CZ297531B6 - Způsob přímé regioselektivní a enantioselektivní C-alkylace cyklenových, cyklamových a oligoalkylenoligoaminových derivátů - Google Patents
Způsob přímé regioselektivní a enantioselektivní C-alkylace cyklenových, cyklamových a oligoalkylenoligoaminových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297531B6 CZ297531B6 CZ20050654A CZ2005654A CZ297531B6 CZ 297531 B6 CZ297531 B6 CZ 297531B6 CZ 20050654 A CZ20050654 A CZ 20050654A CZ 2005654 A CZ2005654 A CZ 2005654A CZ 297531 B6 CZ297531 B6 CZ 297531B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- substituted
- formula
- independently
- alkylation
- tert
- Prior art date
Links
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 title claims abstract description 30
- RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N tricyclene Chemical compound C12CC3CC2C1(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N tricyclene Natural products C([C@@H]12)C3C[C@H]1C2(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane Chemical compound C1CNCCNCCCNCCNC1 MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 tert-butoxycarbonyl-BOC Chemical class 0.000 claims description 53
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 14
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 14
- 239000004032 superbase Substances 0.000 claims description 14
- 150000007525 superbases Chemical class 0.000 claims description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 9
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical class [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 claims description 8
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 7
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 claims 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- RIGBPMDIGYBTBJ-UHFFFAOYSA-N glycyclamide Chemical class C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 RIGBPMDIGYBTBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 9
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 210000003323 beak Anatomy 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- SLRCCWJSBJZJBV-AJNGGQMLSA-N sparteine Chemical compound C1N2CCCC[C@H]2[C@@H]2CN3CCCC[C@H]3[C@H]1C2 SLRCCWJSBJZJBV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- 229960001945 sparteine Drugs 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- SLRCCWJSBJZJBV-LXTVHRRPSA-N (-)-Spartein Natural products C1N2CCCC[C@@H]2[C@H]2CN3CCCC[C@@H]3[C@H]1C2 SLRCCWJSBJZJBV-LXTVHRRPSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1 GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDTXYMAGPAKHBA-UHFFFAOYSA-N 1-n-(2-aminoethyl)-3-(4-nitrophenyl)propane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCC(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NDTXYMAGPAKHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HAKKTZOUPCDMCN-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylpiperidine Chemical class CC(C)(C)C1CCNCC1 HAKKTZOUPCDMCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHLBQLYXAMVVSC-UHFFFAOYSA-N [4-(bromomethyl)phenoxy]-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CC=C(CBr)C=C1 GHLBQLYXAMVVSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTYULWBPSSSTKF-UHFFFAOYSA-M [Li]Cl.[Cu]C#N Chemical compound [Li]Cl.[Cu]C#N HTYULWBPSSSTKF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000001632 acidimetric titration Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N alpha-ketodiacetal Natural products O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEXLAQXMAFCJCO-UHFFFAOYSA-N butyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)C(F)(F)F SEXLAQXMAFCJCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000011982 enantioselective catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000005837 radical ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPQZERIRKRYGGM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1 LPQZERIRKRYGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
C-alkylované cyklenové, cyklamové a oligoalkylenoligoaminové deriváty obecného vzorce I, kde Q.sup.1.n. a Q.sup.2.n. tvoří asymetrické centrum a kde právě a pouze jeden ze substituentů Q.sup.1.n. a Q.sup.2.n. značí alkyl nebo substituovaný alkyl C1-C18, benzyl nebo substituovaný benzyl, 2-fenylethyl nebo substituovaný 2-fenylethyla kde druhý ze substituentů Q.sup.1.n. a Q.sup.2.n. je vodík, kde multiplikátory m, n, r mohou být nezávisle 1 nebo 2, kde multiplikátory w, zmohou být nezávisle 0, 1, 2 nebo 3, se připraví jednostupňovou chemoselektivní, regioselektivní a enantioselektivní C-alkylací cyklenových,cyklamových a oligoalkylenoligoaminových derivátů obecného vzorce III a IV. Syntéza C-alkylovaných cyklenových, cyklamových a oligoalkylenoligoaminových derivátů provedená tímto způsobem zkracuje počet reakčních kroků a minimalizuje reakční doby.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy C-alkylovaných cyklenových, cyklámových a oligoalkylenoligoaminových derivátů obecného vzorce I, kde Q1 a Q2 tvoří asymetrické centrum kde právě a pouze jeden ze substituentů Q1 a Q2 značí alkyl nebo substituovaný alkyl C1-C18, benzyl nebo 10 substituovaný benzyl, 2-fenylethyl nebo substituovaný 2-fenylethyl a kde druhý ze substituentů
Q1 a Q2 je vodík, kde multiplikátory m, n, r mohou být nezávisle 1 nebo 2, kde multiplikátory w, z mohou být nezávisle 0, 1 nebo 3, v laboratorním i technologickém měřítku.
Dosavadní stav techniky
Specificky C-alkylované cyklenové, cyklámové a oligoalkylenoligoaminové deriváty obecného vzorce I jsou prakticky významné ligandy, transportéry a fragmenty supramolekulámích usku20 pění s mimořádně širokým využitím v oblastech farmacie a humánní medicíny (radioimunoterapeutika, radiodiagnostika, virostatika, kancerostatika) nebo molekulární biologie (membránové procesy nebo orgánové distribuce) (Vriesendorp: BioDrugs 10(4), 275 (1998)).
Podstatnou výhodou koncepce derivátů vzorce I oproti jinak substituovaným cyklenovým, cyk25 lámovým a oligoalkylenoligoaminovým derivátům je jednak dostupnost všech přítomných aminoskupin k N-substitucí, dále vysoká pevnost vazby C-alkylu se skeletem cyklenu, cyklámu nebo oligoalkylenoligoaminu, a při optimální délce C-alkylu také výhodné kinetické a termodynamické parametry komplexace. Ve většině případů je C-alkyl současně nosičem reaktivní funkční skupiny, která slouží ke konjugaci s biologicky aktivními látkami, např. monoklonálními 30 protilátkami, antigeny, plazmidy atp. V těchto případech se pro bočný C-alkyl používá název linker. Je-li konjugátem chemicky definovaný supramolekulámí útvar, bývá linker nazýván spacerem, aby významně lépe odrážel princip svojí funkce. Specificky C-alkylované cyklenové, cyklámové a oligoalkylenoligoaminové deriváty obecného vzorce i se nejčastěji N-karboxymethylují, za účelem získání reaktivních derivátů DTPA nebo DOTA.
Základním problémem všechny dosud publikovaných a patentovaných metod přípravy C-alkylovaných cyklenových, cyklámových a oligoalkylenoligoaminových derivátů obecného vzorce I je mimořádně vysoký počet reakčních stupňů a s tím související velmi nízký úhrnný výtěžek a
-1 CZ 297531 B6 odvozeně ekonomická náročnost procesu výroby. Nezávisle, zda se jedná o lineární (vzorec I, kde z = 0) nebo cyklický (vzorec I, kde z Φ 0) derivát vzorce I, jsou používány náročné syntetické postupy využívající množství chránících skupin, přičemž s každým použitím nové chránící skupiny se zvětšuje počet reakčních stupňů o dva. Tak například příprava stereochemicky nedefinovaného 4-nitrobenzylderivátu cyklenu obecného vzorce II vycházející z DL-4-nitrofenylalaninu poskytuje po 10 reakčních krocích úhrnný výtěžek 3,5 % produktu obecného vzorce II na DL-4nitroenylalanin (US 554 1287).
NH
HN
NH
HN (Π),
Často používanou metodikou přípravy skeletů lineárních analogů vzorce I je N-karbamoylmethylace C-alkylovaných derivátů glycinu (US 2004/02088828; US 6207858; US 4831175; Quadri; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2(72), 1661 (1992)). Metoda je v různých modifikacích využívána především k příprava C-benzylderivátů vzorce I, kde jsou výchozím reaktantem deriváty fenylalaninu substituované v aromatické části (např. již zmíněný 4-nitrofenylalanin). Cyklické analogy vzorce I byly dosud dostupné pouze cyklizačními metodikami využívajícími již Calkylované prekurzory (WO 88/08422; US 5541287; McMurry: Bioconjugate Chem. 3, 108 (1992); Renn: Bioconjugate Chem. 3, 563 (1992)). Společným jmenovatelem metodik je absence řídícího mechanismu cyklizace (např. templátový efekt), a proto jsou prováděny za podmínek vysokého zředění (kinetické faktory). To však přináší řadu nevýhod, především při převedení výsledků laboratorních experimentů do technologického měřítka. Mezi uvedené nevýhody v prvé řadě patří nároky na objemy reakčních nádob a rozpouštědel a samozřejmě nízké výtěžky samotného cyklizačního procesu (obvykle do 40 %), přičemž poslední faktor je kritický, je-i cyklizace v reakčním schématu krokem finálním nebo prefinálním (což je principiálním pravidlem). Na 140 mm reakční násady je například potřeba 4 litry dioxanu(US 5541287). Přitom stoupají také nároky na čistotu rozpouštědel, neboť nečistoty jinak přítomné v příznivém molámím poměru mohou v přítomných přebytcích již chod reakce výrazně ovlivnit.
Klíčovým momentem všech uvedených metodik je redukce acyklických a cyklických karboxamidických intermediátů účinkem boranových komplexů, nej častější komplexu boran - tetrahydrofuran (obvykle ve formě 1M roztoku v tetrahydrofuranu, THF, stabilizovaného NaBIfi). Redukce tímto činidlem má pro technologické využití opravdu široké spektrum nevýhod: jsou jimi velmi vysoká toxicita, nízká stabilita při skladování (činidlo podléhá samovolnému rozkladu), nutnost skladování v chladicích kontejnerech nebo boxech, riziko samozápalnosti při zpracovávání reakčních směsí (samotný roztok v THF je při manipulaci stabilní), riziko vzniku a nahromadění výbušného vodíku při styku činidla s vodou, silná korozivnost vůči některým plastům, nutnost použití vysokého stechiometrického přebytku činidla vůči karboxamidu (v praxi obvykle 5 až 15 mol/1 mol CONH2) nebo nedostatečná chemoselektivita vůči některým funkčním skupinám (týká se i nitroskupiny).
Spíše teoretický význam mají ostatní metody přípravy, včetně postupů využívajících kondenzace C-alkylderivátů glyoxalu s triethylentetraaminem pro přípravu C-alkylovaných derivátů cyklenu.
Specifickou problematiku připravuje stereochemie derivátů vzorce I. Bylo prokázáno, že konfigurace chiralitního centra (ve vzorci I označeno hvězdičkou) může aktivně ovlivňovat kom
-2CZ 297531 B6 plexační schopnost ligandu odvozeného od skeletu vzorce I (McMurry: J. Med. Chem. 41, 3546 (1998)). Kromě efektů tohoto typu má konfigurace také přirozený vliv na metabolizaci ligandu v organismu, což je klíčový faktor při směřování do aplikace v humánní medicíně. Proto se v posledních letech přípravě stereochemicky definovaných tj. enantiomemě čistých derivátů vzorce I věnuje pozornost (US 2004/0208828; US 6207858; US 4831175; Quadrí: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2 (72), 1661 (1992)). Uvedené metody však nepřinášejí jakákoliv principiální vylepšení z hlediska syntetické strategie, pouze vycházejí z enantiomemě čistých reaktantů (např. L-4nitroenylalaninu). Jsou proto zatíženy všemi výše uvedenými nedostatky.
Přímá C-alkylace aminů struktury I, kde Q1 a Q2 značí vodík, není za dostupných podmínek technologicky realizovatelná. Provedena elektrofilně na skeletu I, vede ke vzniku N-alkylderivátů, tedy alkylaci na aminoskupině. Uvedené N-alkylaminoderiváty nelze známými metodami bez destrukce skeletu vzorce I elektrofilně přesmyknout na C-alkylderiváty. Prováděná nukleofilně, odolává i ataku nukleofilní částice, neboť donační efekt aminoskupin I brání účinné srážce mezi dvěma reaktanty. Pouze radikálový nebo radikálově iontový mechanismus může bezprostředně přinést očekávaný efekt. Jeho zásadní nevýhodou je však energetická bariéra vzniku vhodného radikálu, která způsobuje nízkou selektivitu reakce a brání jejímu technologickému využití. Řízené se proto daří radikálová C-alkylace pouze náročnou elektrochemickou genezí za řízeného potenciálu.
Možným východiskem výše uvedeného stavuje účinné snížení elektronových hustot na atomech dusíku aminoskupin (tzv. deaktivace). Uvedený fenomén způsobí výrazné zvýšení acidity terminálních atomů uhlíku sousedících s aminoskupinami (vznik C-kyseliny). Atakem superbáze lze následně generovat C-anion, který ochotně reaguje s alkylačním činidlem (substituce nebo adice). Metoda byla uvedena Beakem (Tert. Lett. (22), 1839 (1977); J. Amer. Chem. Soc. 106, 1010 (1984)), avšak detailně prozkoumána na strukturně primitivních aminech (pyrrolidin, piperidin, diethylamin) až v posledních letech zavedením N-fórc-butoxykarbonylu (BOC), výrazně účinnější deaktivující a chránící skupiny. C-Alkylacemi na N-BOC-pyrrolidinu a N-BOC-piperidinu se široce zabývat Dieter (J. Org. Chem. 65, 8715 (2000); ibid 66, 2302 (2001); ibid 67, 847 (2002); ibid 68, 969 (2003); ibid 68, 2867 (2004); ibid 69, 3076 (2004); Synlett (9), 1114 (1997); J. Amer. Chem. Soc. 123, 5132 (2001); Tetr. Lett. (43), 7725 (2002); Org. Lett. 2, 2283 (2000); Org. Lett. 3, 3855 (2001)). Dieter používá obvykle sekundární butyllithium v tetrahydrofuranu jako superbázi a alkylaci provedl se širokým spektrem substrátů. Podobně postupoval Watson (J. Org. Chem. 69, 6105 (2004)) nebo Sunose (Chem. Comm. (16), 1723 (1998)). Wee naproti tomu použil jako superbázi lithium hexamethyldisilazanát (J. Org. Chem. 66, 8513 (2001)) a C-alkylovat allybromidem. K metodě se vrátil později také Beak aN-BOC derivátu 4-terc-butylpiperidinu využil k přípravě adekvátního 2-methylderivátu reakcí s dimethylsulfátem v diethyletheru (J. Org. Chem. 58, 1109 (1993); ibid 55, 2578 (1990); Tetr. Lett. 30, 1197 (1989)).
Již úvodní práce ukázaly, že C-alkylace N-BOC derivátů aminů jsou vysoce chemoselektivní a regioselektivné. Sunose (Chem. Comm. (16), 1723 (1998)) tak alkylovat 3R-hydroxy-N-BOCpyrrolidin účinkem oktanu (adice) selektivně do polohy 5, bez kolize s přítomným hydroxylem. Podobně Wee použil 3-acyloxy-N-BOC-pyrrolidiny s toutéž regioselektivitou C-alkylace. Koopler provedl C-methylaci N-benzyl-2-pyrazolidinonu účinkem methyljodidu (Europ. J. Org. Chem. 17, 3611, (2004)), přičemž karboanin generoval /erc-butyllithiem v THF. Reakce v uvedeném uspořádání je velmi vhodná také k alkylacím vinylhalogenidy, ačkoliv ty vyžadují genezi radikálanoinů účinkem např. systému kyanid měďný - chlorid lithný. Tímto způsobem lze provádět reaktivní dvojné vazby přímo do sousedství aminoskupin skeletu vzorce I.
Kromě regioselektivity byly zkoumány také možnosti ovlivnění enantioselektivity. Je popsáno využití asymetrické katalýzy ((-)-Spartein), kdy příslušná C-alkylace za výše uvedených podmínek vedla ke vzniku C-alkylderivát N-BOC-pyrrolidinů ve vysoké enantioselektivně (Deng: Tetr. Assym. 16, 661 (2005); Synlett (74), 2636 (2004); Watson: J. Org. Chem. 69, 6105 (2004); Dieter: J. Org. Chem. 69, 3076 (2004)).
-3 CZ 297531 B6
Metoda popsaná Beakem ani v pozdějších modifikacích však nebyla dosud aplikována k přímé C-alkylaci derivátů vzorce I, jež jsou povahou oligomery a cyklooligomery derivátů ethylendiaminu. Tak, jak byla dosud popsána, dále neumožňuje selektivní C-monoalkylaci uvedených derivátů (poskytuje bohaté směsi do různého stupně C-alkylováných produktů), a proto je k jejich přípravě nevhodná.
Jiné metody přímé C-alkylace uvedených derivátů nejsou v literatuře popsány.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je příprava C-alkylovaných cyklenových, cyklámových a oligoalkylenoligoaminových derivátů obecného vzorce I, kde Q1 a Q2 tvoří asymetrické centrum a kde právě a pouze jeden ze substituentů Q1 a Q2 značí alkyl nebo substituovaný alkyl Cl - Cl 8, benzyl nebo substituovaný benzyl, 2-fenylethyl nebo substituovaný 2-fenylethyl a kde druhý ze substituentů Ql1 a Q2 je vodík, kde multiplikátory m, n, r mohou být nezávisle 1 nebo 2, kde multiplikátory w, z mohou být nezávisle 0, 1, 2 nebo 3, jednostupňovou chemoselektivní, regioselektivní a enantioselektivní C-alkylací cyklenových, cyklámových derivátů obecného vzorce III
kde Y1 je O-substituovaný oxykarbonyl, zejména /erc-butoxykarbonyl (BOC), benzyloxykarbonyl (Z), methoxykarbonyl (MOC), ethoxykabonyl, izopropyloxykarbonl, /erc-amyloxykarbonyl 9-fluorenylmethoxykarbonyl (FMOC), 8-chinolyloxykarbonyl (QOC), trifluoromethansulfonyl, methansulfonyl, toluensulfonyl, benzensulfonyl, trifluoracetyl, pentafluorobenzyl, kde Y2, Y3, Y4 tvoří nezávisle vodík nebo O-substituovaný oxykarbonyl, zejména terc-butoxykarbonyl (BOC), benzyloxykarbonyl (Z), methoxykarbonyl (MOC), ethoxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, terčamyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl (FMOC), 8-chinolyloxykarbonyl (QOC), trifluoromethansulfonyl, methansulfonyl, toluensulfonyl, benzensulfonyl, trifluoracetyl, pentafluorobenzoyl, kde multiplikátory m, n, r mohou být nezávisle 1 nebo 2, kde multiplikátory w, z mohou být nezávisle 1, 2 nebo 3, nebo jednostupňovou chemoselektivní, regioselektivní a enantioselektivní C-alkylací oligoalkylenoligoaminových derivátů obecného vzorce IV
-4CZ 297531 B6
(IV), kde Y1 a Y2 jsou nezávisle O-substituovaný oxykarbonyl, zejména terc-butoxykarbonyl (BOC), benzyloxykarbonyl (Z), methoxykarbonyl (MOC), ethoxykarbonyl, izopropoyloxykarbonyl, /erc-amyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl (FMOC), 8-chinolyloxykarbonyl (QOC), trifluoromethansulfonyl, methansulfonyl, toluensulfonyl, benzensulfonyl, trifluoroacetyl, pentafluorobenzoyl, kde Y3, Y4, Y5 tvoří nezávisle vodík nebo O-substituovaný oxykarbonyl, zejména íerc-butoxykarbonyl (BOC), benzyloxykarbonyl (Z), methoxykarbonyl (MOC), ethoxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, terc-amyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl (FMOC), 8-chinolyloxykarbonyl (QOC), trifluoromethansulfonyl, methansulfonyl, toluensulfonyl, benzensulfonyl, trifluoracetyl, pentafluorobenzyl, kde multiplikátory m, n mohou být nezávisle 1 nebo 2, kde multiplikátor w může být 0, 1, 2 nebo 3, alkylačním činidlem vzorce V
Q—X (V), kde Q značí alkyl nebo substituovaný alkyl Cl-Cl 8, benzyl nebo substituovaný benzyl, 2fenylethyl nebo substituovaný 2-fenylethyl a kde X značí chlor, brom, jod, toluensulfonyloxy, benzensulfonyloxy, nitrobenzensulfonyloxy, methansulfonyloxy, trifluoromethansulfonyloxy, trifluoroacetyl, pentafluorbenzoyl, sukcinimidyloxy, ftalimidyloxy, skupinu.
C-alkylace je umožněna dle tohoto vynálezu prostřednictvím regioselektivní a chemoselektivní geneze karboanionu obecných vzorců VI nebo VII
-5CZ 297531 B6
(VII) účinkem superbáze ze skupiny w-butyllithia, sec-buty 11 itria, fórc-buty 11 ithia, lithium diizopropylamidu (LDA) nebo hexamethyldisilazanátu lithného v aprotických rozpouštědlech odolávajících účinku superbáze, například v tetrahydrofuranu (THF), dioxanu, diethyletheru, 1,2-dimethoxyethanu (glym), diethylenglykoldimethyletheru (diglym), triethylenglykoldimethyletheru (triglym), tórc-butylmethyletheru, dimethoxymethanu na cyklenové, cyklámové a oligoalkylenoligoaminové deriváty obecného vzorce III. Geneze anionu se provádí při stechiometrickém poměru superbáze: derivát obecného vzorce III v rozmezí od 0,6 do 5,8 při teplotách v rozmezí 126 až 40 °C, s výhodou při teplotě -78 °C. Geneze karboanionů obecných vzorců VI nebo Vlije dle tohoto vynálezu skončena v rozmezí od 2 minut do 6 hodin v závislosti na chemismu provedení a makroskopickém uspořádání reakční směsi. In šitu generovaný karboanion obecného vzorce VI nebo VII se s výhodou bez separace použije k C-alkylaci.
Vlastní C-alkylace se provede dle tohoto vynálezu přípravkem alkylačního činidla vzorce V k vygenerovanému karboanionů obecného vzorce VI nebo VII při stechiometrickém poměru činidla obecného vzorce V : karboanion v rozmezí od 0,33 do 3,3 při teplotách v rozmezí -126 až 40 °C, s výhodou při teplotě -78 °C. C-alkylace anionů obecných vzorců VI nebo VII je dle tohoto vynálezu skončena v rozmezí od 10 minut do 48 hodin v závislosti na chemismu provedení (zvláště reaktivitě činidla obecného vzorce V), koncentraci reaktantů, teplotě a makroskopickém uspořádání reakční směsi.
-6CZ 297531 B6
Enantioselektivního průběhu se dosáhne dle tohoto vynálezu asymetrickou katalýzou účinkem (-)-Sparteinu, R-AzaAsymQ-X5550 nebo S-AzaAsymQ-X850. Podle struktury katalyzátoru lze získat R nebo S C-alkylderiváty obecného vzorce I, přičemž enantioselektivita metody činí 34-99 %. Katalyzátoru se dle tohoto vynálezu volí v rozmezí 0,2 až 35 % mol v reakční směsi, s výhodou 1,5 % mol.
Výtěžky C-alkylací se pohybují podle složení reakční směsi a podmínek kondenzace mezi 76 až 98 %, enantiomemí čistota 87-99 %. Příznivé výtěžky, provedení C-alkylace v jednom reakčním stupni ve vysokých koncentracích reaktantů v reakční směsi a krátké reakční časy minimalizují ekologickou zátěž produkce a výrazně zlepšují ekonomickou bilanci provedení oproti stávajícím metodám.
Odstranění chránících skupin Y1 a případně Y2, Y3, Y4 se provede použitím obvyklých procedur s výhodou in šitu po skončení C-alkylace.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: R-2-(4-nitrobenzyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekan (R-nitrobenzylcyklen)
190,5 g dobře vysušeného N,N',N,N'-tetra-terc-butoxykarbonylcyklenu (obsah min. 99,4% hmotn.; HPLC) se rozpustí v 6800 ml suchého tetrahydrofuranu (obsah vody max. 0,01 % hmotn.) a přidá 1,18 g (-)-Sparteinu (báze, obsah min. 99 % hmotn.). Směs se vychladí na 78 °C a při této teplotě se přidává za stálého míchání během 15 minut celkem 280 ml cyklohexanového roztoku .sec-butyllithia (koncentrace 1,32 mol.dm'3; gazometricky). Dalších 40 minut se míchá při téže teplotě a poté s přidává během 150 minut celkem 74,1 g 4-nitroenzylbromidu (obsah min. 97 % hmotn.) v 520 ml suchého tetrahydrofuranu (obsah vody max. 0,01 % hmotn). Reakční směs se míchá při -78 °C dalších 16 hodin a po skončení této doby se teplota ponechá zvolna vzrůst na teplotu laboratomí.Přidá se celkem 340 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá emulze se intenzivně míchá 30 minut. Vodná fáze se oddělí a k organické vrstvě se přidá směs 310 ml methanolu a 270 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se intenzivně míchá při laboratorní teplotě po dobu 6 hodin, následně zalkalizuje přídavkem 300 g hydroxidu draselného (obsah KOH min. 85 % hmotn.) a temně hnědá organická fáze se oddělí od vodné. Vodná vrstva se extrahuje osmi porcemi 200 ml dichlormethanu, spojí s organickou vrstvou a odpaří za vakua (<50 °C). Vakuový odparek se rozpustí v 500 ml vody a eluuje sloupcem katexu Dowex-50Q (200 mesh, Ef cyklus; 80 x 450 mm). Po promytí vodou se surový R-2-(4-nitrobenzyl)cyklen vymyje methanolickým amoniakem (5,5 % hmotn.; acidimetricky) s UV/VIS indikací stupně eluce a eluát odpaří za vakua. Získá se 83,9 g (82 %) R-2-(4nitrobenzyl)cyklenu o čistotě 97,8 % hmotn. (HPLC, vs. standard) a enantiomemí čistotě 93,2 % hmotn. (HPLC na chirální koloně, vs. standard). Pro C15H25N5O2 (307,4) vypočten: C 58,61 %; H 8,20%; nalezeno: C 58,37%; H 8,39%. Acidimetricky (HClO^AcOH; potent.): 98,2 % hmotn.
Příklad 2: R-2-(4-hydroxybenzyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekan
Připraví se analogicky příkladu 1 s tím rozdílem, že se jako alkylační činidlo použije 4—(trimethylsilyloxy)benzylbromid a jako superbáze hexamethyldisilazanát lithný (roztok v hexanu; koncentrace 0,84 mol.dm'3; gazometricky). Získá se R-2-(4-hydroxybenzyl)-l,4,7,10-tetraazacyklodeodekan ve výtěžku 96 %, v čistotě 98,1 % hmotn. (HPLC, vs. standard) a enantiomemí čistotě 84,4 % hmotn. (HPLC na chirální koloně, vs. standard). Pro C15H26N4O (278,2) vypočteno: C 64,71%; H 9,41%; nalezeno: C 64,58%; H 9,43%. Acidimetricky (HC1O4/AcOH; potent.): 98,5 % hmotn.
-7 CZ 297531 B6
Příklad 3: R-2-(5-methoxypentyi)-l,4,7,10-tetraazacyklododekan
Připraví se analogicky příkladu 1 s tím rozdílem, že se jako alkylační činidlo použije 5-methoxypentyljodid a jako rozpouštědlo se použije íerc-butylmethylether. Získá se R-2-(5-methoxypentyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan ve výtěžku 73 %, v čistotě 95,5 % hmotn., (HPLC, vs. standard) a enantiomemí čistotě 91,6% hmotn. (HPLC na chirální koloně, vs. standard). Pro C14H32N4O (272,4) vypočteno: C 61,72%; Η 11,84%; nalezeno: C 61,62%; Η 11,93%. Acidimetricky (HCIO4/ACOH; potent): 96,2 % hmotn.
Příklad 4: 2-(8-/erc-butoxy-3,6-dioxaoktyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan
Připraví se analogicky příklad 1 s tím rozdílem, že se jako alkylační činidlo použije 8-fórc-butoxy-3,6-dioxaoktylbromid a lithium diizopropylamid jako superbáze (roztok v cyklohexanu; koncentrace 1,41 mol.dm’3; gazometricky). Získá se R-2-(8-/erc-butoxy-3,6-dioxaoktyl)-l,4,7,10tetrazacyklododekan ve výtěžku 77% a čistotě 97,1% hmotn. (HPLC, vs. standard). Pro CisFLobLOj (360,3) vypočteno: C 59,96%; H 11,18%; nalezeno: C 59,85%; H 11,29%. Acidimetricky (HC1O4/AcOH; potent.): 97,4 % hmotn.
Příklad 5: R-2-(4-bis(methoxy)butyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan
Připraví se analogicky příkladu 1 s tím rozdílem, že se jako alkylační činidlo použije 4-bis(methoxy)butyltriflát a jako rozpouštědlo se použije dioxan. Získá se R-2-(4-bis(methoxy)butyl)—1,4,7,10-tetraazacyklododekan ve výtěžku 85%, v čistotě 98,2% hmotn. (HPLC, vs. standard) a enantiomemí čistotě 79,9 % hmotn. (HPLC na chirální koloně, vs. standard). Pro Ci4H32N4O2 (288,3) vypočteno: C 58,30%; H 11,18%; nalezeno: C58,17%; H 11,27%. Acidimetricky (HCIO4/ACOH; potent.) 98,3 % hmotn.
Příklad 6: R-5-(4-methoxybenzyl)-l,4,8,l 1-tetraazacyklotetradekan
Připraví se analogicky příkladu 1 s tím rozdílem, že se vychází z N,N',N,N'-tetra--/erc-butoxykarbonyl-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu, jako alkylační činidlo se použije 4-methoxybenzylbromid a jako superbáze terc-butyllithium. Získá se R-5-(4-methoxybenzyl)-l,4,8,l 1tetrazacyklotetradekan ve výtěžku 91 %, v čistotě 97,3 % hmotn. (HPLC) a enantiomemí čistotě 91,8% hmotn. (HPLC na chirální koloně). Pro Ci8H32N4O (320,3) vypočteno: C 67,46%; H 10,06%; nalezeno: C 67,38%; H 10,10%. Acidimetricky (HC1O4/AcOH; potent.): 98,0 % hmotn.
Příklad 7: S-2-(4-nitrobenzyl)-l,4,7-triazaheptan
Připraví se analogicky příkladu 1 stím rozdílem, že se vychází z N,N',N,N',N''-penta-tercbutoxykabonyl-l,4,7-triazaheptanu, jako alkylační činidlo se použije 4-nirobenzylbromid, jako asymetrický katalyzátor S-AzaAsymQ-X850 (3 mol %) a jako superbáze n-butyllithium (roztok v tetrahydrofuranu; koncentrace 2,29 mol.dm’3; gazometricky). Získá se 2-(4-nitrobenzyl)1,4,7-triazaheptan ve výtěžku 94%, v čistotě 98,1 % hmotn. (HPLC). Pro ^ιΗ]8Ν4Ο2 (238,3) vypočteno: C 55,44%; H 7,61%; nalezeno: C 55,31%; H 7,70%. Acidimetricky (HC1O4/AcOH; potent.): 98,4 % hmotn.
Claims (10)
1. Způsob přípravy C-alkylovaných cyklenových, cyklámových a oligoalkylenoligoaminových derivátů obecného vzorce I kde Q1 a Q2 tvoří asymetrické centrum a kde právě a pouze jeden ze substituentů Q1 a Q2 značí alkyl nebo substituovaný alkyl Cl-Cl 8, benzyl nebo substituovaný benzyl, 2-fenylethyl nebo substituovaný 2-fenylethyl a kde druhý ze substituentů Q1 a Q2 je vodík, kde multiplikátory m, n, r mohou být nezávisle 1 nebo 2, kde multiplikátor w může být nezávisle 0, 1, 2 nebo 3, a kde multiplikátor z může být nezávisle 1, 2 nebo 3, se vyznačuje tím, že se provádí jednostupňovou chemoselektivní, regioselektivní a enantioselektivní C-alkylací cyklenových nebo cyklámových derivátů obecného vzorce III
-9CZ 297531 B6 kde Y1 je O-substituovaný oxykarbonyl, zejména Zerc-butoxykarbonyl-BOC, benzyloxykarbonyl-Z, methoxykarbonyl-MOC, ethoxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, terc-amyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl-FMOC, 8-chinolyloxykarbonyl-QOC, trifluoromethansulfonyl, methansulfonyl, toluensulfonyl, benzensulfonyl, trifluoroacetyl, pentafluorobenzoyl, kde Y2, Y3, Y4 tvoří nezávisle vodík nebo O-substituovaný oxykarbonyl, zejména terc-butoxykarbonylBOC, benzyloxykarbonyl-Z, methoxykarbonyl-MOC, ethoxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, terc-amyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl-FMOC, 8-chinolyloxykarbonyl-QOC, trifluoromethansulfonyl, methansulfonyl, toluensulfonyl, benzensulfonyl, trifluoroacetyl, pentafluorobenzoyl, kde multiplikátory m, n, r mohou být nezávisle 1 nebo 2, kde multiplikátor w může být nezávisle 0, 1,2 nebo 3, a kde multiplikátor z může být nezávisle 1, 2 nebo 3, prostřednictvím regioselektivní a chemoselektivní geneze karboanionu obecného vzorce VI účinkem superbáze ze skupiny «-butyllithium, sec-butyllithium, terc-butyllithium, lithium diizopropylamid-LDA nebo hexamethyldisilazanát lithný na derivát obecného vzorce III, alkylačním činidlem obecného vzorce V
Q-X (V), kde Q značí alkyl nebo substituovaný alkyl C1-C18, benzyl nebo substituovaný benzyl, 2fenylethyl nebo substituovaný 2-fenylethyl a kde X značí chlor, brom, jod, toluensulfonyloxy, benzensulfonyloxy, nitrobenzensulfonyloxy, methansulfonyloxy, trifluoromethansulfonyloxy, trifluoroacetyl, pentafluorobenzoyl, sukcinimidyloxy, fitalimidyloxy skupinu, a kde Q je v Calkylovaném derivátu I v enantiomemí formě Q1 nebo Q2, případně za přítomnosti katalyzátoru asymetrické syntézy, jako jsou terciární aminy s chiralitními centry.
2. Způsob přípravy C-alkylovaných cyklenových, cyklámových a oligoalkylenoligoaminových derivátů obecného vzorce I
-10CZ 297531 B6 kde Q1 a Q2 tvoří asymetrické centrum a kde právě a pouze jeden ze substituentů Q1 a Q2 značí alkyl nebo substituovaný alkyl Cl-Cl 8, benzyl nebo substituovaný benzyl, 2-fenylethyl nebo substituovaný 2-fenylethyl a kde druhý ze substituentů Q1 a Q2 je vodík, kde multiplikátory m, n, r mohou být nezávisle 1 nebo 2, kde multiplikátor w může být nezávisle 0, 1, 2 nebo 3, a kde multiplikátor z je 0, se v y z n a č u j e tím, že se provádí jednostupňovou chemoselektivní, regioselektivní a enantioselektivní C-alkylací cyklenových nebo cyklámových derivátů obecného vzorce IV (IV), kde Y1 a Y2 jsou nezávisle O-substituovaný oxykarbonyl, zejména řerc-butoxykarbonyl-BOC, benzyloxykarbonyl-Z, methoxykarbonyl-MOC, ethoxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, tercamyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl-FMOC, 8-chinolyloxykarbonyl-QOC, trifluoromethansulfonyl, methansulfonyl, toluensulfonyl, benzensulfonyl, trifluoroacetyl, pentafluorobenzoyl, kde Y3, Y4, Y5 tvoří nezávisle vodík nebo O-substituovaný oxykarbonyl, zejména terc-butoxykarbonyl- BOC, benzyloxykarbonyl- Z, methoxykarbonyl-MOC, ethoxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, /erc-amyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl-FMOC, 8-chinolyloxykarbonyl-QOC, trifluoromethansulfonyl, methansulfonyl, toluensulfonyl, benzensulfonyl, trifluoroacetyl, pentafluorobenzoyl, kde multiplikátory m, n mohou být nezávisle 1 nebo 2, kde multiplikátor w může být 0, 1, 2 nebo 3, prostřednictvím regioselektivní a chemoselektivní geneze karboanionu obecného vzorce VII
- 11 CZ 297531 B6 w
(VII), účinkem superbáze ze skupiny n-butyllithium, .sec-butyllithium, íerc-butyllithium, lithium diizopropylamid-LDA nebo hexamethyldisilazanát lithný na derivát obecného vzorce IV alkylačním činidlem obecného vzorce V
Q-X (V), kde Q značí alkyl nebo substituovaný alkyl Cl-Cl 8, benzyl nebo substituovaný benzyl, 2fenylethyl nebo substituovaný 2-fenylethyl a kde X značí chlor, brom, jod, toluensulfonyloxy, benzensulfonyloxy, nitrobenzensulfonyloxy, methansulfonyloxy, trifluoromethansulfonyloxy, trifluoroacetyl, pentafluorobenzoyl, sukcinimidyloxy, ftalimidyloxy skupinu, a kde Q je v C-alkylovaném derivátu I v enantiomemí formě Q1 nebo Q2, případně za přítomnosti katalyzátoru asymetrické syntézy, jako jsou terciární aminy s chiralitními centry.
3. Způsob podle nároků 1 a 2 s e vyznačuje tím, že C-alkylace se provádí prostřednictvím in šitu regioselektivní a chemoselektivní geneze karboanionů obecných vzorců VI nebo VII.
4. Způsob podle nároků 1 a 2 s e vyznačuje tím, že C-alkylace se provádí prostřednictvím regioselektivní a chemoselektivní geneze karboanionů obecných vzorců VI nebo VII v aprotických rozpouštědlech odolávajících účinku superbáze ze skupiny tetrahydrofuran, dioxan, diethylether, 1,2-dimethoxyethan, diethylenglykoldimethylether, triethylenglykoldimethylether, Zerc-butyl methyl ether, dimethoxymethan.
5. Způsob podle nároků 1 a 2 s e vyznačuje tím, že C-alkylace se provádí prostřednictvím regioselektivní a chemoselektivní geneze karboanionů obecných vzorců VI nebo VII při stechiometrickém poměru superbáze: sloučenina obecného vzorce III v rozmezí od 0,6 do 5,8.
6. Způsob podle nároků 1 a 2 s e vyznačuje tím, že C-alkylace se provádí prostřednictvím regioselektivní a chemoselektivní geneze karboanionů obecných vzorců VI nebo VII při teplotách v rozmezí -126 až 40 °C, s výhodou při teplotě -78 °C.
7. Způsob podle nároků 1 a 2 se vyznačuje tím, že geneze karboanionů obecných vzorců VI nebo VII se provádí po dobu od 2 minut do 48 hodin.
8. Způsob podle nároků 1 a 2 s e vyznačuje tím že C-alkylace se provádí přídavkem alkylačního činidla obecného vzorce V k vygenerovanému karboanionů obecného vzorce VI nebo VII při stechiometrickém poměru alkylační Činidlo obecného vzorce V : karboanion obecného vzorce VI nebo VII v rozmezí od 0,33 do 3,3.
- 12CZ 297531 B6
9. Způsob podle nároků I a 2 s e vyznačuje tím, že C-alkylace se provádí přídavkem alkylačního činidla obecného vzorce V k vygenerovanému karboanionu obecného vzorce VI nebo VII při teplotách v rozmezí -126 až 40 °C, s výhodou při teplotě -78 °C.
10. Způsob podle nároků 1 a 2 se vyznačuje tím, že množství katalyzátoru se volí v rozmezí 0,2 až 35 % mol vůči reaktantu obecného vzorce I v reakční směsi, s výhodou 1,5 % mol.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050654A CZ297531B6 (cs) | 2005-10-17 | 2005-10-17 | Způsob přímé regioselektivní a enantioselektivní C-alkylace cyklenových, cyklamových a oligoalkylenoligoaminových derivátů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050654A CZ297531B6 (cs) | 2005-10-17 | 2005-10-17 | Způsob přímé regioselektivní a enantioselektivní C-alkylace cyklenových, cyklamových a oligoalkylenoligoaminových derivátů |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2005654A3 CZ2005654A3 (cs) | 2007-01-03 |
| CZ297531B6 true CZ297531B6 (cs) | 2007-01-03 |
Family
ID=37684153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20050654A CZ297531B6 (cs) | 2005-10-17 | 2005-10-17 | Způsob přímé regioselektivní a enantioselektivní C-alkylace cyklenových, cyklamových a oligoalkylenoligoaminových derivátů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ297531B6 (cs) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5541287A (en) * | 1992-06-09 | 1996-07-30 | Neorx Corporation | Pretargeting methods and compounds |
| US20050033106A1 (en) * | 2003-07-08 | 2005-02-10 | Wing Tak Wong | Synthesis of tris N-alkylated 1,4,7,10-tetraazacyclododecanes |
-
2005
- 2005-10-17 CZ CZ20050654A patent/CZ297531B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5541287A (en) * | 1992-06-09 | 1996-07-30 | Neorx Corporation | Pretargeting methods and compounds |
| US20050033106A1 (en) * | 2003-07-08 | 2005-02-10 | Wing Tak Wong | Synthesis of tris N-alkylated 1,4,7,10-tetraazacyclododecanes |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Beak. Tetr. Lett. (22), 1839 (1977) * |
| Beak: J. Amer. Chem. Soc. 106, 1010 (1984) * |
| Dieter: J. Org. Chem. 65, 8715 (2000) * |
| Wee: J. Org. Chem., 66, 8513 (2001) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2005654A3 (cs) | 2007-01-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5428155A (en) | Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups | |
| EP2922830B1 (en) | Synthesis of imidazo(1,2-a)pyrazin-4-ium salts for the synthesis of 1,4,7-triazacyclononane (tacn) and n- and/or c-functionalized derivatives thereof | |
| IE55308B1 (en) | New intermediates for the preparation of n-alkylnorscopines,process for their preparation and their use | |
| AU640350B2 (en) | Novel tc-99m complexes | |
| HU226471B1 (en) | Direct ortho-metalation process for the synthesis of 5-(2-substituted-phenyl)-tetrazol derivatives | |
| Procházková et al. | Lanthanide (III) complexes of monophosphinate/monophosphonate DOTA-analogues: effects of the substituents on the formation rate and radiolabelling yield | |
| Alves et al. | Coordination capabilities of pyrazolyl containing ligands towards the fac-[Re (CO) 3]+ moiety | |
| EP2920156B9 (en) | Process for the preparation of macrocyclic polyazacarboxylate ligands and chelates | |
| JPS6228954B2 (cs) | ||
| CZ297531B6 (cs) | Způsob přímé regioselektivní a enantioselektivní C-alkylace cyklenových, cyklamových a oligoalkylenoligoaminových derivátů | |
| Gajda et al. | Synthesis of Primary sec-alkylamines via nucleophilic ring-opening of N-phosphorylated aziridines | |
| US7161040B2 (en) | Method for preparation of carborane anions | |
| CN103370084A (zh) | 苯胺在肟连接的放射稳定化中的应用 | |
| Liu et al. | Syntheses of bifunctional 2, 3-diamino propionic acid-based chelators as small and strong tripod ligands for the labelling of biomolecules with 99mTc | |
| EP2035465A2 (en) | Method for deprotecting aryl or alkyl sulfonamides of primary or secondary amines | |
| Ahlbrecht et al. | Asymmetric Synthesis of β‐Methylated Aliphatic Ketones via Lithiated 3‐[(S)‐2‐(Methoxymethyl) pyrrolidino] hex‐3‐ene☆ | |
| EP0509161B1 (en) | Preparation of boronic acid derivatives | |
| JP2024060110A (ja) | 放射性金属錯体及びその製造方法 | |
| Comba et al. | Complete Racemization in the Base Hydrolysis of Optically Active mer‐[Chloro (diethylene triamine)(1, 3‐diaminopropan‐2‐ol‐N, N′) cobalt (III)] tetrachlorozincate | |
| US6576760B2 (en) | Processes for synthesis of cyclic and linear polyamine chelators containing N-monosubstituted coordinating arms | |
| Masters et al. | A theoretical study of ketene forming reactions involving halogen abstraction by metal carbonyl anions | |
| US20060062725A1 (en) | Methods for preparing metal-carborane complexes for radioimaging and radiotherapy | |
| Blas et al. | Toward 68Ga and 64Cu Positron Emission Tomography Probes: Is H2dedpa-N, N′-pram the Missing Link for dedpa Conjugation? | |
| EP1673377B1 (en) | Process for the preparation of 3-amino-2-hydroxypropylphosphinic acid derivatives | |
| JP2024125438A (ja) | 放射性金属錯体及びその製造方法、並びに放射性金属捕捉剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091017 |