CZ297531B6

CZ297531B6 - Způsob přímé regioselektivní a enantioselektivní C-alkylace cyklenových, cyklamových a oligoalkylenoligoaminových derivátů

Info

Publication number: CZ297531B6
Application number: CZ20050654A
Authority: CZ
Inventors: Cihelník@Simon; Drož@Ladislav; Šrámek@Martin; Zawada@Zbygniew
Original assignee: Azacycles S. R. O.
Priority date: 2005-10-17
Filing date: 2005-10-17
Publication date: 2007-01-03
Also published as: CZ2005654A3

Abstract

C-alkylované cyklenové, cyklamové a oligoalkylenoligoaminové deriváty obecného vzorce I, kde Q.sup.1.n. a Q.sup.2.n. tvoří asymetrické centrum a kde právě a pouze jeden ze substituentů Q.sup.1.n. a Q.sup.2.n. značí alkyl nebo substituovaný alkyl C1-C18, benzyl nebo substituovaný benzyl, 2-fenylethyl nebo substituovaný 2-fenylethyla kde druhý ze substituentů Q.sup.1.n. a Q.sup.2.n. je vodík, kde multiplikátory m, n, r mohou být nezávisle 1 nebo 2, kde multiplikátory w, zmohou být nezávisle 0, 1, 2 nebo 3, se připraví jednostupňovou chemoselektivní, regioselektivní a enantioselektivní C-alkylací cyklenových,cyklamových a oligoalkylenoligoaminových derivátů obecného vzorce III a IV. Syntéza C-alkylovaných cyklenových, cyklamových a oligoalkylenoligoaminových derivátů provedená tímto způsobem zkracuje počet reakčních kroků a minimalizuje reakční doby.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy C-alkylovaných cyklenových, cyklámových a oligoalkylenoligoaminových derivátů obecného vzorce I, kde Q¹ a Q² tvoří asymetrické centrum kde právě a pouze jeden ze substituentů Q¹ a Q² značí alkyl nebo substituovaný alkyl C1-C18, benzyl nebo 10 substituovaný benzyl, 2-fenylethyl nebo substituovaný 2-fenylethyl a kde druhý ze substituentů

Q¹ a Q² je vodík, kde multiplikátory m, n, r mohou být nezávisle 1 nebo 2, kde multiplikátory w, z mohou být nezávisle 0, 1 nebo 3, v laboratorním i technologickém měřítku.

Dosavadní stav techniky

Specificky C-alkylované cyklenové, cyklámové a oligoalkylenoligoaminové deriváty obecného vzorce I jsou prakticky významné ligandy, transportéry a fragmenty supramolekulámích usku20 pění s mimořádně širokým využitím v oblastech farmacie a humánní medicíny (radioimunoterapeutika, radiodiagnostika, virostatika, kancerostatika) nebo molekulární biologie (membránové procesy nebo orgánové distribuce) (Vriesendorp: BioDrugs 10(4), 275 (1998)).

Podstatnou výhodou koncepce derivátů vzorce I oproti jinak substituovaným cyklenovým, cyk25 lámovým a oligoalkylenoligoaminovým derivátům je jednak dostupnost všech přítomných aminoskupin k N-substitucí, dále vysoká pevnost vazby C-alkylu se skeletem cyklenu, cyklámu nebo oligoalkylenoligoaminu, a při optimální délce C-alkylu také výhodné kinetické a termodynamické parametry komplexace. Ve většině případů je C-alkyl současně nosičem reaktivní funkční skupiny, která slouží ke konjugaci s biologicky aktivními látkami, např. monoklonálními 30 protilátkami, antigeny, plazmidy atp. V těchto případech se pro bočný C-alkyl používá název linker. Je-li konjugátem chemicky definovaný supramolekulámí útvar, bývá linker nazýván spacerem, aby významně lépe odrážel princip svojí funkce. Specificky C-alkylované cyklenové, cyklámové a oligoalkylenoligoaminové deriváty obecného vzorce i se nejčastěji N-karboxymethylují, za účelem získání reaktivních derivátů DTPA nebo DOTA.

Základním problémem všechny dosud publikovaných a patentovaných metod přípravy C-alkylovaných cyklenových, cyklámových a oligoalkylenoligoaminových derivátů obecného vzorce I je mimořádně vysoký počet reakčních stupňů a s tím související velmi nízký úhrnný výtěžek a

-1 CZ 297531 B6 odvozeně ekonomická náročnost procesu výroby. Nezávisle, zda se jedná o lineární (vzorec I, kde z = 0) nebo cyklický (vzorec I, kde z Φ 0) derivát vzorce I, jsou používány náročné syntetické postupy využívající množství chránících skupin, přičemž s každým použitím nové chránící skupiny se zvětšuje počet reakčních stupňů o dva. Tak například příprava stereochemicky nedefinovaného 4-nitrobenzylderivátu cyklenu obecného vzorce II vycházející z DL-4-nitrofenylalaninu poskytuje po 10 reakčních krocích úhrnný výtěžek 3,5 % produktu obecného vzorce II na DL-4nitroenylalanin (US 554 1287).

NH

HN

NH

HN (Π),

Často používanou metodikou přípravy skeletů lineárních analogů vzorce I je N-karbamoylmethylace C-alkylovaných derivátů glycinu (US 2004/02088828; US 6207858; US 4831175; Quadri; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2(72), 1661 (1992)). Metoda je v různých modifikacích využívána především k příprava C-benzylderivátů vzorce I, kde jsou výchozím reaktantem deriváty fenylalaninu substituované v aromatické části (např. již zmíněný 4-nitrofenylalanin). Cyklické analogy vzorce I byly dosud dostupné pouze cyklizačními metodikami využívajícími již Calkylované prekurzory (WO 88/08422; US 5541287; McMurry: Bioconjugate Chem. 3, 108 (1992); Renn: Bioconjugate Chem. 3, 563 (1992)). Společným jmenovatelem metodik je absence řídícího mechanismu cyklizace (např. templátový efekt), a proto jsou prováděny za podmínek vysokého zředění (kinetické faktory). To však přináší řadu nevýhod, především při převedení výsledků laboratorních experimentů do technologického měřítka. Mezi uvedené nevýhody v prvé řadě patří nároky na objemy reakčních nádob a rozpouštědel a samozřejmě nízké výtěžky samotného cyklizačního procesu (obvykle do 40 %), přičemž poslední faktor je kritický, je-i cyklizace v reakčním schématu krokem finálním nebo prefinálním (což je principiálním pravidlem). Na 140 mm reakční násady je například potřeba 4 litry dioxanu(US 5541287). Přitom stoupají také nároky na čistotu rozpouštědel, neboť nečistoty jinak přítomné v příznivém molámím poměru mohou v přítomných přebytcích již chod reakce výrazně ovlivnit.

Klíčovým momentem všech uvedených metodik je redukce acyklických a cyklických karboxamidických intermediátů účinkem boranových komplexů, nej častější komplexu boran - tetrahydrofuran (obvykle ve formě 1M roztoku v tetrahydrofuranu, THF, stabilizovaného NaBIfi). Redukce tímto činidlem má pro technologické využití opravdu široké spektrum nevýhod: jsou jimi velmi vysoká toxicita, nízká stabilita při skladování (činidlo podléhá samovolnému rozkladu), nutnost skladování v chladicích kontejnerech nebo boxech, riziko samozápalnosti při zpracovávání reakčních směsí (samotný roztok v THF je při manipulaci stabilní), riziko vzniku a nahromadění výbušného vodíku při styku činidla s vodou, silná korozivnost vůči některým plastům, nutnost použití vysokého stechiometrického přebytku činidla vůči karboxamidu (v praxi obvykle 5 až 15 mol/1 mol CONH₂) nebo nedostatečná chemoselektivita vůči některým funkčním skupinám (týká se i nitroskupiny).

Spíše teoretický význam mají ostatní metody přípravy, včetně postupů využívajících kondenzace C-alkylderivátů glyoxalu s triethylentetraaminem pro přípravu C-alkylovaných derivátů cyklenu.

Specifickou problematiku připravuje stereochemie derivátů vzorce I. Bylo prokázáno, že konfigurace chiralitního centra (ve vzorci I označeno hvězdičkou) může aktivně ovlivňovat kom

-2CZ 297531 B6 plexační schopnost ligandu odvozeného od skeletu vzorce I (McMurry: J. Med. Chem. 41, 3546 (1998)). Kromě efektů tohoto typu má konfigurace také přirozený vliv na metabolizaci ligandu v organismu, což je klíčový faktor při směřování do aplikace v humánní medicíně. Proto se v posledních letech přípravě stereochemicky definovaných tj. enantiomemě čistých derivátů vzorce I věnuje pozornost (US 2004/0208828; US 6207858; US 4831175; Quadrí: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2 (72), 1661 (1992)). Uvedené metody však nepřinášejí jakákoliv principiální vylepšení z hlediska syntetické strategie, pouze vycházejí z enantiomemě čistých reaktantů (např. L-4nitroenylalaninu). Jsou proto zatíženy všemi výše uvedenými nedostatky.

Přímá C-alkylace aminů struktury I, kde Q¹ a Q² značí vodík, není za dostupných podmínek technologicky realizovatelná. Provedena elektrofilně na skeletu I, vede ke vzniku N-alkylderivátů, tedy alkylaci na aminoskupině. Uvedené N-alkylaminoderiváty nelze známými metodami bez destrukce skeletu vzorce I elektrofilně přesmyknout na C-alkylderiváty. Prováděná nukleofilně, odolává i ataku nukleofilní částice, neboť donační efekt aminoskupin I brání účinné srážce mezi dvěma reaktanty. Pouze radikálový nebo radikálově iontový mechanismus může bezprostředně přinést očekávaný efekt. Jeho zásadní nevýhodou je však energetická bariéra vzniku vhodného radikálu, která způsobuje nízkou selektivitu reakce a brání jejímu technologickému využití. Řízené se proto daří radikálová C-alkylace pouze náročnou elektrochemickou genezí za řízeného potenciálu.

Možným východiskem výše uvedeného stavuje účinné snížení elektronových hustot na atomech dusíku aminoskupin (tzv. deaktivace). Uvedený fenomén způsobí výrazné zvýšení acidity terminálních atomů uhlíku sousedících s aminoskupinami (vznik C-kyseliny). Atakem superbáze lze následně generovat C-anion, který ochotně reaguje s alkylačním činidlem (substituce nebo adice). Metoda byla uvedena Beakem (Tert. Lett. (22), 1839 (1977); J. Amer. Chem. Soc. 106, 1010 (1984)), avšak detailně prozkoumána na strukturně primitivních aminech (pyrrolidin, piperidin, diethylamin) až v posledních letech zavedením N-fórc-butoxykarbonylu (BOC), výrazně účinnější deaktivující a chránící skupiny. C-Alkylacemi na N-BOC-pyrrolidinu a N-BOC-piperidinu se široce zabývat Dieter (J. Org. Chem. 65, 8715 (2000); ibid 66, 2302 (2001); ibid 67, 847 (2002); ibid 68, 969 (2003); ibid 68, 2867 (2004); ibid 69, 3076 (2004); Synlett (9), 1114 (1997); J. Amer. Chem. Soc. 123, 5132 (2001); Tetr. Lett. (43), 7725 (2002); Org. Lett. 2, 2283 (2000); Org. Lett. 3, 3855 (2001)). Dieter používá obvykle sekundární butyllithium v tetrahydrofuranu jako superbázi a alkylaci provedl se širokým spektrem substrátů. Podobně postupoval Watson (J. Org. Chem. 69, 6105 (2004)) nebo Sunose (Chem. Comm. (16), 1723 (1998)). Wee naproti tomu použil jako superbázi lithium hexamethyldisilazanát (J. Org. Chem. 66, 8513 (2001)) a C-alkylovat allybromidem. K metodě se vrátil později také Beak aN-BOC derivátu 4-terc-butylpiperidinu využil k přípravě adekvátního 2-methylderivátu reakcí s dimethylsulfátem v diethyletheru (J. Org. Chem. 58, 1109 (1993); ibid 55, 2578 (1990); Tetr. Lett. 30, 1197 (1989)).

Již úvodní práce ukázaly, že C-alkylace N-BOC derivátů aminů jsou vysoce chemoselektivní a regioselektivné. Sunose (Chem. Comm. (16), 1723 (1998)) tak alkylovat 3R-hydroxy-N-BOCpyrrolidin účinkem oktanu (adice) selektivně do polohy 5, bez kolize s přítomným hydroxylem. Podobně Wee použil 3-acyloxy-N-BOC-pyrrolidiny s toutéž regioselektivitou C-alkylace. Koopler provedl C-methylaci N-benzyl-2-pyrazolidinonu účinkem methyljodidu (Europ. J. Org. Chem. 17, 3611, (2004)), přičemž karboanin generoval /erc-butyllithiem v THF. Reakce v uvedeném uspořádání je velmi vhodná také k alkylacím vinylhalogenidy, ačkoliv ty vyžadují genezi radikálanoinů účinkem např. systému kyanid měďný - chlorid lithný. Tímto způsobem lze provádět reaktivní dvojné vazby přímo do sousedství aminoskupin skeletu vzorce I.

Kromě regioselektivity byly zkoumány také možnosti ovlivnění enantioselektivity. Je popsáno využití asymetrické katalýzy ((-)-Spartein), kdy příslušná C-alkylace za výše uvedených podmínek vedla ke vzniku C-alkylderivát N-BOC-pyrrolidinů ve vysoké enantioselektivně (Deng: Tetr. Assym. 16, 661 (2005); Synlett (74), 2636 (2004); Watson: J. Org. Chem. 69, 6105 (2004); Dieter: J. Org. Chem. 69, 3076 (2004)).

-3 CZ 297531 B6

Metoda popsaná Beakem ani v pozdějších modifikacích však nebyla dosud aplikována k přímé C-alkylaci derivátů vzorce I, jež jsou povahou oligomery a cyklooligomery derivátů ethylendiaminu. Tak, jak byla dosud popsána, dále neumožňuje selektivní C-monoalkylaci uvedených derivátů (poskytuje bohaté směsi do různého stupně C-alkylováných produktů), a proto je k jejich přípravě nevhodná.

Jiné metody přímé C-alkylace uvedených derivátů nejsou v literatuře popsány.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je příprava C-alkylovaných cyklenových, cyklámových a oligoalkylenoligoaminových derivátů obecného vzorce I, kde Q¹ a Q² tvoří asymetrické centrum a kde právě a pouze jeden ze substituentů Q¹ a Q² značí alkyl nebo substituovaný alkyl Cl - Cl 8, benzyl nebo substituovaný benzyl, 2-fenylethyl nebo substituovaný 2-fenylethyl a kde druhý ze substituentů Ql¹ a Q² je vodík, kde multiplikátory m, n, r mohou být nezávisle 1 nebo 2, kde multiplikátory w, z mohou být nezávisle 0, 1, 2 nebo 3, jednostupňovou chemoselektivní, regioselektivní a enantioselektivní C-alkylací cyklenových, cyklámových derivátů obecného vzorce III

kde Y¹ je O-substituovaný oxykarbonyl, zejména /erc-butoxykarbonyl (BOC), benzyloxykarbonyl (Z), methoxykarbonyl (MOC), ethoxykabonyl, izopropyloxykarbonl, /erc-amyloxykarbonyl 9-fluorenylmethoxykarbonyl (FMOC), 8-chinolyloxykarbonyl (QOC), trifluoromethansulfonyl, methansulfonyl, toluensulfonyl, benzensulfonyl, trifluoracetyl, pentafluorobenzyl, kde Y², Y³, Y⁴tvoří nezávisle vodík nebo O-substituovaný oxykarbonyl, zejména terc-butoxykarbonyl (BOC), benzyloxykarbonyl (Z), methoxykarbonyl (MOC), ethoxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, terčamyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl (FMOC), 8-chinolyloxykarbonyl (QOC), trifluoromethansulfonyl, methansulfonyl, toluensulfonyl, benzensulfonyl, trifluoracetyl, pentafluorobenzoyl, kde multiplikátory m, n, r mohou být nezávisle 1 nebo 2, kde multiplikátory w, z mohou být nezávisle 1, 2 nebo 3, nebo jednostupňovou chemoselektivní, regioselektivní a enantioselektivní C-alkylací oligoalkylenoligoaminových derivátů obecného vzorce IV

-4CZ 297531 B6

(IV), kde Y¹ a Y² jsou nezávisle O-substituovaný oxykarbonyl, zejména terc-butoxykarbonyl (BOC), benzyloxykarbonyl (Z), methoxykarbonyl (MOC), ethoxykarbonyl, izopropoyloxykarbonyl, /erc-amyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl (FMOC), 8-chinolyloxykarbonyl (QOC), trifluoromethansulfonyl, methansulfonyl, toluensulfonyl, benzensulfonyl, trifluoroacetyl, pentafluorobenzoyl, kde Y³, Y⁴, Y⁵ tvoří nezávisle vodík nebo O-substituovaný oxykarbonyl, zejména íerc-butoxykarbonyl (BOC), benzyloxykarbonyl (Z), methoxykarbonyl (MOC), ethoxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, terc-amyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl (FMOC), 8-chinolyloxykarbonyl (QOC), trifluoromethansulfonyl, methansulfonyl, toluensulfonyl, benzensulfonyl, trifluoracetyl, pentafluorobenzyl, kde multiplikátory m, n mohou být nezávisle 1 nebo 2, kde multiplikátor w může být 0, 1, 2 nebo 3, alkylačním činidlem vzorce V

Q—X (V), kde Q značí alkyl nebo substituovaný alkyl Cl-Cl 8, benzyl nebo substituovaný benzyl, 2fenylethyl nebo substituovaný 2-fenylethyl a kde X značí chlor, brom, jod, toluensulfonyloxy, benzensulfonyloxy, nitrobenzensulfonyloxy, methansulfonyloxy, trifluoromethansulfonyloxy, trifluoroacetyl, pentafluorbenzoyl, sukcinimidyloxy, ftalimidyloxy, skupinu.

C-alkylace je umožněna dle tohoto vynálezu prostřednictvím regioselektivní a chemoselektivní geneze karboanionu obecných vzorců VI nebo VII

-5CZ 297531 B6

(VII) účinkem superbáze ze skupiny w-butyllithia, sec-buty 11 itria, fórc-buty 11 ithia, lithium diizopropylamidu (LDA) nebo hexamethyldisilazanátu lithného v aprotických rozpouštědlech odolávajících účinku superbáze, například v tetrahydrofuranu (THF), dioxanu, diethyletheru, 1,2-dimethoxyethanu (glym), diethylenglykoldimethyletheru (diglym), triethylenglykoldimethyletheru (triglym), tórc-butylmethyletheru, dimethoxymethanu na cyklenové, cyklámové a oligoalkylenoligoaminové deriváty obecného vzorce III. Geneze anionu se provádí při stechiometrickém poměru superbáze: derivát obecného vzorce III v rozmezí od 0,6 do 5,8 při teplotách v rozmezí 126 až 40 °C, s výhodou při teplotě -78 °C. Geneze karboanionů obecných vzorců VI nebo Vlije dle tohoto vynálezu skončena v rozmezí od 2 minut do 6 hodin v závislosti na chemismu provedení a makroskopickém uspořádání reakční směsi. In šitu generovaný karboanion obecného vzorce VI nebo VII se s výhodou bez separace použije k C-alkylaci.

Vlastní C-alkylace se provede dle tohoto vynálezu přípravkem alkylačního činidla vzorce V k vygenerovanému karboanionů obecného vzorce VI nebo VII při stechiometrickém poměru činidla obecného vzorce V : karboanion v rozmezí od 0,33 do 3,3 při teplotách v rozmezí -126 až 40 °C, s výhodou při teplotě -78 °C. C-alkylace anionů obecných vzorců VI nebo VII je dle tohoto vynálezu skončena v rozmezí od 10 minut do 48 hodin v závislosti na chemismu provedení (zvláště reaktivitě činidla obecného vzorce V), koncentraci reaktantů, teplotě a makroskopickém uspořádání reakční směsi.

-6CZ 297531 B6

Enantioselektivního průběhu se dosáhne dle tohoto vynálezu asymetrickou katalýzou účinkem (-)-Sparteinu, R-AzaAsymQ-X5550 nebo S-AzaAsymQ-X850. Podle struktury katalyzátoru lze získat R nebo S C-alkylderiváty obecného vzorce I, přičemž enantioselektivita metody činí 34-99 %. Katalyzátoru se dle tohoto vynálezu volí v rozmezí 0,2 až 35 % mol v reakční směsi, s výhodou 1,5 % mol.

Výtěžky C-alkylací se pohybují podle složení reakční směsi a podmínek kondenzace mezi 76 až 98 %, enantiomemí čistota 87-99 %. Příznivé výtěžky, provedení C-alkylace v jednom reakčním stupni ve vysokých koncentracích reaktantů v reakční směsi a krátké reakční časy minimalizují ekologickou zátěž produkce a výrazně zlepšují ekonomickou bilanci provedení oproti stávajícím metodám.

Odstranění chránících skupin Y¹ a případně Y², Y³, Y⁴ se provede použitím obvyklých procedur s výhodou in šitu po skončení C-alkylace.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: R-2-(4-nitrobenzyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekan (R-nitrobenzylcyklen)

190,5 g dobře vysušeného N,N',N,N'-tetra-terc-butoxykarbonylcyklenu (obsah min. 99,4% hmotn.; HPLC) se rozpustí v 6800 ml suchého tetrahydrofuranu (obsah vody max. 0,01 % hmotn.) a přidá 1,18 g (-)-Sparteinu (báze, obsah min. 99 % hmotn.). Směs se vychladí na 78 °C a při této teplotě se přidává za stálého míchání během 15 minut celkem 280 ml cyklohexanového roztoku .sec-butyllithia (koncentrace 1,32 mol.dm'³; gazometricky). Dalších 40 minut se míchá při téže teplotě a poté s přidává během 150 minut celkem 74,1 g 4-nitroenzylbromidu (obsah min. 97 % hmotn.) v 520 ml suchého tetrahydrofuranu (obsah vody max. 0,01 % hmotn). Reakční směs se míchá při -78 °C dalších 16 hodin a po skončení této doby se teplota ponechá zvolna vzrůst na teplotu laboratomí.Přidá se celkem 340 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá emulze se intenzivně míchá 30 minut. Vodná fáze se oddělí a k organické vrstvě se přidá směs 310 ml methanolu a 270 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se intenzivně míchá při laboratorní teplotě po dobu 6 hodin, následně zalkalizuje přídavkem 300 g hydroxidu draselného (obsah KOH min. 85 % hmotn.) a temně hnědá organická fáze se oddělí od vodné. Vodná vrstva se extrahuje osmi porcemi 200 ml dichlormethanu, spojí s organickou vrstvou a odpaří za vakua (<50 °C). Vakuový odparek se rozpustí v 500 ml vody a eluuje sloupcem katexu Dowex-50Q (200 mesh, Ef cyklus; 80 x 450 mm). Po promytí vodou se surový R-2-(4-nitrobenzyl)cyklen vymyje methanolickým amoniakem (5,5 % hmotn.; acidimetricky) s UV/VIS indikací stupně eluce a eluát odpaří za vakua. Získá se 83,9 g (82 %) R-2-(4nitrobenzyl)cyklenu o čistotě 97,8 % hmotn. (HPLC, vs. standard) a enantiomemí čistotě 93,2 % hmotn. (HPLC na chirální koloně, vs. standard). Pro C15H25N5O2 (307,4) vypočten: C 58,61 %; H 8,20%; nalezeno: C 58,37%; H 8,39%. Acidimetricky (HClO^AcOH; potent.): 98,2 % hmotn.

Příklad 2: R-2-(4-hydroxybenzyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekan

Připraví se analogicky příkladu 1 s tím rozdílem, že se jako alkylační činidlo použije 4—(trimethylsilyloxy)benzylbromid a jako superbáze hexamethyldisilazanát lithný (roztok v hexanu; koncentrace 0,84 mol.dm'³; gazometricky). Získá se R-2-(4-hydroxybenzyl)-l,4,7,10-tetraazacyklodeodekan ve výtěžku 96 %, v čistotě 98,1 % hmotn. (HPLC, vs. standard) a enantiomemí čistotě 84,4 % hmotn. (HPLC na chirální koloně, vs. standard). Pro C15H26N4O (278,2) vypočteno: C 64,71%; H 9,41%; nalezeno: C 64,58%; H 9,43%. Acidimetricky (HC1O₄/AcOH; potent.): 98,5 % hmotn.

-7 CZ 297531 B6

Příklad 3: R-2-(5-methoxypentyi)-l,4,7,10-tetraazacyklododekan

Připraví se analogicky příkladu 1 s tím rozdílem, že se jako alkylační činidlo použije 5-methoxypentyljodid a jako rozpouštědlo se použije íerc-butylmethylether. Získá se R-2-(5-methoxypentyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan ve výtěžku 73 %, v čistotě 95,5 % hmotn., (HPLC, vs. standard) a enantiomemí čistotě 91,6% hmotn. (HPLC na chirální koloně, vs. standard). Pro C14H32N4O (272,4) vypočteno: C 61,72%; Η 11,84%; nalezeno: C 61,62%; Η 11,93%. Acidimetricky (HCIO4/ACOH; potent): 96,2 % hmotn.

Příklad 4: 2-(8-/erc-butoxy-3,6-dioxaoktyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan

Připraví se analogicky příklad 1 s tím rozdílem, že se jako alkylační činidlo použije 8-fórc-butoxy-3,6-dioxaoktylbromid a lithium diizopropylamid jako superbáze (roztok v cyklohexanu; koncentrace 1,41 mol.dm’³; gazometricky). Získá se R-2-(8-/erc-butoxy-3,6-dioxaoktyl)-l,4,7,10tetrazacyklododekan ve výtěžku 77% a čistotě 97,1% hmotn. (HPLC, vs. standard). Pro CisFLobLOj (360,3) vypočteno: C 59,96%; H 11,18%; nalezeno: C 59,85%; H 11,29%. Acidimetricky (HC1O₄/AcOH; potent.): 97,4 % hmotn.

Příklad 5: R-2-(4-bis(methoxy)butyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan

Připraví se analogicky příkladu 1 s tím rozdílem, že se jako alkylační činidlo použije 4-bis(methoxy)butyltriflát a jako rozpouštědlo se použije dioxan. Získá se R-2-(4-bis(methoxy)butyl)—1,4,7,10-tetraazacyklododekan ve výtěžku 85%, v čistotě 98,2% hmotn. (HPLC, vs. standard) a enantiomemí čistotě 79,9 % hmotn. (HPLC na chirální koloně, vs. standard). Pro Ci₄H3₂N4O₂ (288,3) vypočteno: C 58,30%; H 11,18%; nalezeno: C58,17%; H 11,27%. Acidimetricky (HCIO4/ACOH; potent.) 98,3 % hmotn.

Příklad 6: R-5-(4-methoxybenzyl)-l,4,8,l 1-tetraazacyklotetradekan

Připraví se analogicky příkladu 1 s tím rozdílem, že se vychází z N,N',N,N'-tetra--/erc-butoxykarbonyl-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu, jako alkylační činidlo se použije 4-methoxybenzylbromid a jako superbáze terc-butyllithium. Získá se R-5-(4-methoxybenzyl)-l,4,8,l 1tetrazacyklotetradekan ve výtěžku 91 %, v čistotě 97,3 % hmotn. (HPLC) a enantiomemí čistotě 91,8% hmotn. (HPLC na chirální koloně). Pro Ci₈H₃₂N4O (320,3) vypočteno: C 67,46%; H 10,06%; nalezeno: C 67,38%; H 10,10%. Acidimetricky (HC1O₄/AcOH; potent.): 98,0 % hmotn.

Příklad 7: S-2-(4-nitrobenzyl)-l,4,7-triazaheptan

Připraví se analogicky příkladu 1 stím rozdílem, že se vychází z N,N',N,N',N''-penta-tercbutoxykabonyl-l,4,7-triazaheptanu, jako alkylační činidlo se použije 4-nirobenzylbromid, jako asymetrický katalyzátor S-AzaAsymQ-X850 (3 mol %) a jako superbáze n-butyllithium (roztok v tetrahydrofuranu; koncentrace 2,29 mol.dm’³; gazometricky). Získá se 2-(4-nitrobenzyl)1,4,7-triazaheptan ve výtěžku 94%, v čistotě 98,1 % hmotn. (HPLC). Pro ^ιΗ]₈Ν₄Ο₂ (238,3) vypočteno: C 55,44%; H 7,61%; nalezeno: C 55,31%; H 7,70%. Acidimetricky (HC1O₄/AcOH; potent.): 98,4 % hmotn.

Claims

1. Způsob přípravy C-alkylovaných cyklenových, cyklámových a oligoalkylenoligoaminových derivátů obecného vzorce I kde Q¹ a Q² tvoří asymetrické centrum a kde právě a pouze jeden ze substituentů Q¹ a Q² značí alkyl nebo substituovaný alkyl Cl-Cl 8, benzyl nebo substituovaný benzyl, 2-fenylethyl nebo substituovaný 2-fenylethyl a kde druhý ze substituentů Q¹ a Q² je vodík, kde multiplikátory m, n, r mohou být nezávisle 1 nebo 2, kde multiplikátor w může být nezávisle 0, 1, 2 nebo 3, a kde multiplikátor z může být nezávisle 1, 2 nebo 3, se vyznačuje tím, že se provádí jednostupňovou chemoselektivní, regioselektivní a enantioselektivní C-alkylací cyklenových nebo cyklámových derivátů obecného vzorce III

-9CZ 297531 B6 kde Y¹ je O-substituovaný oxykarbonyl, zejména Zerc-butoxykarbonyl-BOC, benzyloxykarbonyl-Z, methoxykarbonyl-MOC, ethoxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, terc-amyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl-FMOC, 8-chinolyloxykarbonyl-QOC, trifluoromethansulfonyl, methansulfonyl, toluensulfonyl, benzensulfonyl, trifluoroacetyl, pentafluorobenzoyl, kde Y², Y³, Y⁴ tvoří nezávisle vodík nebo O-substituovaný oxykarbonyl, zejména terc-butoxykarbonylBOC, benzyloxykarbonyl-Z, methoxykarbonyl-MOC, ethoxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, terc-amyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl-FMOC, 8-chinolyloxykarbonyl-QOC, trifluoromethansulfonyl, methansulfonyl, toluensulfonyl, benzensulfonyl, trifluoroacetyl, pentafluorobenzoyl, kde multiplikátory m, n, r mohou být nezávisle 1 nebo 2, kde multiplikátor w může být nezávisle 0, 1,2 nebo 3, a kde multiplikátor z může být nezávisle 1, 2 nebo 3, prostřednictvím regioselektivní a chemoselektivní geneze karboanionu obecného vzorce VI účinkem superbáze ze skupiny «-butyllithium, sec-butyllithium, terc-butyllithium, lithium diizopropylamid-LDA nebo hexamethyldisilazanát lithný na derivát obecného vzorce III, alkylačním činidlem obecného vzorce V

Q-X (V), kde Q značí alkyl nebo substituovaný alkyl C1-C18, benzyl nebo substituovaný benzyl, 2fenylethyl nebo substituovaný 2-fenylethyl a kde X značí chlor, brom, jod, toluensulfonyloxy, benzensulfonyloxy, nitrobenzensulfonyloxy, methansulfonyloxy, trifluoromethansulfonyloxy, trifluoroacetyl, pentafluorobenzoyl, sukcinimidyloxy, fitalimidyloxy skupinu, a kde Q je v Calkylovaném derivátu I v enantiomemí formě Q¹ nebo Q², případně za přítomnosti katalyzátoru asymetrické syntézy, jako jsou terciární aminy s chiralitními centry.

2. Způsob přípravy C-alkylovaných cyklenových, cyklámových a oligoalkylenoligoaminových derivátů obecného vzorce I

-10CZ 297531 B6 kde Q¹ a Q² tvoří asymetrické centrum a kde právě a pouze jeden ze substituentů Q¹ a Q² značí alkyl nebo substituovaný alkyl Cl-Cl 8, benzyl nebo substituovaný benzyl, 2-fenylethyl nebo substituovaný 2-fenylethyl a kde druhý ze substituentů Q¹ a Q² je vodík, kde multiplikátory m, n, r mohou být nezávisle 1 nebo 2, kde multiplikátor w může být nezávisle 0, 1, 2 nebo 3, a kde multiplikátor z je 0, se v y z n a č u j e tím, že se provádí jednostupňovou chemoselektivní, regioselektivní a enantioselektivní C-alkylací cyklenových nebo cyklámových derivátů obecného vzorce IV (IV), kde Y¹ a Y² jsou nezávisle O-substituovaný oxykarbonyl, zejména řerc-butoxykarbonyl-BOC, benzyloxykarbonyl-Z, methoxykarbonyl-MOC, ethoxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, tercamyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl-FMOC, 8-chinolyloxykarbonyl-QOC, trifluoromethansulfonyl, methansulfonyl, toluensulfonyl, benzensulfonyl, trifluoroacetyl, pentafluorobenzoyl, kde Y³, Y⁴, Y⁵ tvoří nezávisle vodík nebo O-substituovaný oxykarbonyl, zejména terc-butoxykarbonyl- BOC, benzyloxykarbonyl- Z, methoxykarbonyl-MOC, ethoxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, /erc-amyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl-FMOC, 8-chinolyloxykarbonyl-QOC, trifluoromethansulfonyl, methansulfonyl, toluensulfonyl, benzensulfonyl, trifluoroacetyl, pentafluorobenzoyl, kde multiplikátory m, n mohou být nezávisle 1 nebo 2, kde multiplikátor w může být 0, 1, 2 nebo 3, prostřednictvím regioselektivní a chemoselektivní geneze karboanionu obecného vzorce VII

- 11 CZ 297531 B6 w

(VII), účinkem superbáze ze skupiny n-butyllithium, .sec-butyllithium, íerc-butyllithium, lithium diizopropylamid-LDA nebo hexamethyldisilazanát lithný na derivát obecného vzorce IV alkylačním činidlem obecného vzorce V

Q-X (V), kde Q značí alkyl nebo substituovaný alkyl Cl-Cl 8, benzyl nebo substituovaný benzyl, 2fenylethyl nebo substituovaný 2-fenylethyl a kde X značí chlor, brom, jod, toluensulfonyloxy, benzensulfonyloxy, nitrobenzensulfonyloxy, methansulfonyloxy, trifluoromethansulfonyloxy, trifluoroacetyl, pentafluorobenzoyl, sukcinimidyloxy, ftalimidyloxy skupinu, a kde Q je v C-alkylovaném derivátu I v enantiomemí formě Q¹ nebo Q², případně za přítomnosti katalyzátoru asymetrické syntézy, jako jsou terciární aminy s chiralitními centry.

3. Způsob podle nároků 1 a 2 s e vyznačuje tím, že C-alkylace se provádí prostřednictvím in šitu regioselektivní a chemoselektivní geneze karboanionů obecných vzorců VI nebo VII.

4. Způsob podle nároků 1 a 2 s e vyznačuje tím, že C-alkylace se provádí prostřednictvím regioselektivní a chemoselektivní geneze karboanionů obecných vzorců VI nebo VII v aprotických rozpouštědlech odolávajících účinku superbáze ze skupiny tetrahydrofuran, dioxan, diethylether, 1,2-dimethoxyethan, diethylenglykoldimethylether, triethylenglykoldimethylether, Zerc-butyl methyl ether, dimethoxymethan.

5. Způsob podle nároků 1 a 2 s e vyznačuje tím, že C-alkylace se provádí prostřednictvím regioselektivní a chemoselektivní geneze karboanionů obecných vzorců VI nebo VII při stechiometrickém poměru superbáze: sloučenina obecného vzorce III v rozmezí od 0,6 do 5,8.

6. Způsob podle nároků 1 a 2 s e vyznačuje tím, že C-alkylace se provádí prostřednictvím regioselektivní a chemoselektivní geneze karboanionů obecných vzorců VI nebo VII při teplotách v rozmezí -126 až 40 °C, s výhodou při teplotě -78 °C.

7. Způsob podle nároků 1 a 2 se vyznačuje tím, že geneze karboanionů obecných vzorců VI nebo VII se provádí po dobu od 2 minut do 48 hodin.

8. Způsob podle nároků 1 a 2 s e vyznačuje tím že C-alkylace se provádí přídavkem alkylačního činidla obecného vzorce V k vygenerovanému karboanionů obecného vzorce VI nebo VII při stechiometrickém poměru alkylační Činidlo obecného vzorce V : karboanion obecného vzorce VI nebo VII v rozmezí od 0,33 do 3,3.

- 12CZ 297531 B6

9. Způsob podle nároků I a 2 s e vyznačuje tím, že C-alkylace se provádí přídavkem alkylačního činidla obecného vzorce V k vygenerovanému karboanionu obecného vzorce VI nebo VII při teplotách v rozmezí -126 až 40 °C, s výhodou při teplotě -78 °C.

10. Způsob podle nároků 1 a 2 se vyznačuje tím, že množství katalyzátoru se volí v rozmezí 0,2 až 35 % mol vůči reaktantu obecného vzorce I v reakční směsi, s výhodou 1,5 % mol.