vyloučený podíl byl odfiltrován. Bílý w prášek byl čištěn za pomocí preparativní GPC. Výtěžek bamboo[6]urilu (2) byl 0,31 g (10 %).

'HNMR (CD₃OD : CDC1₃ 2 : 1, 300 MHz); δ (ppm) 5,21 (s, 24 H); 4,98 (s, 24 H); 3,01 (s, 72 H).

CZ 302710 Β6

Příklad 6

Syntéza bamboof 12|urilu (2)

1,3-Dimcthyiglykoluril 3 g (0,017 mol) a paralbrmaldchyd 0,52 g (0,017 mol) bylo přidáno do směsi 35% HCI (3 ml). kyseliny methansulfonové (3 ml) a vody (2 ml). Roztok byl míchán pří 60 °C po dobu 60 minut. Roztok byl ponechán 72 hodin bez míchání při teplotě místnosti 20 °C. Poté byl vyloučený podíl filtrován. Mateční louh byl ponechán při teplotě místnosti 48 hodin. Vyloučený podíl byl odfiltrován. Bílý prášek byl čištěn za pomoci preparativní GPC. Výtěžek bambooj 12furilu (2) byl 0,31 g (10 %).

'H NMR (CD,OD : CDCh 2 : l, 300 MHz); 0 (ppm) 5,21 (s, 24 H); 4,98 (s, 24 H); 3,01 (s, 72 H).

Příklad 7

Tetrabutylamonium jodid 150 mg a komplex bamboof6]uril u'clilorid 50 mg bylo rozpuštěno ve směsi 1 ml chloroformu a 1 ml ethanolu. Po 48 hodinách byly izolovány bezbarvé krystaly (39 mg). Pomocí rentgenové difrakce bylo zjištěno, že izolovaná látka je složena z interního komplexu bamboof 6 |uril@jodid a tetrabutylamonium chloridu, které jsou přítomny v ekvimolárn ím poměru. Struktura byla potvrzena 'HNMR spektroskopií.

'H NMR (CDiOD : CDCh 2 ; I. 300 MHz); 6 (ppm) 5,51 (s, 12 H); 5,01 (s, 12 H); 3,17 (t, 8 H); 3,12 (s, 36 H), 1,62 (m, 8 H); 1,39 (m, 8 H); 0,99 (t, 12 H).

Příklad 8

Tetrabutylamonium bromid 150 mg a komplex bamboo[6]uril@chlorid 50 mg bylo rozpuštěno ve směsi 1 ml chloroformu a 1 ml ethanolu. Po 48 hodinách byly izolovány bezbarvé krystaly (34 mg). Pomocí rentgenové difrakce bylo zjištěno, že izolovaná látka je složena z interního komplexu bamboo[6furil@bronitd a tetrabutylamonium chloridu, které jsou přítomny vekvímolárním poměru. Struktura byla potvrzena ^lH NMR spektroskopií.

^lH NMR (CD_;,OD : CDCh 2:1, 300 MHz); δ (ppm) 5,47 (s, 12 H); 5,09 (s, 12 H); 3,17 (t, 8 H); 3,12 (s, 36 H), 1.62 (m, 8 H); 1,39 (m, 8 H); 0,99 (t, 12 H).

Příklad 9

Tetrabutylamonium tetraťluoroborát 150 mg a komplex bamboo[6]uril@chlorid 50 mg bylo rozpuštěno ve směsi 1 ml chloroformu a 1 ml ethanolu. Po 48 hodinách byly izolovány bezbarvé krystaly (35 mg). Pomocí rentgenové difrakce bylo zjištěno, že izolovaná látka je složena z interního komplexu bamboo[6]uril@tetrafluoroborát a tetrabutylamonium chloridu, které jsou přítomny v ekvimolárním poměru. Struktura byla potvrzena 'HNMR spektroskopií.

’HNMR{CD;OD : CDCI; 2 : 1, 300 MHz); δ (ppm) 5,23 (s, 12 H); 4,97 (s, 12 H); 3,17 (t, 8 H); 3,06 (s, 36 H), l,62(m,8H); 1,39 (m, 8 H); 0,99 (t, 12H).

Příklad 10

Tetrabutylamonium hexafluorofosfát 150 mg a komplex bamboo[6]uril@chlorid 50 mg bylo rozpuštěno ve směsi 1 ml chloroformu a 1 ml ethanolu. Po 48 hodinách byly izolovány bezbarvé kiystaly (44 mg). Pomocí rentgenové difrakce bylo zjištěno, že izolovaná látka je složena z interního komplexu bamboo[6]uril@hexafluorofosfát a tetrabutylamonium chloridu, které jsou přítomny v ekvimolámím poměru. Struktura byla potvrzena 'H NMR. spektroskopií.

’H NMR (CD₃OD : CDCfi 2 : 1, 300 MHz); δ (ppm) 5,30 (s, 12 H); 4,96 (s, 12 H); 3,17 (t, 8 H); 3,07 (s, 36 H), 1,62 (m, 8 H); 1,39 (m, 8 H); 0,99 (t, 12 H).

Příklad 11

Tetrabutylamonium fluorid 150 mg a komplex bamboo[6]uril@chlorid 50 mg bylo rozpuštěno ve směsi 1 ml chloroformu a 1 ml ethanolu. Po 48 hodinách byly izolovány bezbarvé krystaly (37 mg). Pomocí rentgenové difrakce bylo zjištěno, že izolovaná látka je složena z interního komplexu bamboo[6]uril@fluorid a tetrabutylamonium chloridu, kteréjsou přítomny v ekvimolámím poměru. Struktura byla potvrzena *H NMR spektroskopií.

'HNMR (CD3OD : CDCfi 2 : 1, 300 MHz); δ (ppm) 5,99 (s, 12 H); 4,89 (s, 12 H); 3,17 (t, 8 H); 3,03 (s, 36 Η), 1,62 (m, 8 H); 1,39 (m, 8 H); 0,99 (t, 12 H).

Příklad 12

Jodid sodný 0,5 g a komplex bamboo[6]uril@chlorid 0,5 g bylo rozpuštěno ve směsi 5 ml chloroformu a 5 ml ethanolu. Nerozpuštěná anorganická sůl byla odfiltrována a filtrát byl odpařením zahuštěn na polovinu, přičemž se vyloučila bílá sraženina. Po odfiltrování byl získán bílý prášek (0,46 g), který byl analyzován jako komplex bamboo[6]uril@jodíd.

'HNMR (CD3OD : CDC1, 2 : 1, 300 MHz); δ (ppm) 5,51 (s, 12 H); 5,01 (s, 12 H); 3,12 (s, 36 H).

Příklad 13

Bromid sodný 0,5 g a komplex bamboo[6]uril@chlorid 0,5 g bylo rozpuštěno ve směsi 5 ml chloroformu a 5 ml ethanolu. Nerozpuštěná anorganická sůl byla odfiltrována a filtrát byl odpařením zahuštěn na polovinu, přičemž se vyloučila bílá sraženina. Po odfiltrování byl získán bílý prášek (0,41 g), který byl analyzován jako komplex bamboo[6]uril@bromid.

'HNMR (CD₃OD : CDCb 2 : 1, 300 MHz); δ (ppm) 5,47 (s, 12 H); 5,09 (s, 12 H); 3,12 (s, 36 H).

Příklad 14

Tetrafluoroborát sodný 0,5 g a komplex bamboo[6]uril@chlorid 0,5 g bylo rozpuštěno ve směsi 5 ml chloroformu a 5 ml ethanolu. Nerozpuštěná anorganická sůl byla odfiltrována a filtrát byl odpařením zahuštěn na polovinu, přičemž se vyloučila bílá sraženina. Po odfiltrování byl získán bílý prášek (0,41 g), který byl analyzován jako komplex bamboo[6]uril@tetrafluoroborát.

'HNMR (CD3OD : CDCfi 2 : 1, 300 MHz); δ (ppm) 5,23 (s, 12 H); 4,97 (s, 12 H); 3,06 (s, 36 H).

-9 CZ 302710 B6

Příklad 15

I iexaťluorofosfát sodný 0,5 g a komplex hamboofó]uril(2z)chlorid 0,5 g bylo rozpuštěno ve směsi 5 ml chloroformu a 5 ml ethanolu. Nerozpuštěná anorganická sůl byla odfiltrována a filtrát byl odpařením zahuštěn na polovinu, přičemž se vyloučila bílá sraženina. Po odfiltrování byl získán bílý prášek (0,41 g), který byl analyzován jako komplex bamboo|6|uril(a)hexafluorofosfát.

'11 NMR (CD,OD : CDCl, 2 : I, 300 MHz); δ (ppm) 5,30 (s, 12 H); 4,96 (s, 12 H); 3,07 (s, 36 H).

Příklad 16 ekvivalent tetrabutylamonia nesoucí jako aniont bromid, jodid, tetrafiuoroborát nebo hexalluoroťosfát byl rozpuštěn sjedním ekvivalentem komplexu bamboo[6]uril@chlorid ve směsi CD,OD : CDCfi - 2 : 1 tak, že celková koncentrace rozpuštěných látek byla 5 mM. Ve všech případech bylo získané ’H NMR spektrum totožné se spektrem odpovídajícího komplexu v příkladech 12 až 15. Signály odpovídající komplexu bamboo[6]uríl@chlorid nebyly zaznamenány. Při poměru bamboo[6]uril : přidaný aniont - 1 : 1 je tedy všechen přidaný aniont vázán v bamhoo[6jurilu a lze vypočítat, že asociační konstanta mezi všemi uvedenými ionty abamboo|6|Lirtlem je větší než 5 χ I0⁴ M '.

Z příkladů 12 až 16 vyplývá, že bamboofójuril v podobě komplexu s chloridovým aníontem působí jako velice účinný anex. Po přidání iontové sloučeniny nesoucí jako aniont bromid, jodid, tctraťluoroborát nebo hexafluorofosfát, sc tento aniont váže uvnitř kavity bamboo[6]uril a současně je vytěsňován chloridový aniont. Uvedené příklady demonstrují, že bamboo[6]uril lze s výhodou použít na (a) výměnu aniontů, (b) selektivní vychytávání iontů z roztoku.

Příklad 17

Roztok ethanolu ve směsi DMSO:CDCI, - 1 : I byl analyzován pomocí 'H NMR spektroskopie. Do roztoku byl poté přidán 1 ekvivalent komplexu bamboo[6]uril@chlorid. Po přidání komplexu se v 'H NMR spektru objevil kromě původních signálů ethanolu a signálů makrocyklů také nový signál s chemickým posunem 1,203 ppm. Tento signál přísluší methylové skupině ethanolu, který je vázán bamboo[6]urilem. Na základě integrace signálů bylo zjištěno, že došlo k navázání 15 molámích % ethanolu na bamboo[6]uril.

Průmyslová využitelnost

Nové makrocyklické sloučeniny obecného vzorce 1 lze použít k selektivnímu odstraňování látek z roztoků v polárních i nepolárních rozpouštědlech, a z vody, např. k čištění odpadních vod, k dělení plynů a organických par, jako aktivní separační povrch pro chromatografií nebo pro senzory, pro materiály s funkcí ionexu, pro řízenou dopravu léčiv, v potravinářském nebo farmaceutickém průmyslu jako matrice nesoucí chuťové či léčivé látky v senzorech.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Makrocyklické sloučeniny obecného vzorce I,

R3

Y

R4 n

R2 kde n je 4 až 24,

Rl a R2 jsou nezávisle O nebo S,

15 R3, R4, R7 a R8 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl, heteroaryl,

R5, R6 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, -OH, -COOH, -NH₂, -NO?, -NHNH?, nitril alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkoxy, hydrokarbylthio, hydro20 karbylamino, dihydrokarbylamino, karboxyl, aryl, heteroaryl, kde alkyl je lineární nebo rozvětvený Cj až C₃₀ alkylový řetězec, v němž může případně být kterákoliv -CH₂-skupina nahrazena -O-, -S- nebo -NH- skupinou, přičemž alkyl může být nesubstituovaný nebo substituovaný i až 5 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -OH, -SH, =O, halogen, aryl, -NH₂, -COOR^C, kde R^c je vodík nebo Cj až C_oalkyl, alkenyl je lineární nebo rozvětvený C? až C₃o uhlovodíkový řetězec obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu, v němž může případně být kterákoliv -CH?— skupina nahrazena —O—, —S— nebo -NH- skupinou a kterákoliv =CH- skupina nahrazena =N- skupinou, přičemž alkenyl může být nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -OH, -SH, =O, halogen, -NH₂, aryl a -COOR^C, kde R^c je vodík nebo C] až C₆ alkyl, alkynyl je lineární nebo rozvětvený C? až C₃₀ uhlovodíkový řetězec obsahující alespoň jednu trojnou vazbu, který může případně obsahovat i dvojnou vazbu, v tomto uhlovodíkovém řetězci může případně být kterákoliv -CH?- skupina nahrazena -O-, -S- nebo -NH- skupinou a kterákoliv =CH-skupina nahrazena =N-skupinou, přičemž alkynyl může být nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -OH, -SH, =O, halogen, -NH₂, aryl a -COOR*, kde R^c je vodík nebo C, až C₆ alkyl, cykloalkyl je lineární nebo rozvětvený až Cn, uhlovodíkový řetězec obsahující alespoň jeden cyklus, v němž může případně být kterákoliv -CH?- skupina nahrazena -O- -S- nebo -NH- skupinou, přičemž cykloalkyl muže být nesubstituovaný nebo substituovaný I až 5 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -OH, -SH, -O,

5 halogen, -Nl I?, aryl a -C()OR^c, kde R^L je vodík nebo Ci až C₆ alkyl, cykloalkenyl je lineární nebo rozvětvený C₄ až uhlovodíkový řetězec obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu a alespoň jeden cyklus, v němž může případně být kterákoliv -CH_?-skupÍna nahrazena -O-, -S- nebo -NH- skupinou a kterákoliv =CHii) skupina nahrazena =N- skupinou, přičemž cykloalkenyl může být nesubstituovaný nebo substituovaný I až 5 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -OH, -SH, =O, halogen, -Nil·, aryl a-COOR\ kde R^c je vodík nebo C, až C_ft alkyl, alkoxy je skupina -OR^:1, kde R^a je skupina vybraná ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl,

15 alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, jak jsou definovány výše, hydrokarbylthio je skupina -SR^;i, kde R' je skupina vybraná ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, jak jsou definovány výše,

20 - hydrokarbylamino je skupina -NHR¹¹, kde R^a je skupina vybraná ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, jak jsou definovány výše,

- dihydrokarbylamino je skupina -NR^:1R^b, kde R¹ a R^b jsou stejné nebo různé skupiny vybrané ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, jak jsou

25 definovány výše, karboxyl je skupina -COOR¹, kde R^a je skupina vybraná ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, jak jsou definovány výše,

3o - aryl je uhlovodíková skupina obsahující 6 až 30 uhlíkových atomů a obsahující alespoň jedno aromatické jádro, a aryl může být nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -OH, -SH, =O, halogen, C| až C_Ď alkyl, Ci až C₆alkoxy, -NH? a COOíť. kde R^cje vodík nebo C| až C_b alkyl,

35 - heteroaryl je uhlovodíková skupina obsahující 4 až 30 uhlíkových atomů a alespoň jeden heteroatom, vybrané ze skupiny zahrnující O, S, N, a obsahující alespoň jedno aromatické jádro, a heteroaryl může být nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -OH, -SH, =O, halogen, C| až Ct alkyl, C_t až C_(t alkoxy, -NH? a -COOR^C, kde R^c je vodík nebo C] až C₆ alkyl,

- halogen je vybrán ze skupiny zahrnující -F, -Cl, -Br, -I.
2. Způsob přípravy makrocyklických sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený t í m , že se glykolurilový derivát obecného vzorce II, (Π),

- 12 CZ 302710 B6 kde

Rl a R2 jsou nezávisle O nebo S,

R3, R4 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl, heteroaryl,

R5, R6 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, -OH, -COOH, -NH₂, -NO₂, 10 -NHNH₂, nitril, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkoxy, hydrokarbylthio, hydrokarbylamino, dihydrokarbylamino, karboxyl, aryl, heteroaryl,

R9 a R10 jsou vybrány ze skupiny zahrnující H, Cl, Br, I, CH₂OH, CO-alkyl, CO-aryl, CH₂Galkyl, CH₂O-aryl, uvede do reakce s karbonylovou sloučeninou obecného vzorce 111 nebo IV, ^{R7 R8} (ΙΠ) [(CR7R8)O]„ (IV),

20 kde R7 a R8 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, atkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl, heteroaryl, a n je 2 až 40, a

25 kde alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkoxy, Hydrokarbylthio, hydrokarbylamino, dihydrokarbylamino, karboxyl, aryl, heteroaryl mají význam uvedený v nároku 1.
3. Použití makrocykliekých sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 jako aktivních činidel při čištění vod, odstraňování látek z roztoků, dělení směsí plynů nebo organických par, v aktiv30 nich separačních površích pro chromatografií či v aktivních površích elektrod senzorů, pro materiály s funkcí ionexu, nebo jako matrice nesoucí chuťové látky.
4. Makroeyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití jako matrice pro dopravu a směrování léčiv v organismu nebo jako matrice nesoucí léčivé látky.