CZ300074B6 - Inteligentní trífunkcní makrokonjugáty a farmaceutický nebo diagnostický prostredek s jejich obsahem - Google Patents
Inteligentní trífunkcní makrokonjugáty a farmaceutický nebo diagnostický prostredek s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300074B6 CZ300074B6 CZ20060815A CZ2006815A CZ300074B6 CZ 300074 B6 CZ300074 B6 CZ 300074B6 CZ 20060815 A CZ20060815 A CZ 20060815A CZ 2006815 A CZ2006815 A CZ 2006815A CZ 300074 B6 CZ300074 B6 CZ 300074B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- independently
- formula
- group
- symbol
- acid
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims abstract 2
- -1 N-substituted carboxamide Chemical class 0.000 claims description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 25
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical class [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 3
- 102000012406 Carcinoembryonic Antigen Human genes 0.000 claims 2
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 claims 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical class OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 24
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 15
- 230000006870 function Effects 0.000 abstract description 13
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 abstract description 9
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000013522 chelant Substances 0.000 abstract description 3
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 abstract description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 10
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 7
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 7
- 239000000306 component Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 6
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 4
- QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 31362-50-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CNC=N1 QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 0.000 description 3
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 3
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 2
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 2
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 2
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s)-1-amino-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pent Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000005572 Cathepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108010059081 Cathepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 102000003902 Cathepsin C Human genes 0.000 description 1
- 108090000267 Cathepsin C Proteins 0.000 description 1
- 108010078140 Cation Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101001068027 Homo sapiens Serine/threonine-protein phosphatase 2A catalytic subunit alpha isoform Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 1
- 101150088952 IGF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 101500006448 Mycobacterium bovis (strain ATCC BAA-935 / AF2122/97) Endonuclease PI-MboI Proteins 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100034464 Serine/threonine-protein phosphatase 2A catalytic subunit alpha isoform Human genes 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 108010054982 alanyl-leucyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N aminothiocarboxamide Natural products NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000004057 biotinyl group Chemical class [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009223 counseling Methods 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000000107 disulfanyl group Chemical group [*]SS[H] 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 108060003196 globin Proteins 0.000 description 1
- 102000018146 globin Human genes 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 210000005234 proximal tubule cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011363 radioimmunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011110 re-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000008060 renal absorption Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 108010013480 succinylated gelatin Proteins 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 108700029852 vapreotide Proteins 0.000 description 1
- 229960002730 vapreotide Drugs 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Použití trífunkcních inteligentních makrokonjugátu obecného vzorce I pro lécbu a detekci onkologických onemocnení, kde BAM je biologická aktivní molekula typu monoklonální protilátky nebo onkofilníhopeptidu, KK je konjugacní komponenta typu merkapturové nebo glukuronové kyseliny, RCH je radiochelátor, SV je bod vetvení predstavovaný atomem dusíku, uhlíku nebo cyklickou molekulou a L.sup.1.n. až L.sup.3.n. jsou spojující linkery. Jednotlivé cásti konjugátu plní pritom funkci i) dorucovací (selektivní vazba na antigen rakovinové bunky); ii) exekutivní (pomocí navázaného kovového chelátu usmrtírakovinovou bunku); iii) detoxifikacní (pomocí konjugacní komponenty uskutecní rychlou eliminaci z organizmu).
Description
Oblast techniky
Vynález sc tyká použití tří funkčních inteligentních makrokonjugátů obecného vzorce I pro léčbu a detekci onkologických onemocnění, kde BA.M je biologická aktivní molekula typu monoklonální protilátky nebo onkofílního peptidu, kde KK je konjugační komponenta typu merkapturove io nebo gluk uroň ové kyseliny, kde RCH je radiochelátor. kde BV je bod větvení představovaný atomem dusíku, uhlíku nebo cyklickou molekulou a kde L1 až L; jsou spojující linkerv. Jednotlivé části konjugátu plní přitom funkci i) doručovací (selektivní vazba na antigen rakovinové buňky): ii) exekutivní (pomocí navázaného kovového chelátu usmrtí rakovinovou buňku): iii) detoxiťikační (pomocí konjugační komponenty uskuteční rychlou eliminaci z organizmu).
Posavadní stav techniky
Jedněmi z nejzávažnějších a nejobtížněji léčitelných chorob sužujících lidstvo jsou nádorová onemocnění. l ato onemocnění způsobují ročně así čtvrtinu všech úmrtí a jsou tak statisticky druhou hlavní příčinou celkové mortality lidstva. Klasické metody léčby rakovinových onemocnění spočívají zpravidla v ablaei proliferující rakovinové tkáně, dále v chemoterapii (podáním cytos25 tatik zabraňují růstu nádorových buněk) a radioterapii (ozařování nádoru a jeho bezprostředního okolí). Většinou se tyto základní léčebné metody vhodně kombinují a v řadě případů mohou vést k úspěšnému vyléčení pacienta. Klasická prolinádorová léčba (chemoterapie, radioterapie) může vedle zničení nádorových buněk s ohledem na své neseleklivní působení poškodit také zdravé tkáně a je proto často provázena řadou vedlejších účinků. Ty se mohou projevit již. při samotné su terapii (alopecie. nauzea, průjmy, změna počtu bílých krvinek, bezvědomí, poškození gastrointestinálního traktu atd.), nebo po jejím ukončení (vznik sekundárních nádorů, nežádoucí sterilita, poruchy krvetvorby, arytmie atd.). Dochází tak často k nevratnému poškození organizmu pacienta. Následky léčby mohou být na organizmus někdy tak fatální, že pacient musí léčbu přerušit nebo jí podstoupit z důvodu nežádoucích účinků ohrožujících základní životní funkce nemůže (P. Klener Protinádorové chemoterapie, Praha, Galán, 1996).
Jednou z navržených a v současnosti klinicky ověřovaných možností, jak toto neselektivní působení cytostatik a radioterapie zmírnit, nebo úplně odstranit je využití vlastností monoklonálních protilátek, Monoklonální protilátky a jejich fragmenty nebo onkofilní peptidy sc po zavedení do
4o onkologicky zasaženého organizmu selektivně vážou přímo na homogenně exprimovaný nádorový antigen rakovinové buňky a vytvářejí s ním pevné vazby. Tohoto efektu lze elegantně využít, a to tak, že se na molekuly vytvářející pevné vazby s rakovinovými epitopy před jejich zavedením do organizmu naváže vhodný ehelátor (pomocí vhodného spojovacího článku - linkeru) se zakomplexovaným kationtem kovového radionuklidu. Získá sc tak selektivní radioimunoterapeuC'Z 300074 Bó tikům, nebo radioimunodiagnostikum, které po vestavení do epitopu nádorových buněk působí v organizmu pouze vmiste jejich výskytu. Selektivní radioterapií dojde následně k apoptóze rakovinových buněk. Cílený protinádorový léčebný postup se tak pro pacienta stává mnohem méně zatěžujícím a umožňuje tak diagnostikovat a léčit i nádorová onemocnění, která jsou sou? časnými metodami cytostaticky nebo chirurgicky neléčitelná (Quadri SM. Vriesendorp IÍM: Expert Re view Ant i caneer The rapy 1 (2001) 461; Milenic ED, Brady ED. Brechbiel MW: Nátuře Reviews Drug Discovery (2004) 488: Yuanfang Eiu, Chuanchu Wu: Pure <£ Appl. Chem. 63, (1991) 427). Cílená radioléčba tedy blokuje výhradně pochody nádorových buněk a jejich nebiižšího okolí, a proto by měla mít málo toxických vedlejších účinků. Bohužel jak ukazují výsledky io klinických studií má léčba pomocí radioaktivně značených konjugátň svá omezení. Zásadním nedostatkem výše popsané metody je fakt, že při metaholizaci radioterapeutika dochází ke vzniku radioaktivních metabolitů. lyto metabolity se potom kumuluji v detoxifikačních orgánech lidského těla, a to především v játrech a ledvinách (Cassady JR: Int. ,/. Rachat. Oncol. Biol. Phys. (1995) 1249. Bebr TM, Béhé M, Kluge (i. Gotthardt M. Schippcr Ml., Gratz S: Eur. J. Nud.
Med. 29,(2002) 277).
Společným znakem těchto metabolitů je jejich strukturní uspořádání. Obsahují vždy navázaný kovový radioclielát na část metaboliekv odbouraného polypeptidu pocházejícího / molekuly mateřské monoklonální protilátky nebo onkofilního peptidů. Studium exkrece samotného vol20 ného kovového radioehelátu ukázalo, že se velmi rychle vylučuje z krve převážné ledvinovou glomerulární filtrací a bez nádrže se během několika málo hodin močí z organizmu odstraní (až 95 %). (Pandey U, Mukherje A. Sarma 110, Oas T, Pillai MRA. Venkatesh M.: AppPted Radiation and Isotopes 57 (2002) 313; Brechbiel MW a kol.: Nud. Med. Biol. 33 (2006) 0459; Brechbiel MW a kol.: .7. Med. Chem. 49(2006)2055), a to na rozdíl od kovového radioehelátu navázaného na oligopeptidický řetězec (tj. radioaktivní rnetabolit). který se po glomerulární filtraci reabsorbuje buňkami proximálního tubulu. Uvnitř těchto buněk je potom přeměněn protec ly ti ckou d i gescí v lyzozómech na nezměněný kovový radioclielát konjugo v aný s příslušnou aminokyselinou. Předpokládá se, že tento radiometabolit je uvězněný uvnitř buněk luinenu a vyznačuje se silně hydrofílní mi vlastnostmi, jež mají za následek vysokou relenci. která je pravděpo30 dobně dána pomalou exkrecí transmembránovými přenašeči přes buněčnou membránu. Molekulární mechanizmus renální reabsorpce a renální exkrece těchto radioaktivních metabolitů není dosud uspokojivě objasněn (Silbemagl S.; Physiol. Rev. 68 (1988) 911; Cbrislensen El. Gburek J.: Pediatr. NephroL _I9 (2004) 7141; Duncan JR, BehrTM. DeNardo SJ:J. Nud. Med. 38 (1997) 5).
Z důvodů výše uvedených nedostatků byly hledány nové cesty pro odstranění nežádoucí orgánové kumulace radioaktivity:
A) Zavedení biodegradabilních línkem:
Skutečnost, že radiometabolit je pevné navázán do necílových tkáňových struktur, je / největší míry závislá na typu použitého linkeru spojujícího obě části radioterapeutika (radioebelátoru a protilátky; Quadri SM. Vriesendorp HM: Quarterly J. Nud. Med. 42(1998) 250). Na ideální linker jsou přitom kladeny dva základní požadavky:
a) linker musí být inertní během cirkulace v krevním séru a musí být stabilní během navázání a působení radioterapeutika v nádoru;
b) linker musí být zároveň dostatečně biologicky aktivní, aby byla možná jeho snadná následná metabol izace po skončení jeho funkce.
7 uvedeného je zřejmé, žc nalezení takového linkeru je obtížné, protože uvedené podmínky jsou navzájem protichůdné. Na základě představ, žc zavedení meta bo lizovaných spojovacích článků mezi radiokovovým chelátem a protilátkou povede ke snížení úrovně neeílené zádrže radioaktivity, byly povedeny v průběhu posledních dvou desetiletí řady studií. Jako metabol izované linkery byla použita například tato spojení: disulfidická vazba (-S-S ). thioetherová vazba (-S-),
sulfonový můstek (-SO2-), thiokarbamidieký můstek (-NHCSNH-). diesterové spojení (-COOCILCHOCO-), etherový můstek (-CH2CH2OCH2CI l·-). uhlovodíkový můstek ([ -CHi-Jn). Pro zavedení některých těchto linkeru bylo nutné předem molekulu protilátky modifikovat (redukcí nebo derivatizací; Arano Y: QuarterlyJ. Nud. Med. 42 (1998) 262; Quadri ? 8M, Vriesendopr HM: QuarterlyJ. Nud. Med. 42 (1998) 250; Desphande BV. DeNardo S.l.
Meares CF. McCall MJ, Adams CiP. DeNardo Gl: Nud. Med. 8ial. - Int. J. Radiat. Appl. lustrum. Part EJ 16 (1989) 587). Bohužel výsledky těchto studií svíce či méně stabilními a labilními linkery nepřinesly uspokojivé výsledky, které by pozitivně přispěly k praktickému vyřešení a využití v praxi.
IQ
Další snahou o řešení bylo zavedení polypcptidovýeh linkeru. Vazby mezi aminokyselinami jsou v tomto případě peptidické (-CO-NH-) a je možné je působením proteáz kathepsinu B a kathepsinu C v játrech hydrolyticky štěpit. Rozsáhlý m průzkumem oligopeptidů z peptidových knihoven na citlivost vůči působení kathepsinu byly získány sekvence oligopeptidů s vysokou citlivostí na jaterní digesci. Bylo zjištěno že zvýšenou citlivost vůči kathepsinu B vykazují tyto sekvence aminokyselin ALAL. GGGF. GFQGVQFAGGF, GFGSVQFAGF. Pro snadné štěpení pomocí kathepsinu D se ukázal být vhodný oligopeptid se sekvencí GFGSTFFAGF (Studer M, Kroger FA, DeNardo SJ, Kukis DL, Meares CF: Bioconjugate Chem. 3 (1992) 424: Kukis DL. Novak-Hofcr I, DeNardo SJ: Cancer Biotherapy & Radiopharmaeeuficals j_6 (2001) 457; Li M,
2o Meares CF: Bioconjugate Chem. (1993) 275; Petcrson JJ, Meares CF: Bioconjugate Chem. (1998) 618; Peterson JJ. Meares CF: Bioconjugate Chem. 10 (1999) 553. Bohužel bylo ale také zjištěno, že zvýšenou aktivitu vykazují volné, nemodifikované oligopeptidy. Navázáním radiochclátoru a protilátky na kyselé a bazické konce uvedených oligopeptidovýeh linkeru se jejich schopnost štěpit se kathepsiny značné redukuje. Jejich zakomponování do struktury radioterapeu25 tiká tak nepřináší kýžený efekt,
B) Intravenózní zavedení bazických aminokyselin;
Několik studií se zaměřilo na výzkum zavedení nove strategie, snížení renální letence radí ometalo bolitů na základě blokování přenašečů umožňujících zpětnou tubulární absorpci pomocí intravenózního podání roztoku bazických aminokyselin - převážně ly/inu a argininu. Fy to studie ukázaly, Že spolupůsobení bazických aminokyselin významně snižují koncentraci vázané radioaktivity v ledvinách. V některých případech až na 60 % (Behr TM, Goldenberg DM. Becker W: Eur. J.
Nud. Med. 25 (1998) 201; Mogensen CE: Scand J. Clin. Lah. In vest. 37 (1977) 477; Behr TM
Sharkey RM, Juweid ML, Blumenlhal RD, Dunu RM, Griffiths GL, Bair HJ, Wolf FG. Becker WS, Goldenberg DM: Cancer Research 55 (1995) 3825). Nevýhodou tohoto způsobu snižování nežádoucí radioaktivity je fakt. že maxima tolerovaných dávek těchto aminokyselin v krvi. jsou limitována. Zvýšené koncentrace aminokyselin způsobují ary tm i i, nauzeu a hyperkalemii a samy jsou v těchto koncentracích nefroloxieké (Rolleman EJ, Valkema R, de Jong M, Kooij PP,
Krenning LP: Eur.,/. Nud. Med. Mol. bnaging. 30 (2003) 9. Bernard BL, Krenning LP, Brecman WA a kol:,/ Nud. Med. Med. 38 (1997) 1929) V poslední době byly také zkoumány alternativy zaměřené na odstranění vedlejších účinků volných bazických aminokyselin a to zavedením modifikovaných želatin (gelofusinu) Boerman OC a kol,; J. Nud. Med. 47 (2006) 528.
C) Ovlivnění molekulárního náboje metabolitú:
Jistou roli při cxkreěníeh pochodech radiometabolitů v organizmu hrají jejich celkové molekulové náboje. Celoplošný náboj metabolitú za fyziologických podmínek v organizmu je jedním z dalších kritérií, která mohou ovlivnit jeho biodistribuei. Některé studie prokázaly, že kladně nabité a neutrální molekuly vykazují nižší zádrž nežádoucí radioaktivity v ledvinách než molekuly záporné nabité. Literatura ale uvádí ί opačná pozorování (Froidevaux S, Lberle AN, Chríste M. Sumanovsky L. Heppeler A, Schni itt JS, Eisenwiener K, Beglinger Ch, Maeke I IR: Int. J. Cancer 98 (2002) 930; Akizawa H, Takimoto II, Saito M, lwado A, Mifune MJ, Saito V, IJehara T. Arano Y. Mukai T. Hanacka H, Saji H; Biologieal & Pharmaceutical Bulletin 27 (2004) 271;
Arano V, Akizawa H, Mifune M a kol: Nud. Med. Biol. 28 (2001) 761).
-3Q7, 300074 B6
D) Vázání funkčních skupin zvyšující afinitu k nádorové tkáni:
Bvlo navrženo také řešení, kdy bylo navázáno na molekulu protilátky ramínko s navázaným derivátem biotinu pro snadnější a pevnější uchycení radioterapeutika na povrchové epitopy rakovinových buněk. Nicméně toto řešení opět neřeší problematiku nežádoucí zádrže radioaktivity po metabolizaci radioterapeutika (Wilbur D. Patent WO 00/02051 (2000).
Řešení problému necílené zádrže radioaktivity doposud neby lo navzdory jeho neléhavosti nalezeno a problém tak zůstává stále otevřený.
Podstata vynálezu
Z rozvahy nad publikovanými údaji plyne, že pouhé spojení radiochelátoru (RCH ozařovací funkce) s biologicky aktivním substrátem (BAM doručovací funkce) pomocí linkeru (L spojovací funkce) není optimální vzhledem ktomu, že po metabolizaci ve většině případů dochází ke vzniku rad i omet a bol i tu, které se v organizmu kumulují a poškozují jej.
Pro výrazně lepší celkovou účinnost radioterapeutika (tj, zabránění kumulace odbouraných radiometabolitů) musí linker, spojující BAM a RCH, uvést do molekuly další funkční prvek. Tímto prvkem jc vlastnost snadné nezádržové detoxifikace nebo eliminace metabolitu z organizmu, která se projeví až po odeznění fáze doručení a ozáření při následné metabolizaci radiolerapeutika. Tuto vlastnost v molekule makrokonjugátu plní konjugační komponenta (KK -detoxifikaění funkce). Mod i Ukované strukturní uspořádání linkeru s KK komponentou navázanou v bodě větvení (SV - větvící a spojovací funkce) v tomto případě plní jak funkci spojovací, tak i detoxifikační. Modifikovaný linker s KK komponentou v makrokonjugátu musí zároveň splňovat níže uvedená kriteria:
musí být optimálně metabolizovaný a vy luč ovatelný (musí s sebou nést vázané strukturní prvky (složky organizmu vlastní) používané organismem při detoxifíkačních mechanizmech xenobiotik (metabolický konjugát-MK nebo detoxifí kovaný metabolit));
- rad i omet a holit vzniklý rozkladem makrokonjugátu musí vykazovat výrazné hydrofílni vlastnosti:
- jednotlivé části makrokonjugátu nesmí svou přítomností negativně měnit žádoucí poměr v rozložení cílové a necitové radioaktivity;
- jednotlivé navázané části nesmí ovlivnit kompiexační vlastnosti chclátoru.
Kombinace těchto kriterií s důrazem na první bod jsou rozhodující pro výběr a použití vhodného makrokonjugátu s jeho předem definovanými vlastnostmi (snadná jaterní a renální elearance). Na linker navázaná konjugační komponenta (KK) určuje, jak rychle se bude metabolit makrokonjugátu vylučovat z organizmu bez nežádoucího navázání do tkáňových struktur.
Schéma uspořádání takového třífunkčniho inteligentního makrokonjugátu vyjadřuje obecný vzorec I
-4 CZ 300074 B6 kde I?, L\ 1/ značí linkery obecného vzorce A, B, C. A-(C)U, B-ýC)(it. A- B(C)„. A,-B- A2-(C)„.
A|— A?—Ai—(CAf -A2—Ar-A4—{C)y, A|—(Α)μ—A4—(C. )u, A|—B|—(A?—B?)·,-Av-(C),M nebo C1 -Cy.
kde a je 0 nebo 1, kde β. γ jsou nezávisle od 0 do 24. kde A:. A2. A4, A4 tvoří nezávisle fragmenty uspořádám A obecného vzorce II
kde B|. B2 jsou nezávisle fragmenty uspořádání B obecného vzorce III
kde multiplikátory j, k, rn, n, o, p, q, r, s, t, u. v, wjsou nezávisle od 0 do 12, letí až Het? jsou nezávisle O, S, NR]^t. kde R|k1 je vodík, alkyl Cl - C12, aryl. případné substi15 tuovaný aryl,
X, až X12 znaěí nezávisle vodík, primární alkyl Cl - Cl2, cykloalkyl. aryl, případně substituovaný aryl. hydroxyl, alkoxyl, aryloxyl, halogen, amin, případně substituovaný amin. karboxy 1. karboxamid, případně N substituovaný karboxamid, nitril, alkoxykarbony l,
21)
Xi až X.i mohou tvořil nezávisle vzájemným propojením uhlíkatými fragmenty C3 až C'5 pětičlenný a šestičlenný nasycený nebo nenasycený cyklus nebo více cyklu, aromatický cyklus nebo více aromatických cyklů a heterocyklus nebo více heterocyklů, případně dvojice symbolů Xt. X2, případně X5, X( mohou nezávisle vytvářet oxoskupinu, případně zapojení všech symbolů X| až
X4 může vytvářet trojnou vazbu mezi atomy uhlíku C, až C?, případně zapojení nezávisle právě jednoho sy mbolu ze skupiny X( a X? s právě jedním symbolem ze skupiny X? a Xt může vytvářet dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku C| až C2,
X5 až Xu mohou tvořit nezávisle vzájemným propojením uhlíkatými fragmenty Cl až C5 pěti30 členný a šestičlenný nasycený nebo nenasycený cyklus nebo více cyklů, aromatický cyklus nebo více aromatických cyklů a heterocyklus nebo více heterocyklů, případně dvojice symbolů Xs X6, případné X7, Xs, případně XQ, X|(>, případně Xu, Xi2 mohou nezávisle vytvářet oxoskupinu, případné zapojení všech symbolů Xj až Xx, případně X7 až X10, případně X9 až X]2 může vytvářet nezávisle trojnou vazbu mezi atomy uhlíku CX a C4, případně C4 a CX, případně (X a Cf7, případně zapojení nezávisle právě jednoho symbolu ze skupiny X5 a Xft s právě jedním symbolem ze skupiny X7 a X8 může vytvářet dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku CX a C4, případně zapojení nezávisle právě jednoho symbolu ze skupiny X? a X8 s právě jedním symbolem ze skupiny X<> a X10 může vytvářet dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku C4 a C5. případně zapojení nezávisle pravě jednoho symbolu ze skupiny X<> a ΧΚ) s právě jedním symbolem ze skupiny CH a X,2 může vytvářet dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku C5 a Cý,
- 5 CZ 300074 B6 symboly C|. CN ve vzorci (I) jsou nezávislé fragmenty uspořádání C, přičemž C je strukturní fragment vybraný ze skupiny -O . -COO-, -S- -SO , SO2- -NH- -N(Rf1c[)-. kde R|[et má výše uvedený význam nebo představuje právě jeden bifunkční fragment obecného v/orce ze skupiny
kde Xr, je vodík, hydroxyl, nitroskupina. a. b, e je 0 nebo L o přičemž BV ve vzorci I je dusík, CH nebo představuje právě jeden trifunkční fragment obecného vzorce ze skupiny
kde Xj4 je dusík nebo CH; Xh je Ctb nebo NH, přičemž KK vc vzorci i je fragment obecného vzorce III, IV. V případně VI
0Π),
(VI), kde D je N-acetylcystein-S-yk O-sulfát. glycin—N—yl. karboxyl, O-fosfát. ílutatliionu-S-yk cystein—S—yh hydroxyl, taurin-N -yl, glukosám i n-N-yl nebo fragment uspořádání Vil nebo VIII
-6 CZ 300074 Bó
(vn),
kde X|6 je vodík, acetyí a kde — představuje konfiguraci R nebo S.
přičemž RCH ve vzorci 1 jc chelátor vykazující silný komplexační účinek v lič i obecnému kat iontu radíonuklidu, nebo an iontu obecného vzorce IX, X, XI, XII. XII. XIV, XV. XVI, případně XVII
(xnu,
(XV),
VU—N N
V* w, ví (XVT), (Xiv),
vw, Js vy, (XVII),
1(1 kde multiplikátory d, e, f, jsou nezávisle 0 nebo I.
Xp - X20 jsou nezávisle vodík, primární alkyl Cl - Cl2. cykloalkyl, aryl, případně substituovaný ary L hydroxyl. alkoxyl. ary loxy 1,
Xp - X?„ tvoří v místě vazby na uhlíkatý skelet centra asymetrie a utváří tak příslušné enantiomery (S,S,S,S). (S.S.S.R), '(S.S.R.S), (S.R.S.S). (R,S,<S). (S.S.R.R), (S.R.S.R). (R.S.S.R). (S.R.R.R). (R.S.R.R), (R.R,R,R). (R.S.S.S). (R.R.S.S), (R.S.R.S). (S.R.R.S), (R.R.R.S).
Xp - X>o mohou tvořit vzájemným propojením uhlíkatými fragmenty C3 případně C4 pětičlenný a šestičlenný nasycený nebo nenasycený cyklus nebo více cyklů, aromatický cyklus nebo více aromatických cyklů a heterocyklus nebo více heterocyklů. W( až W? jsou nezávisle vodík, hydroxyskupina případně fragmenty obecných vzorců XVIII a XIX
-7CZ 300074 B6
O lc
E (xvni), pax) kde G je methyl ethyl, butyl, hydroxy l, vodík, karboxymethylen,
E je hydroxyl, oxyskupina (O- nebo O-). aminoskupina, N hydroxylamin, ethoxyl, Zm-butoxyl, methoxyl. benzy loxyl. ailyloxyl. -OZ. kde Z je Na, IJ, K, Rb. Cs, Ca, Mg, Al, Zn, Mn. Cr. Gd. Mo, f,4Cu.6 Cu. f 'Ga, WY. 11 'ín, h Sm, ,w’Ho. 1 'Lu, 2(I!T1,2l2Bi. amonium, primární, sekundární, terciární a kvartémí alkyl a ary lamou i um, io W(, je karboxyl, karboxylát, karboxamid, PO.iH2. POTÍŽ, kde Z má výše uvedený význam, přičemž BAM vc vzorci 1 je biologicky aktivní molekula případně supramolekula s biologickou aktivitou aje definována jako přírodní substrát nalézající se v organizmech, nebo se jedná o syntetický analog mající biologickou aktivitu v různých životních funkcích, zvláště v kontrole mela15 holických efektů. Biologicky aktivní molekulu případně supramolekulu s biologickou aktivitou s výhodou tvoří strukturní fragmenty skládající se z polypeptidu. sacharidů, nukleových kyselin a je často vystaven z aminokyselin, monosacharidú, nukleových bázi nebo mastných kyselin. Tyto molekuly jsou zejména z těchto skupin: protilátky, monoklonální protilátky jako např. antiCD33, antiCD20, antiCD25, antiCD66, fragmenty protilátek, produkty proti látkového inženýrství, poly20 klonální protilátky, minibodies, diabodies, DNA a RNA fragmenty, jako jsou derivatizované molekuly DNA a RNA, syntetické RNA a DNA (také s neutrálními bázemi), viry a retrovirové fragmenty, HGH (lidský růstový hormon, somatotropin), somatostatin a jejich deriváty. IGF 1 (somatomedin) a jeho deriváty. 1GF-2, IGF-prolein3, somatostatin biotinové deriváty, nádorově specifické proteiny a syntetické látky, cévní endoteliální růstový faktor, mvoglobiny. apomyo25 globiny, neurotransmitery peptidu oktrcotid, lanreotid, bombesin. somatulin, vapreotid, nádorově nekrotieký faktor, peptidy které se akumulují v zanícených tkáních, anion and kation-transporter proteinů, červená krvinka a ostatní krevní komponenty, rakovinové markéry a buněčné adhezní látky, peptidy které mohou být štěpeny proteázami. peptidy s předurčenými syntetickými místy roztržení, peptidy které mohou být otevřeny pomocí metaloproteáz, peptidy s fotoštěpiteinými
3o linkery, signální proteiny, glykoproteiny (glykopeptidy), přičemž symbol Ω ve vzorci I je od 1 do 10.
υ Příklady provedení vynálezu
Příklad 1:
Krok A)
2-acctamido-3-(3-(4-((S)-3-(bis(2-/m--but0xy-2- o\octhyl)ammo)-2-((2-{bis(2-tercbuloxy-2-oxocthyl)amino)ethylX2-/erc-butoxy-2-oxoethyl)amino)propyl)fenylamino)propylthio)propanová kyselina (la)
156 mg (0,2 mmol) penta-Ze/v butylesteru 4-aminobenzyl-DTPA a 0,5 mmol kyanotrihydridoboritanu sodného se suspenduje ve směsi 3 ml bezvodého THE a 2 ml methanolu. K této suspenzí se po kapkách za stálého míchání v atmosféře argonu přidá 44 mg (0,2 mmol) 2-acetamido-3
- fí CZ 300074 B6 (3 oxopropylthio)propanové kyseliny. Směs se míchá za laboratorní teploty 20 hodin. Reakění směs se potom zahustí na rotační vakuové odparce a roztřepá mezi vodu a chloroform. Organická fáze se vysuší síranem sodným a chromatografuje na silikagelu ve smčsi bezvodý ethanol / konc.
vodný amoniak. Frakce obsahující produkt jsou spojeny a při 30 °C za vakua olejové vývěvy odpařeny. Produkt se získá jako světle žlutý olej ve výtěžku 62 %
Krok B)
2-acetamido-3-<3-(N-(4-((S)-3-(bis(2-/erc-butoxy-2-oxoethyl)amÍno)-2-((2-(bis(2 tercid butoxy-2-oxoethyl)amino)ethyl)(2-/erc-butoxy-2-oxoethy t)amino)propyl)fenyl) 6-(2.5 díoxo- 2.5—dihydro— 1 H-pyrrol 1 yl)hexanamído)propylthio)propanová kyselina (lb)
98.2 mg (0.1 mmol) látky la se rozpustí v bezvodém acetonitrilu a za míchání v atmosféře argonu a externího chlazení ledem se přidá 24 ing (0,11 mmol) 2,5-dio\opyrrolidÍn-l-yl-6-(2.5-dioxo15 2.5—dihydro—111—pyrrol—1 —yl)hexanoátu. Reakční směs se míchá 1.5 h při 0 °C. Chladící lázeň se potom odstraní, vmíchání se pokračuje další 3 hodiny. Potom se za vakua oddestilují rozpouštědla a produkt se izoluje chromatografií na silikagelu ve směsi chloroform ί methanol / vodný amoniak, f rakce obsahující produkt jsou spojeny a při 30 °C ve vakuu odpařeny. Produkt se získá jako světle žlutý olej ve výtěžku 58 %.
Krok C)
2.2' ((2S) 3-(4-( N-(3-(2-acetamido-2-karboxyethylthio)propyl) 6 (2.5 dioxo-2,5-dihydro111-pyrrol-l-yl)liexanamido) fenyl )-2-(( 2-(bis( kar boxy methy I )am i no )ethyl)( karboxy methyl)25 amino)propylazandiyl)dioctová kyselina (Ic)
Produkt lb získaný z předešlé operace se za míchání rozpustí v 0.5 ml bezvodého dichloromethanu (čerstvě destilovaného z PjOid) a 0.5 ml bezvodé trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se míchá další tři hodiny při laboratorní teplotě. Potom se za tlaku olejové vývěvy a teplotě 25 °C .vi oddestilují rozpouštědla. K odparku se přidají 4 ml dichloromethanu a roztok se znovu odpaří. Tato procedura se opakuje celkem 4x dokud nedojde k úplnému odstranění zbytků kyseliny trifiuoroctové. Produkt se získá jako žlutá sklovitá hmota v téměř kvantitativním výtěžku. 'HNMR, 1 CNMR. ES1(+), 11PLC Silikagel RP C18 a elementární analýza potvrdily identitu produktu Ic.
Příklad 2:
Krok A) to 2-aeetamido 3 (3 -(2-acetamido-2-karboxyethvlthio)-2-{4 {(terč buloxy((4,7,l 0-tris(2-/e/rbutoxy-2-oxoethyl)-1,4.7,10-tetraazaeyklododekan-1 -yl)methyl jfosforvl )mcthyl )feny lamino )propylthiolpropanová kyselina (11a)
151 mg (0,2 mmol) tri-/erc-butyl-2,2',2-( 10 (((4-aminobenzy1 )(/m’-bu to xy) fosfory! )i? methyl )-1.4,7.10-tetraazacyklododekan-l.4.7-triyl)triaeelátu a 0.5 mmol kyanotrihydridoboritanu sodného se suspenduje ve směsi 3 ml bezvodého THE a 2 ml methanolu. K této suspenzi sc po kapkách za stálého míchání v atmosféře argonu přidá 76 mg (0.2 mmol) 2-acetamido-3 (3-(2acetamido-2-karboxyelhylthio)-2-oxopropylthio)propanové kyseliny. Směs se míchá za laboratorní teploty 24 hodin. Reakční směs se polom zahustí na rotační vakuové odparce a roztřepe mezi vodu a chloroform. Organická fáze sc vysuší síranem sodným a chromatografuje na silikagelu ve smčsi bezvodý EtOH / NEC. Frakce obsahující produkt jsou spojeny a při 30 UC za vakua olejové vývěvy odpařeny. Produkt se získá jako světle žlutý olej ve výtěžku 51 %.
. o.
Krok B)
17-acetamido-13-((2-acetarnido 2 karboxyethylthio)methyf)-l-amino-12—(4—((/erc-butoxy{(4.7.10- tr i s( 2- 7erc-buloxy -2-oxoethy 1)-1.4,7.1O-tetraazacyklododekan i -v 1 )methv I )fosťory 1 )s methyl )feny I )-2-(4-( Ze/r-butoxy karbony (amino)benzy I) 1.5.8.1 l-tetraoxo-l 5-thia-3.6,9J 2tetraazaoctadekan-l 8-ová kyselina (lib)
112 mg (OJ mmol) látkv 11a se rozpustí ve směsi bezvodého acetonitrilu a DMF (1:1) a za míchání v atmosféře argonu a externího chlazení ledem se přidá 87 mg (OJ 5 mmol) terč-butyl—
4—(2—(2—(2—< 2—< 111-benzo[d][ 1.2.3]tnazol-l-yloxyamino)-2-oxoethylarnino)-2-oxoethy Iamino)-2-oxoethylamino)-3-amino-3-oxopropyl)fenylkarbamálu. Reakční směs se míchá 1.5 h při 0 °C. Chladicí lázeň se potom odstraní, v míchání se pokračuje další 3 hodiny. Potom se za vakua oddestiluji rozpouštědla a produkt se izoluje preparativní HPLC chromatografií (Nuclcosil 5 0 8, 4,6 x 250 mm; octan amonný (50 mmol/l. pH 6.8): CH<N (9J, vol/vol); 1.0 ml/min; UV detekce při 280 nm). Frakce obsahující produkt jsou spojeny a při 30 C za vakua olejové vývěvy odpařeny. Produkt se získá jako žlutá sklovitá hmota ve výtěžku 42 %.
Krok C)
2i) 2.2',2-{ IO-(((amino-3-(4 aminofenyl)-l-oxopropan-2-ylamino)acetaniido) aeetamido)-N(4J2-dikarboxy-2J4-dioxo-6J0-dithia-3J3-diazapentadekan-8-yl)acetaniido)benzylX/errbutoxy)foosphoryl)mcthyt)-1.4.7JO-tetraazacyklododekaii-l .4,7-triyl)trioctová kyselina (líc)
Produkt lib získaný z předešlé operace se za míchání rozpustí v 0.5 ml bezvodého dichloro25 methanu (čerstvě destilovaného z PiOHi) a 0,5 ml bezvodé trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se míhá další tři hodiny při laboratorní teplotě. Potom se za tlaku olejové vývěvy a teplotě 25 °C oddestiluji rozpouštědla. K odparku se přidají 4 ml dichloromethanu u roztok se znovu odpaří. Tato procedura se opakuje celkem 4x dokud nedojde k úplnému odstranění zby tků kyseliny trifluoroctové.
Krok D)
2,2'.2-( 10-(((amino-3-(4-izothiokyanatofenyl)-l-oxopropan-2-ylamino)aeetamido)acetamido)-N-(4J2-dikarboxy-2J4-dioxo-6J0-dilhia-3J3-diazapentadekan-8yl)acetamido)55 benzyl)(/m-butoxy)fosphoryl)methyl)-].4,7.10-tetraazacyklododekan-1,4,7 triyI)trioctová kyselina (lid)
Do 2ml baňky se předloží 64 mg (0.05 mmol) produktu Ile a 8 ekvivalentu uhličitanu sodného a přidá se 0,5 ml 2 x rcdeslilované vody. pl 1 takto vzniklého roztoku je mezi 9,5 až 11. K tomuto
4i) roztoku se následně přidá 0.5 ml chloroformu a 1 ekvivalentu thiofosfenu. Reakční směs se za laboratorní teploty a intenzivního míchání homogenizuje. Po 5 hodinách se obsah baňky odpaří za sníženého tlaku. Produkt se dále čistí preparativní HPLC chromatografií (Nucleosil 5 Cl8, 4.6 x 250 mm; CHiCN / CTiCOOH (pil 5,0) (100:1. vol./vol.); 1,0 ml/min; UV detekce při 280 nm) Frakce obsahující produkt jsou spojeny a lyofi lizovány, Produkt se získá jako žlutá sklo45 vitá hmota v téměř kvantitativním výtěžku. 'HNMR, I3CNMR, LS1{+), HPLC Silikagel RP Cl8 a elementární analýza potvrdily identitu produktu lid.
Příklad 3: so
Krok Λ)
2,2',2”-( 10-(2-((2 (3 ((3R,4S,5S,6S)-6-karboxy- 3.4.5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2 y loxy )-5-( 2-(methy lam i nojethoxy) feny i karboxv-3,4,5-tri hydroxy tet rahydro-2H-pyran-2. in CZ 300074 B6 yloxv )-5-(2-( methy lamino )ethoxy)fenoxy)ethyl)methyl)ami no) 2-oxoethyl)-l ,4,7 J O-tctraazacyklododekan-l.4.7-triyl)trioctová kyselina (lila) mg (0.1 mmol)2.2'.2-( 10-4 2-((2-( 3(( 3 R.4S.5S.6S )-6-karboxy-3.4,5-trihydroxytetrahydro5 2H-py ran-2-y loxy )-5 42 4N m et hy Ihut-3-enam ido )et boxy) fenyl kar boxy-3.4.5-tr i hydroxy ·tetrahydro 2 H-pyran-2-y loxy )-5-(2-(N -methylbut-3-enamido)ethoxy)fenoxy)ethyl)methyl)amino)-2-oxoethyl) 1.4,7,10-tetraazacyklododekan-1,4.7--triy Dtrioctové kyseliny bylo rozpuštěno v 50% obj. ethanolu. K roztoku bylo přidáno pod dusíkovou atmosférou 100 mg 10% hmotn. palladia na aktivním uhlí. Do roztoku byl potom v mírném přetlaku zaváděn vodík po m dobu 12 hodin. Po odfiltrování katalyzátoru by l roztok odpařen za hlubokého vakua olejové vývěvy při 20 °C. Produkt se získá jako bezbarvá sklovitá hmota v téměř kvantitativním výtěžku. Jc nutné ho uchovávat ve zmraženém stavu. 'HNMR, ES1(+). HPLC Silikagel RP Cl 8 a elementární analýza potvrdily identitu produktu lila.
Krok B)
2.242—( 10-(2-((2-(3-((3 R,4S,5S.6S)-6-karboxy-3,4.5-trihydroxytetrahydro-2I I-pyran-2yloxy) 5 < 14—(2.5—dioxo—2.5—dihydro 1 H-pyrrol—1 —yI)—3—methyM,7.1 (). 13 letraoxo-3.6.4 2tetraa/atetradecyioxy )fenylkarboxy-3,4,5-trihydroxytetrahydro -2H-pyran-2-y loxy )-5-( 14(2,5
2d dioxo 2,5-díhydro-lH-pyrrol-l-yl) 3 methyM.7,10,13-tetraoxo-3.6,942 tetraazatetradccyloxy)fcnoxy)etliyl)methyl)amino)-2-oxoethy 1)-1,4,7,10 tetraazacyklododekan-1,4.7-triy l)tríoctová kyselina (Illb) mg (0,08 mmol) látky IHa se rozpustí v bezvodém DMF a v atmosféře argonu se za míchání k roztoku přidá 42,3 mg (I mmol) 2,5-dioxopyrrolidin-1 - yl 2-(2-(2-(2-(2.5 dioxo-2,5dihydro—1 I-ϊ—pyrrol l-yl)acetamido)acetamido)acetamido)acetátu. Reakční směs sc míchá při laboratorní teplotě 6 hodin. Produkt se izoluje UPEC1 preparativní chromatografií RP C5 silikagelu. ’HNMR. bCNMR. ESI(+) a elementární analýza potvrdily identitu produktu Illb.
5(1
Příklad 4:
2.242 ( 10 (2--((2-(3-((3R,4S,5S,6S)-6 karboxy-3,4.5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2yloxy)-5-4 2-(2-(( 1-(2,5 dioxopyrol idin— 1 -yloxy E-1 oxopropan-2-yl)disiilťanyl)-N-inelhyl55 propa n am ido )ethy ld ioxopy rro 1 id i η-1 -y loxy)-1 -oxopropan-2-y I )d i s u I fa n y 1) -N -m et h y 1 p ropanamido)ethoxy)fenylkarboxy-3.4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-y loxy )5-(2-(2 ((1-(2.5d ioxopy rrol idin-1-y loxy ý-l-oxopropan 2 -yl)disulfanyl)-N-methylpropaiiamido)ethyldioxopy rro I i d i η-1 -y 1 oxy) · 1 -oxopropan-2-y I )d i s u I fany I)-N-met hy 1 pro panam i do )c t hoxy ) fe n o xyleny! )methyl)am i no)-2-oxoethy 1)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan 1.4.7-triyl)trioctová kyselina to (IVa) mg (0.05 mmol) látky lila se rozpustí ve směsi bezvodého acetonitrilu a DME (1:1) a za míchání v atmosféře argonu a za externího chlazení ledem se přidá najednou 101 mg (0,25 mmol) bis(2,5 dioxopyrrolidin-1 -yl) 2,2' disulfandiyldipropanoátu. Reakční směs se míchá 2h při 0 až 5 °C. Chladicí lázeň se potom odstraní a v míchání se pokračuje další 2 hodiny. Potom se za vakua oddestilují rozpouštědla produkt se izoluje preparativní HPLC chromatografií za vakua oddestiIují rozpouštědla a produkt se izoluje preparativní UPEC chromatografií (NueleosiI 5 C18. 4,6 x 250 mm; ClhCN / HCOOH (9:0,3, vol,/vol.); 1,0 ml/min; UV detekce při 280 nm). Frakce obsahující produkt jsou spojeny při 15°C a za vakua olejové vývěvy odpařeny. Odparek je zředěn vodou a lyotllizován. Produkt se získá jako bezbarvá vatovitá hmota ve výtěžku 31 %,
Příklad 5:
Krok Λ)
-11CZ 300074 B6
2-acetamido--3--(3--{2--acetamido-2-karboxyethylthio)-2-((2--acetamido-2--karboxyethvlthío)methyI )-2-((3-(4 -((S H3-(bis(2- řé’rc-butoxy-2-oxoethyl)amino)-2-(((S)-1-íbis(2-/ťrrbutoxy-2-o\oethyl)amino)propan-2-yl)(2-Zerc butoxy -2-oxoethvl )amino)propyl)fenylamino)5 propylthio)methyl)propylthio)propanová kyselina (Va)
Připraví se analogicky příkladu 1 (krok a) stím rozdílem, že se vyjde z 2,2'-((S)-3-(4-aminofenyl )-2-((( S)-l (bis(karboxyrnelhyl)amino)propan-2-y l)(karboxymethyl )amino)propylazadivl)d i octové kyseliny a 2-acetam i do-3-( 3 -{2-acetam ido-2-kar boxvethy Ithio )-2-( (2-acetio amido-2-karboxyethylthio)melhyl)-2-((3-oxopropylthio)methyl)propylthio)propanové kyseliny. Získá se velmi viskózní slabě nažloutlý olej ve výtěžku 64 %. ’HNMR, l'CNMR, ESI(~) Pro CVsIIiosNvOjsSj (1420,9) vypočteno: C 54.95 %/H 7.73 %: S 9,03 % nalezeno: C 56.3 %; H 8,1 %; S 9.1 %.
i* Krok B)
2,2'-((2S)-3-(4-(3-(3 (2 --aeetamído-2-karboxyethylthio)-2.2-bis({2-acetamido-2-karbo\yethylthio)methyDpropyIthio)propvlaminojťeny 1)-2-((S) l -(bis(karboxymethyl)amino)propan2-yl)(karbo\ymethyl)amino)propyla/andiyl)dioetová kyselina (Vb)
Připraví se analogicky podle příkladu I (krok B) s tím rozdílem, že se vyjde z produktu Va. Získá se nažloutlá krystalická látka ve výtěžku 98%. 'lINMR, 'CNMR, ESÍ(+). HPLC Silikagel Rl> C18 a elementární analýza potvrdily identitu produktu Vb.
Krok C)
2.2'-((2S)-3-(4 (N-(3-(3-(2-acetamido-2-karboxyethy Ithio) 2.2-bis((2-aeetamido-2 karboxyethylthio)methyl)propylthio)propyl)-4 (2,5-dioxo-2,5-dihydro lH-pyrrol-1-yl)fcnylsulfbnamÍdo)fenyl)-2-(((S)-l-(bis(karboxymethyl)amino)propan-2-yl)(karboxyrnethyl)amino)50 propylazanediyl)d i octová kyselina (Vc)
Do 2ml baňky se odváží 10 mg Na?CCE, který se rozpustí v 200 ml redestilované vody. K tomuto roztoku se přidá roztok připravený z 42 mg -95% 4%2,5-dioxo-2.5 dibydro-1 Il-pvrrol- 1 yl)bcn/en-1 sulfonyl chloridu v 400 μΙ dichlormethanu. Zobou vrstev se protřepáním vytvoří emulze. Vodná vrstva se oddělí a organická fáze se extrahuje vodou. Vyčištěný diehloromethanový roztok se smísí s roztokem připraveným z 165 mg látky Vb (0,12 mmol) a 22,5 mg NaiCOt rozpuštěného v 0.5 ml destilované vody. Reakční smčs se míchá při teplotě místnosti 7 hodin. pH v průběhů reakce i na konci se udržuje na konstantní hodnotě (pH 8). Následně se oddělí vodná fáze, odpaří za sníženého tlaku olejové vývčvy při 25 °C a preparát se dosuší ve vakuu nad IfiOp,. Získá se tak 85 % produktu jako slabě žluté krystalické látky. 'lINMR, !'CNMR, ESI(+), HPLC Silikagel RP Cl8 a elementární analýza potvrdily identitu produktu Ve.
Příklad 6:
Příprava makrokonjugátu monoklonálních a polyklonálních protilátek, obecný postup: 150 až 300 mg monoklonálni protilátky se rozpustí v 80 - 160 ml PBS pufračního roztoku pri pil 7,2 (pufr bvl připraven v l()x koncentrovanější formě použitím deionizované vody a byl čištěn elucí přes Chelex - 100 (BioRad, velikost ok 0,074 - 0,037 mm (200 - 400 mesh)) a následně byl sle5o rilizován filtrací přes 0,22 um filtr). K tomuto roztoku se přidá 0,8 ml 0,1 M EDTA a smčs se inkubuje 45 minut. Potom pomocí ITT průtokové cely (s použitím membrány 60 kDa) se tlumí vý roztok pH vymění za 0.05 M uhličitanový pufr (pil 8,6) obsahující 0.15 M NaCI a 0,005 M EDTA. Tlumivý roztok pH je pomocí ITT filtrace vyměněn během 60 minut. Po této operaci následuje zahuštění roztoku protilátky na koncentraci zhruba 5 až 15 mg/l. K zahuštěnému
- 1? CZ 300074 B6 roztoku se přidá v jedné dávce aktivovaný trifunkční linker. Počáteční poměr mezi monoklonální protilátkou a aktivovaným třífunkčním linkerem se pohybuje v rozmezí 1:10 až 1:40. Doba konjugace a závislá na vlastnostech odstupujícího nukleofugu nebo na rychlosti adice. Pohybuje se mezi jednou až dvaceti hodinami, Reakční směs se neenergicky míchá za teploty laboratoře.
Po skončené reakci se nezreagovaný a rozložený přebytek tří funkčního linkeru odstraní opětovnou TEP filtrací. Reakční směs se nejdříve opět zákon centruje a potom se reakční prostředí vymění za 0,5 M octan amonný pi l 6.7 (připravený elucí přes Chelex - 100 (BioRad. velikost ok 0,074 - 0,038 mm)). Výměna pufrovacího prostředí probíhá 90 minut aje sledována pomocí HPLC (Biosil—SPEC. 0,5 M fosfátový pufr 0,9 % NaCl. UV detekce při 280 nm nebo 254 nm) až nt do vymizení známek přítomnosti nežádoucích produktů. Po skončené purifikaci se roztok makrokonjugátu opětovně zakoncentruje na maximální možnou koncentraci (3-10 mg proteinu na ml roztoku) filtrací přes 0,22 μηι filtr do sterilní nádoby. Po následné lyofílizaci se stanoví poměr mezi počtem navázaných ehelatačníeh jednotek na molekulu protilátky metodikou popsanou Seheinbergem (Nud. Med Biol. 22 (1995) 387). Vlastni značení radiokovem se provede pomocí i? metodiky popsané Qadrim (7. Nud. Med. 34 (1993) 938). Výsledky uvádí tabulka č. 1.
Tabulka č. I
| příklad č. | forma Mab (red je redukovaná) | typ inteligent. linkeru | reakční poměr CheltMAb | doba konjugace (h] | poměr MAb.Chelátoru Q |
| 7 | AntiCD66 | IVa | 40:1 | 20 | 5 |
| 8 | AntiCD66 | IVa | 40:1 | 1 | 1,3 |
| 9 | AntiCD66 | IVa | 10:1 | 6 | 2,2 |
| 10 | AntiCD66 | lid | 40:1 | 10 | 4,2 |
| 11 | AntiCD66 | lid | 30:1 | 14 | 3,8 |
| 12 1 | AntiCD66 | lid | 20:1 | 16 | 3 |
| 13 | AntiCD66 | lid | 10:1 | 20 | 3,1 |
| í 4 | AntiCD66 red | Vc | 25:1 | 10 | 2,2 |
| 15 | AntiCD66 red | Vc | 25:1 | 5 | 1,8 |
| 16 | AntiCD66 red | lllb | 40:1 | 5 | 1,9 |
| 17 | AntiCD66 red | lllb | 20:1 | 10 | 1,5 |
| 18 | AntiCD66 red | lc | 20:1 | 1 | 0,8 |
| 19 | AntiCD20 | IVa | 10:1 | 10 | 3.5 |
| 20 | AntiCD20 | lid | 20:1 | 10 | 2.2 |
| 21 | AntiCD20 | (Va | 40:1 | 10 | 4.2 |
| 22 | An&CD20 red | lc | 40:1 | 20 | 5.5 |
| 23 | AntiCD2O red | lllb | 40:1 | 5 | 3.6 |
| 24 | AntiCD20 red | Vc | 40:1 | 8 | 3,2 |
| 25 | AntiCD2O red | Vc | 10:1 | 9.5 | 1,8 |
| 26 | AntiCD22 | IVa | 40:1 | 10 | 4 |
| 27 | AntiCD22 | IVa | 20:1 | 20 | 3.8 |
| 28 | AntiCD22 | lid | 35:1 | 15 | 3,9 |
| 29 | AntiCD22 red | lc | 30:1 | 12 | r 4,1 |
| 30 | AntiCD22 red | lllb | 30:1 | 12 | 3,8 |
| 31 | AntiCD22 red | Vt | 30:1 | 12 | 4.3 |
Příklad 32:
Příprava makrokonjugátů oligopeptidů a nádorově specifických proteinů, obecný postup:
100 až 150 mg BOC chráněného nádorově specifického proteinu se rozpustí ve 40 ml DMF předem sterilizovaného filtrací přes 0,22 μιη filtr, K roztoku se následně přidá v jedné dávce aktivovaný trifunkční linker. Počáteční poměr mezi chráněným nádorově specifickým proteinem a to aktivovaným třífunkčním linkerem se pohybuje v rozmezí 1:1 až 1:2. Doba konjugace je závislá na vlastnostech odstupujícího nukleofugu nebo na rychlosti adice. Pohybuje se v rozmezí I h až
h. Reakční směs se neenergicky míchá za teploty laboratoře. Po skončené reakci se za hlubokého vakua oddestiluje rozpouštědlo. Přidá se 30 % obj. (vol./vol.) roztok TFA v dichloromethanu a míchá se 2 h za laboratorní teploty. Rozpouštědla se vakuově oddestilují. Nezreagovaný a
- 13 CZ 300074 B6 rozložený přebytek třífunkčního linkeru a vedlejší produkty se odstraní preparativní gradientovou kapalinovou chromatografií na (5 μιη, 300 x 25 mm) RP 08 v systému A; 0.1% obj. TFA / H;O nebo B: 0.1 % obj. TFA / acetonitril (gradientově schéma: 80% rozpouštědla A do 70% rozpouštědla A lineárně během 30 min. potom 100% rozpouštědla B lineárně po dobu 2 min. a potom nazpátek 80% rozpouštědla A). Frakce obsahující produkt se spojí. Po následné tyofilizaei se stanoví poměr mezi počtem navázaných chelatačních jednotek na molekulu protilátky metodikou popsanou Breehbielem {Biocvnjugale Chem, (1992) 342). Vlastní značení radiokovem se provede pomocí metodiky popsané DeNardem (7. Nud. Med 39 (1998) 2105). Výsledky uvádí tabulka č. 2.
o
Tabulka č. 2
| přiklad č. | onkofiiní peptid | typ intelig. linkeru | výtěžek % |
| 33 | D-p-Nal-cýs-Tyr-D-Trp-Lys-Val-cý&-Thr-NH2 | IVa | 73 |
| 34 | D-P-Nal-CysTyrOTrp-Ly^Val-Cys-Thr-NR | lid | 64 |
| 35 | D-Phe -Cys-Phe-DT rp-Lys-Thr-dys-Thr(OH) | IVa | 79 |
| 36 | D-Ptie -cýs-Phe-O-Trp-Lys-Thr-Cys-ThrťOH) | lid | 55 |
| 37 | t I D-Phe -Cys-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NHj | IVa | 82 |
| 38 | Γ Π D-Phe -Cys-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NHí | lid | 73 |
| 39 | bombesin | IVa | 58 |
| 40 | bombesin | lid | 63 |
| 41 | neurotensin | IVa | 73 |
| 42 | I 1 L-Asp -Cys-Phe-D-T rp-Lys-Thr-Cys-Thr(OH) | lid | 66 |
- IdC7 300074 B6
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Makrokonjugáty obecného vzorce 1OBAM kde L1. L\ L značí linkery obecného vzorce A. B, C. A-(C),y. B (C),,. A-B-(C)tJ[, A|-B-A2A|-Ai A;,—(C)u, A]-A2 A;-A4-(C)U, A| (Λ)μ—Ai-{C)u, A|— B,-(A2—B2ý -A·?-B?—(C nebo C|T\.kde a je 0 nebo 1. kde β. γ jsou nezávisle od 0 do 24, kde Aj, A2, As. Aj tvoří nezávisle fragi s me n ty u spořádán ί Λ obec ného vzorce 1100, kde B|, B> jsou nezávisle fragmenty uspořádání B obecného vzorce III (IU), kde multiplikátory j, k, m, n, o, p, q, r, s. t. u, v, w jsou nezávisle od 0 do 12,25 1 let[ až I let? jsou nezávisle O, S. NRhc kde R|lcI je vodík, alkyl Cl - Cl2. aryl, případně substituovaný arykXi až X,2 značí nezávisle vodík, primární alkyl Cl - Cl2. cykloalkyl, aryl, případně substituovaný aryk hydroxyl, alkoxyl, aryloxyl, halogen, amin, případně substituovaný amin, karboxyl, so karboxamid. případně N-substituovaný karboxamid, nitril, alkoxykarbonyl.- 15CZ 300074 B6Xi až X4 mohou tvořit nezávisle vzájemným propojením uhlíkatými fragmenty C3 až C5 petičlenný a šestičlenný nasycený nebo nenasycený cyklus nebo více cyklů, aromatický cyklus nebo více aromatických cyklů a heteroeyklus nebo více heterocyklú. případně dvojice sxmbolů X]. X2.případně X2, X.» mohou nezávisle vytvářet oxoskupínu. případně zapojení všech symbolů X, až5 X4 může vytvářet trojnou vazbu mezi atomy uhlíku C( až C2. případně zapojení nezávisle právě jednoho symbolu ze skupiny X( a X2 s právě jedním symbolem ze skupiny X; a X, může vytvářet dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku Cj až C2,X< až X,2 mohou tvořit nezávisle vzájemným propojením uhlíkatými fragmenty Cl až C5 pěliío členný a šestičlenný nasycený nebo nenasycený cyklus nebo více cyklů, aromatický cyklus nebo více aromatických cyklů a heteroeyklus nebo více heterocyklú, případně dvojíce symbolů X7. X6. případně X?, X8, případně X<>. X1(), případně X,,. Xi2 mohou nezávisle vytvářet oxoskupínu. případně zapojení všech symbolů X^ až X8. případně X? až X)(,, případně Xy až Xi2 může vytvářet nezávisle trojnou vazbu mezi atomy uhlíku C< a C4, případně C4 a CC, případně CC a C(„ případně t? zapojení nezávisle právě jednoho symbolu ze skupiny X5 a X6 správě jedním symbolem ze skupiny X a Xx může vytvářet dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku C\ a C4, případně zapojení nezávisle právě jednoho symbolu ze skupiny X7 a Xs s právě jedním symbolem ze skupiny X9 aXi(, může vytvářet dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku C4 a CC. případně zapojení nezávisle právě jednoho symbolu ze skupiny X9 a X|„ s právě jedním symbolem ze skupiny CN a X,2 může29 vytvářet dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku C\ a C().symboly Cj, C2 ve vzorci (I) jsou nezávislé fragmenty uspořádání C, přičemž C je strukturní fragment vybraný ze skupiny 0-, -COO- -S-. -SO-, -SO?- -NH- -N(Ri{ct)- kde Rt(,t má výše uvedený význam nebo představu je právě jeden bifunkění fragment obecného vzorce ze sku25 piny sto kde X11 je vodík, hydroxyl. nitroskupina, a, b. c je 0 nebo 1, přičemž BV ve vzorci 1 je dusík, CH nebo představuje právě jeden třífunkční fragment obecného vzorce ze skupiny- 16 CZ 300074 B6 kde X| i je dusík nebo Clí; Xts je Cbl· nebo NH.přičemž KK ve vzorci l je fragment obecného vzorce 111, IV, V případně VI (ví), kde D je N-acetyleystein-S-yl, O sulfát. glycin-N-yl, karboxyl, O-fosfát, glutathionu-S-yl, io cystcin-S-yl, hydroxyl, taurin-N-yl, glukosamin-N-vl nebo fragment uspořádání VII nebo Vlil kde Xκ, je vodík, acctvl a kde — představuje konfiguraci R nebo S.přičemž Rdi ve vzorci 1 je chelátor vykazující silný kompiexační účinek vůči obecnému kationtu rad ion úklidu, nebo an iontu obecného vzorce IX, X, XI, Xll. XI11, XIV, XV, XVI, případně XVII- 17 CZ 300074 Bó (ΧΠ), v>i vx.Vg-NMM l N W, ( HOP«0N-\\ (XY), (XM),VS-H N N-Wt V* A V* (xvn, (XIV),W.-N N zN-\Afc λ(XVH), kde multiplikátory' d. c. Γ, jsou nezávisle 0 nebo 1.? Xp - X2(,jsou nezávisle vodík, primární alkyl Cl -C12, cykloalkyl. aryl. připadne substituovaný aryl, hydroxyl. alkoxyl, ary loxy 1.Xp X2o tvoří v místě vazby na uhlíkatý skelet centra asymetrie a utváří tak příslušné enantiomery (S.S.S.S), (S.S.S.R). (S.S.R.S), (S.R.S.S), (R.S.S.S). (S.S.R.R). (S.R.S.R), (R.S.S.R), io (S.R.R.R). (R.S.R.R), (R.R.R.R), (R.S.S.S), (R.R.S.S), (R.S.R.S), (S.R.R.S), (R.R.R.S),Xi? - X?ii mohou tvořit vzájemným propojením uhlíkatými fragmenty C3 případně C4 pětičlenný a šestičlenný nasycený nebo nenasycený cyklus nebo více cyklů, aromatický cyklus nebo více aromatických cyklů a heterocyklus nebo více heterocyklů, W| až W> jsou nezávisle vodík,15 hydroxyskupina případně fragmenty obecných vzorců XVIII a XIX (xvni),Gax), kde Cj je methyl, ethyl, butyl. hydroxyl, vodík, karboxymethylen,L je hydroxyl. oxyskupina (Ό- nebo O-). aminoskupina, N hydroxylamin, ethoxyl, terebutoxyl. methoxy I, benzy loxy 1, allyloxyl. -OZ, kde Z je Na, Li, K, Rb. Cs. Ca, Mg, ΛΙ, Zn, Mn, Cr. Gd. Mo, wCu, fl'Cu, 67Ga, X)Y. ‘ln, IMSm, 1<lbHo. |,7Lu, 201 Tl, 212Bi, amonium, primární, sekundární, terciární a kvartérní alkyl a ary lamou ium,Wft je karboxyl. karboxy lát. karboxamid. PCbLk PO? HZ, kde Z má výše uvedený význam.- 18CZ 300074 B6 přičemž BAM ve vzorci 1 je biologicky aktivní molekula nebo případně supramolekula s biologickou aktivitou a je definována jako přírodní substrát nalézající sc v organizmech, nebo se jedná o syntetický analog.přičemž symbol Ω ve vzorci Ije od 1 do 10.
- 2. Makrokonjugáty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde chelátorem je N- nebo C- nebo Osubstituovaná 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-l.4.7.1O-tetraoctová kyselina.io
- 3. Makrokonjugáty podle nároku I obecného vzorce 1, kde chelátorem jsou zejména C nebo O-substituované diethy lentriaminpentaoctové kyseliny nebo páteřně substituované diethylentriaminpeniaoctové kyseliny, 2-benzyl-6-methyldiethylentriamiiipentaoctové kyseliny, 2-benzyl5-methyldiethvlentriaminpentaoetové kyseliny, 3-benzyl-5-methyldÍethylentriaminpentaoctové i? kyseliny, izomery methylcyklohexanodiethylentriaminpentaoetové kyseliny, směsi polohových izomerů bcnzylmethyldiethylentriaminpentaoetovych kyselin, případně jednotlivých izomerů 2henzylcyklohexanodiethy lentriaminpentaoctové kyseliny,
- 4. Makrokonjugáty definované v nároku 1 obecného vzorce 1 pro použití v radioterapii, radio2o diagnostice a MRI diagnostice pro snížení nežádoucí úrovně radioaktivity v necitových orgánech formou léčivé látky nebo léčivého přípravku.
- 5. Sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku formy léčivé látky nebo léčivého přípravku, s výhodou pro výrobu terapeutik a diagnostik.
- 6. Farmaceutický nebo diagnostický prostředek pro radiodiagnostiku nebo radioterapii onkologických onemocnění, vyznačující se t í m , že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1 podle nároku 1,30
- 7. Farmaceutický prostředek definovaný v nároku 5,vyznačuj íeí se t í m , žc onemocněními je skupina chorob a patologických stavů, při nichž jsou exprimovány specifické antigeny v těle pacienta, s výhodou CRA (karcinoembryonální antigen).
- 8. Farmaceutický prostředek definovaný v nároku 5, vyznačující se t í m . že slouče35 nina obecného vzorce 1 je ve formě soli případně komplexu příslušného radioaktivního nebo neradioaktivniho kovu.
- 9. Farmaceutický prostředek definovaný v nároku 5, v y z n a č u j í c í se t í m . že je ve formě roztoku, rozpuštěný v roztoku tlumivého roztoku pH. vody nebo výhodně fyziologického roz40 toku pro in vivo aplikace v/do organismu pacienta, ve výhodném provedení pro intravenózní, subkutánní, intramuskulámí nebo inhalační aplikaci.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060815A CZ300074B6 (cs) | 2006-12-20 | 2006-12-20 | Inteligentní trífunkcní makrokonjugáty a farmaceutický nebo diagnostický prostredek s jejich obsahem |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060815A CZ300074B6 (cs) | 2006-12-20 | 2006-12-20 | Inteligentní trífunkcní makrokonjugáty a farmaceutický nebo diagnostický prostredek s jejich obsahem |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2006815A3 CZ2006815A3 (cs) | 2008-07-02 |
| CZ300074B6 true CZ300074B6 (cs) | 2009-01-21 |
Family
ID=39560984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20060815A CZ300074B6 (cs) | 2006-12-20 | 2006-12-20 | Inteligentní trífunkcní makrokonjugáty a farmaceutický nebo diagnostický prostredek s jejich obsahem |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ300074B6 (cs) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994004189A1 (en) * | 1992-08-25 | 1994-03-03 | Medac Gesellschaft Fur Klinische Spezialpräparate Mbh | Antibody/radioisotope conjugate for tumor diagnosis and/or therapy |
| WO2000052473A2 (en) * | 1999-03-01 | 2000-09-08 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Radiolabeling kit and binding assay |
-
2006
- 2006-12-20 CZ CZ20060815A patent/CZ300074B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994004189A1 (en) * | 1992-08-25 | 1994-03-03 | Medac Gesellschaft Fur Klinische Spezialpräparate Mbh | Antibody/radioisotope conjugate for tumor diagnosis and/or therapy |
| WO2000052473A2 (en) * | 1999-03-01 | 2000-09-08 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Radiolabeling kit and binding assay |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2006815A3 (cs) | 2008-07-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5505931A (en) | Acid cleavable compounds, their preparation and use as bifunctional acid-labile crosslinking agents | |
| JP6223962B2 (ja) | トランス−シクロオクテンジエノフィル及びジエンを有するイメージング又は治療用プレターゲティングキット | |
| CN113905766A (zh) | 可编程的聚合药物 | |
| RU2730502C2 (ru) | Новые конъюгаты аналогов сс-1065 и бифункциональные линкеры | |
| CN114430738A (zh) | 可编程的聚合药物 | |
| CN114072178A (zh) | 可编程的聚合药物 | |
| JP6821558B2 (ja) | 腫瘍細胞を標的にするための代謝産物およびｅｐｒ剤の放射性医薬品コンジュゲート | |
| CN111093711A (zh) | 可编程的树枝状药物 | |
| JP2006523237A (ja) | Ｐｉ−３キナーゼインヒビタープロドラッグ | |
| JP2020528069A (ja) | 高いインビボ忍容性を有するアントラサイクリン系の抗体薬物複合体 | |
| JP2006523237A5 (cs) | ||
| JP2022517442A (ja) | Ｃａｉｘに特異的な二環式ペプチドリガンド | |
| CN103732256A (zh) | 生物正交药物活化 | |
| JP2022517698A (ja) | インテグリンαｖβ３に特異的な二環式ペプチドリガンド | |
| EP3810632A1 (en) | Peptide ligands for binding to psma | |
| US10668168B2 (en) | Method for removing weakly bound functional moieties from cell targeting conjugates | |
| EP4243935A1 (en) | Macrocyclic compounds and methods of use thereof | |
| US20200345862A1 (en) | Transition metal-based functional moieties for preparing cell targeting conjugates | |
| JP2024542168A (ja) | 大員環化合物及びその製造方法 | |
| CZ300074B6 (cs) | Inteligentní trífunkcní makrokonjugáty a farmaceutický nebo diagnostický prostredek s jejich obsahem | |
| JP2024528719A (ja) | コンジュゲート化試薬及びそのコンジュゲート | |
| NL2020120B1 (en) | Methods for preparing cell targeting conjugates and conjugates obtainable by said methods | |
| CA3175061A1 (en) | Cyclic peptides and their conjugates for addressing alpha-v-beta-6 integrin in vivo | |
| TW202510856A (zh) | 標靶藥物複合體及包含標靶藥物複合體之藥品以及化合物 | |
| EA050695B1 (ru) | Способ получения антитела, меченного радиоактивным металлом |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091220 |