CZ297531B6 - Způsob přímé regioselektivní a enantioselektivní C-alkylace cyklenových, cyklamových a oligoalkylenoligoaminových derivátů - Google Patents

Způsob přímé regioselektivní a enantioselektivní C-alkylace cyklenových, cyklamových a oligoalkylenoligoaminových derivátů Download PDF

Info

Publication number
CZ297531B6
CZ297531B6 CZ20050654A CZ2005654A CZ297531B6 CZ 297531 B6 CZ297531 B6 CZ 297531B6 CZ 20050654 A CZ20050654 A CZ 20050654A CZ 2005654 A CZ2005654 A CZ 2005654A CZ 297531 B6 CZ297531 B6 CZ 297531B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
formula
independently
alkylation
tert
Prior art date
Application number
CZ20050654A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2005654A3 (cs
Inventor
Cihelník@Simon
Drož@Ladislav
Šrámek@Martin
Zawada@Zbygniew
Original Assignee
Azacycles S. R. O.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Azacycles S. R. O. filed Critical Azacycles S. R. O.
Priority to CZ20050654A priority Critical patent/CZ297531B6/cs
Publication of CZ2005654A3 publication Critical patent/CZ2005654A3/cs
Publication of CZ297531B6 publication Critical patent/CZ297531B6/cs

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

C-alkylované cyklenové, cyklamové a oligoalkylenoligoaminové deriváty obecného vzorce I, kde Q.sup.1.n. a Q.sup.2.n. tvoří asymetrické centrum a kde právě a pouze jeden ze substituentů Q.sup.1.n. a Q.sup.2.n. značí alkyl nebo substituovaný alkyl C1-C18, benzyl nebo substituovaný benzyl, 2-fenylethyl nebo substituovaný 2-fenylethyla kde druhý ze substituentů Q.sup.1.n. a Q.sup.2.n. je vodík, kde multiplikátory m, n, r mohou být nezávisle 1 nebo 2, kde multiplikátory w, zmohou být nezávisle 0, 1, 2 nebo 3, se připraví jednostupňovou chemoselektivní, regioselektivní a enantioselektivní C-alkylací cyklenových,cyklamových a oligoalkylenoligoaminových derivátů obecného vzorce III a IV. Syntéza C-alkylovaných cyklenových, cyklamových a oligoalkylenoligoaminových derivátů provedená tímto způsobem zkracuje počet reakčních kroků a minimalizuje reakční doby.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy C-alkylovaných cyklenových, cyklámových a oligoalkylenoligoaminových derivátů obecného vzorce I, kde Q1 a Q2 tvoří asymetrické centrum kde právě a pouze jeden ze substituentů Q1 a Q2 značí alkyl nebo substituovaný alkyl C1-C18, benzyl nebo 10 substituovaný benzyl, 2-fenylethyl nebo substituovaný 2-fenylethyl a kde druhý ze substituentů
Q1 a Q2 je vodík, kde multiplikátory m, n, r mohou být nezávisle 1 nebo 2, kde multiplikátory w, z mohou být nezávisle 0, 1 nebo 3, v laboratorním i technologickém měřítku.
Dosavadní stav techniky
Specificky C-alkylované cyklenové, cyklámové a oligoalkylenoligoaminové deriváty obecného vzorce I jsou prakticky významné ligandy, transportéry a fragmenty supramolekulámích usku20 pění s mimořádně širokým využitím v oblastech farmacie a humánní medicíny (radioimunoterapeutika, radiodiagnostika, virostatika, kancerostatika) nebo molekulární biologie (membránové procesy nebo orgánové distribuce) (Vriesendorp: BioDrugs 10(4), 275 (1998)).
Podstatnou výhodou koncepce derivátů vzorce I oproti jinak substituovaným cyklenovým, cyk25 lámovým a oligoalkylenoligoaminovým derivátům je jednak dostupnost všech přítomných aminoskupin k N-substitucí, dále vysoká pevnost vazby C-alkylu se skeletem cyklenu, cyklámu nebo oligoalkylenoligoaminu, a při optimální délce C-alkylu také výhodné kinetické a termodynamické parametry komplexace. Ve většině případů je C-alkyl současně nosičem reaktivní funkční skupiny, která slouží ke konjugaci s biologicky aktivními látkami, např. monoklonálními 30 protilátkami, antigeny, plazmidy atp. V těchto případech se pro bočný C-alkyl používá název linker. Je-li konjugátem chemicky definovaný supramolekulámí útvar, bývá linker nazýván spacerem, aby významně lépe odrážel princip svojí funkce. Specificky C-alkylované cyklenové, cyklámové a oligoalkylenoligoaminové deriváty obecného vzorce i se nejčastěji N-karboxymethylují, za účelem získání reaktivních derivátů DTPA nebo DOTA.
Základním problémem všechny dosud publikovaných a patentovaných metod přípravy C-alkylovaných cyklenových, cyklámových a oligoalkylenoligoaminových derivátů obecného vzorce I je mimořádně vysoký počet reakčních stupňů a s tím související velmi nízký úhrnný výtěžek a
-1 CZ 297531 B6 odvozeně ekonomická náročnost procesu výroby. Nezávisle, zda se jedná o lineární (vzorec I, kde z = 0) nebo cyklický (vzorec I, kde z Φ 0) derivát vzorce I, jsou používány náročné syntetické postupy využívající množství chránících skupin, přičemž s každým použitím nové chránící skupiny se zvětšuje počet reakčních stupňů o dva. Tak například příprava stereochemicky nedefinovaného 4-nitrobenzylderivátu cyklenu obecného vzorce II vycházející z DL-4-nitrofenylalaninu poskytuje po 10 reakčních krocích úhrnný výtěžek 3,5 % produktu obecného vzorce II na DL-4nitroenylalanin (US 554 1287).
NH
HN
NH
HN (Π),
Často používanou metodikou přípravy skeletů lineárních analogů vzorce I je N-karbamoylmethylace C-alkylovaných derivátů glycinu (US 2004/02088828; US 6207858; US 4831175; Quadri; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2(72), 1661 (1992)). Metoda je v různých modifikacích využívána především k příprava C-benzylderivátů vzorce I, kde jsou výchozím reaktantem deriváty fenylalaninu substituované v aromatické části (např. již zmíněný 4-nitrofenylalanin). Cyklické analogy vzorce I byly dosud dostupné pouze cyklizačními metodikami využívajícími již Calkylované prekurzory (WO 88/08422; US 5541287; McMurry: Bioconjugate Chem. 3, 108 (1992); Renn: Bioconjugate Chem. 3, 563 (1992)). Společným jmenovatelem metodik je absence řídícího mechanismu cyklizace (např. templátový efekt), a proto jsou prováděny za podmínek vysokého zředění (kinetické faktory). To však přináší řadu nevýhod, především při převedení výsledků laboratorních experimentů do technologického měřítka. Mezi uvedené nevýhody v prvé řadě patří nároky na objemy reakčních nádob a rozpouštědel a samozřejmě nízké výtěžky samotného cyklizačního procesu (obvykle do 40 %), přičemž poslední faktor je kritický, je-i cyklizace v reakčním schématu krokem finálním nebo prefinálním (což je principiálním pravidlem). Na 140 mm reakční násady je například potřeba 4 litry dioxanu(US 5541287). Přitom stoupají také nároky na čistotu rozpouštědel, neboť nečistoty jinak přítomné v příznivém molámím poměru mohou v přítomných přebytcích již chod reakce výrazně ovlivnit.
Klíčovým momentem všech uvedených metodik je redukce acyklických a cyklických karboxamidických intermediátů účinkem boranových komplexů, nej častější komplexu boran - tetrahydrofuran (obvykle ve formě 1M roztoku v tetrahydrofuranu, THF, stabilizovaného NaBIfi). Redukce tímto činidlem má pro technologické využití opravdu široké spektrum nevýhod: jsou jimi velmi vysoká toxicita, nízká stabilita při skladování (činidlo podléhá samovolnému rozkladu), nutnost skladování v chladicích kontejnerech nebo boxech, riziko samozápalnosti při zpracovávání reakčních směsí (samotný roztok v THF je při manipulaci stabilní), riziko vzniku a nahromadění výbušného vodíku při styku činidla s vodou, silná korozivnost vůči některým plastům, nutnost použití vysokého stechiometrického přebytku činidla vůči karboxamidu (v praxi obvykle 5 až 15 mol/1 mol CONH2) nebo nedostatečná chemoselektivita vůči některým funkčním skupinám (týká se i nitroskupiny).
Spíše teoretický význam mají ostatní metody přípravy, včetně postupů využívajících kondenzace C-alkylderivátů glyoxalu s triethylentetraaminem pro přípravu C-alkylovaných derivátů cyklenu.
Specifickou problematiku připravuje stereochemie derivátů vzorce I. Bylo prokázáno, že konfigurace chiralitního centra (ve vzorci I označeno hvězdičkou) může aktivně ovlivňovat kom
-2CZ 297531 B6 plexační schopnost ligandu odvozeného od skeletu vzorce I (McMurry: J. Med. Chem. 41, 3546 (1998)). Kromě efektů tohoto typu má konfigurace také přirozený vliv na metabolizaci ligandu v organismu, což je klíčový faktor při směřování do aplikace v humánní medicíně. Proto se v posledních letech přípravě stereochemicky definovaných tj. enantiomemě čistých derivátů vzorce I věnuje pozornost (US 2004/0208828; US 6207858; US 4831175; Quadrí: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2 (72), 1661 (1992)). Uvedené metody však nepřinášejí jakákoliv principiální vylepšení z hlediska syntetické strategie, pouze vycházejí z enantiomemě čistých reaktantů (např. L-4nitroenylalaninu). Jsou proto zatíženy všemi výše uvedenými nedostatky.
Přímá C-alkylace aminů struktury I, kde Q1 a Q2 značí vodík, není za dostupných podmínek technologicky realizovatelná. Provedena elektrofilně na skeletu I, vede ke vzniku N-alkylderivátů, tedy alkylaci na aminoskupině. Uvedené N-alkylaminoderiváty nelze známými metodami bez destrukce skeletu vzorce I elektrofilně přesmyknout na C-alkylderiváty. Prováděná nukleofilně, odolává i ataku nukleofilní částice, neboť donační efekt aminoskupin I brání účinné srážce mezi dvěma reaktanty. Pouze radikálový nebo radikálově iontový mechanismus může bezprostředně přinést očekávaný efekt. Jeho zásadní nevýhodou je však energetická bariéra vzniku vhodného radikálu, která způsobuje nízkou selektivitu reakce a brání jejímu technologickému využití. Řízené se proto daří radikálová C-alkylace pouze náročnou elektrochemickou genezí za řízeného potenciálu.
Možným východiskem výše uvedeného stavuje účinné snížení elektronových hustot na atomech dusíku aminoskupin (tzv. deaktivace). Uvedený fenomén způsobí výrazné zvýšení acidity terminálních atomů uhlíku sousedících s aminoskupinami (vznik C-kyseliny). Atakem superbáze lze následně generovat C-anion, který ochotně reaguje s alkylačním činidlem (substituce nebo adice). Metoda byla uvedena Beakem (Tert. Lett. (22), 1839 (1977); J. Amer. Chem. Soc. 106, 1010 (1984)), avšak detailně prozkoumána na strukturně primitivních aminech (pyrrolidin, piperidin, diethylamin) až v posledních letech zavedením N-fórc-butoxykarbonylu (BOC), výrazně účinnější deaktivující a chránící skupiny. C-Alkylacemi na N-BOC-pyrrolidinu a N-BOC-piperidinu se široce zabývat Dieter (J. Org. Chem. 65, 8715 (2000); ibid 66, 2302 (2001); ibid 67, 847 (2002); ibid 68, 969 (2003); ibid 68, 2867 (2004); ibid 69, 3076 (2004); Synlett (9), 1114 (1997); J. Amer. Chem. Soc. 123, 5132 (2001); Tetr. Lett. (43), 7725 (2002); Org. Lett. 2, 2283 (2000); Org. Lett. 3, 3855 (2001)). Dieter používá obvykle sekundární butyllithium v tetrahydrofuranu jako superbázi a alkylaci provedl se širokým spektrem substrátů. Podobně postupoval Watson (J. Org. Chem. 69, 6105 (2004)) nebo Sunose (Chem. Comm. (16), 1723 (1998)). Wee naproti tomu použil jako superbázi lithium hexamethyldisilazanát (J. Org. Chem. 66, 8513 (2001)) a C-alkylovat allybromidem. K metodě se vrátil později také Beak aN-BOC derivátu 4-terc-butylpiperidinu využil k přípravě adekvátního 2-methylderivátu reakcí s dimethylsulfátem v diethyletheru (J. Org. Chem. 58, 1109 (1993); ibid 55, 2578 (1990); Tetr. Lett. 30, 1197 (1989)).
Již úvodní práce ukázaly, že C-alkylace N-BOC derivátů aminů jsou vysoce chemoselektivní a regioselektivné. Sunose (Chem. Comm. (16), 1723 (1998)) tak alkylovat 3R-hydroxy-N-BOCpyrrolidin účinkem oktanu (adice) selektivně do polohy 5, bez kolize s přítomným hydroxylem. Podobně Wee použil 3-acyloxy-N-BOC-pyrrolidiny s toutéž regioselektivitou C-alkylace. Koopler provedl C-methylaci N-benzyl-2-pyrazolidinonu účinkem methyljodidu (Europ. J. Org. Chem. 17, 3611, (2004)), přičemž karboanin generoval /erc-butyllithiem v THF. Reakce v uvedeném uspořádání je velmi vhodná také k alkylacím vinylhalogenidy, ačkoliv ty vyžadují genezi radikálanoinů účinkem např. systému kyanid měďný - chlorid lithný. Tímto způsobem lze provádět reaktivní dvojné vazby přímo do sousedství aminoskupin skeletu vzorce I.
Kromě regioselektivity byly zkoumány také možnosti ovlivnění enantioselektivity. Je popsáno využití asymetrické katalýzy ((-)-Spartein), kdy příslušná C-alkylace za výše uvedených podmínek vedla ke vzniku C-alkylderivát N-BOC-pyrrolidinů ve vysoké enantioselektivně (Deng: Tetr. Assym. 16, 661 (2005); Synlett (74), 2636 (2004); Watson: J. Org. Chem. 69, 6105 (2004); Dieter: J. Org. Chem. 69, 3076 (2004)).
-3 CZ 297531 B6
Metoda popsaná Beakem ani v pozdějších modifikacích však nebyla dosud aplikována k přímé C-alkylaci derivátů vzorce I, jež jsou povahou oligomery a cyklooligomery derivátů ethylendiaminu. Tak, jak byla dosud popsána, dále neumožňuje selektivní C-monoalkylaci uvedených derivátů (poskytuje bohaté směsi do různého stupně C-alkylováných produktů), a proto je k jejich přípravě nevhodná.
Jiné metody přímé C-alkylace uvedených derivátů nejsou v literatuře popsány.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je příprava C-alkylovaných cyklenových, cyklámových a oligoalkylenoligoaminových derivátů obecného vzorce I, kde Q1 a Q2 tvoří asymetrické centrum a kde právě a pouze jeden ze substituentů Q1 a Q2 značí alkyl nebo substituovaný alkyl Cl - Cl 8, benzyl nebo substituovaný benzyl, 2-fenylethyl nebo substituovaný 2-fenylethyl a kde druhý ze substituentů Ql1 a Q2 je vodík, kde multiplikátory m, n, r mohou být nezávisle 1 nebo 2, kde multiplikátory w, z mohou být nezávisle 0, 1, 2 nebo 3, jednostupňovou chemoselektivní, regioselektivní a enantioselektivní C-alkylací cyklenových, cyklámových derivátů obecného vzorce III
kde Y1 je O-substituovaný oxykarbonyl, zejména /erc-butoxykarbonyl (BOC), benzyloxykarbonyl (Z), methoxykarbonyl (MOC), ethoxykabonyl, izopropyloxykarbonl, /erc-amyloxykarbonyl 9-fluorenylmethoxykarbonyl (FMOC), 8-chinolyloxykarbonyl (QOC), trifluoromethansulfonyl, methansulfonyl, toluensulfonyl, benzensulfonyl, trifluoracetyl, pentafluorobenzyl, kde Y2, Y3, Y4 tvoří nezávisle vodík nebo O-substituovaný oxykarbonyl, zejména terc-butoxykarbonyl (BOC), benzyloxykarbonyl (Z), methoxykarbonyl (MOC), ethoxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, terčamyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl (FMOC), 8-chinolyloxykarbonyl (QOC), trifluoromethansulfonyl, methansulfonyl, toluensulfonyl, benzensulfonyl, trifluoracetyl, pentafluorobenzoyl, kde multiplikátory m, n, r mohou být nezávisle 1 nebo 2, kde multiplikátory w, z mohou být nezávisle 1, 2 nebo 3, nebo jednostupňovou chemoselektivní, regioselektivní a enantioselektivní C-alkylací oligoalkylenoligoaminových derivátů obecného vzorce IV
-4CZ 297531 B6
(IV), kde Y1 a Y2 jsou nezávisle O-substituovaný oxykarbonyl, zejména terc-butoxykarbonyl (BOC), benzyloxykarbonyl (Z), methoxykarbonyl (MOC), ethoxykarbonyl, izopropoyloxykarbonyl, /erc-amyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl (FMOC), 8-chinolyloxykarbonyl (QOC), trifluoromethansulfonyl, methansulfonyl, toluensulfonyl, benzensulfonyl, trifluoroacetyl, pentafluorobenzoyl, kde Y3, Y4, Y5 tvoří nezávisle vodík nebo O-substituovaný oxykarbonyl, zejména íerc-butoxykarbonyl (BOC), benzyloxykarbonyl (Z), methoxykarbonyl (MOC), ethoxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, terc-amyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl (FMOC), 8-chinolyloxykarbonyl (QOC), trifluoromethansulfonyl, methansulfonyl, toluensulfonyl, benzensulfonyl, trifluoracetyl, pentafluorobenzyl, kde multiplikátory m, n mohou být nezávisle 1 nebo 2, kde multiplikátor w může být 0, 1, 2 nebo 3, alkylačním činidlem vzorce V
Q—X (V), kde Q značí alkyl nebo substituovaný alkyl Cl-Cl 8, benzyl nebo substituovaný benzyl, 2fenylethyl nebo substituovaný 2-fenylethyl a kde X značí chlor, brom, jod, toluensulfonyloxy, benzensulfonyloxy, nitrobenzensulfonyloxy, methansulfonyloxy, trifluoromethansulfonyloxy, trifluoroacetyl, pentafluorbenzoyl, sukcinimidyloxy, ftalimidyloxy, skupinu.
C-alkylace je umožněna dle tohoto vynálezu prostřednictvím regioselektivní a chemoselektivní geneze karboanionu obecných vzorců VI nebo VII
-5CZ 297531 B6
(VII) účinkem superbáze ze skupiny w-butyllithia, sec-buty 11 itria, fórc-buty 11 ithia, lithium diizopropylamidu (LDA) nebo hexamethyldisilazanátu lithného v aprotických rozpouštědlech odolávajících účinku superbáze, například v tetrahydrofuranu (THF), dioxanu, diethyletheru, 1,2-dimethoxyethanu (glym), diethylenglykoldimethyletheru (diglym), triethylenglykoldimethyletheru (triglym), tórc-butylmethyletheru, dimethoxymethanu na cyklenové, cyklámové a oligoalkylenoligoaminové deriváty obecného vzorce III. Geneze anionu se provádí při stechiometrickém poměru superbáze: derivát obecného vzorce III v rozmezí od 0,6 do 5,8 při teplotách v rozmezí 126 až 40 °C, s výhodou při teplotě -78 °C. Geneze karboanionů obecných vzorců VI nebo Vlije dle tohoto vynálezu skončena v rozmezí od 2 minut do 6 hodin v závislosti na chemismu provedení a makroskopickém uspořádání reakční směsi. In šitu generovaný karboanion obecného vzorce VI nebo VII se s výhodou bez separace použije k C-alkylaci.
Vlastní C-alkylace se provede dle tohoto vynálezu přípravkem alkylačního činidla vzorce V k vygenerovanému karboanionů obecného vzorce VI nebo VII při stechiometrickém poměru činidla obecného vzorce V : karboanion v rozmezí od 0,33 do 3,3 při teplotách v rozmezí -126 až 40 °C, s výhodou při teplotě -78 °C. C-alkylace anionů obecných vzorců VI nebo VII je dle tohoto vynálezu skončena v rozmezí od 10 minut do 48 hodin v závislosti na chemismu provedení (zvláště reaktivitě činidla obecného vzorce V), koncentraci reaktantů, teplotě a makroskopickém uspořádání reakční směsi.
-6CZ 297531 B6
Enantioselektivního průběhu se dosáhne dle tohoto vynálezu asymetrickou katalýzou účinkem (-)-Sparteinu, R-AzaAsymQ-X5550 nebo S-AzaAsymQ-X850. Podle struktury katalyzátoru lze získat R nebo S C-alkylderiváty obecného vzorce I, přičemž enantioselektivita metody činí 34-99 %. Katalyzátoru se dle tohoto vynálezu volí v rozmezí 0,2 až 35 % mol v reakční směsi, s výhodou 1,5 % mol.
Výtěžky C-alkylací se pohybují podle složení reakční směsi a podmínek kondenzace mezi 76 až 98 %, enantiomemí čistota 87-99 %. Příznivé výtěžky, provedení C-alkylace v jednom reakčním stupni ve vysokých koncentracích reaktantů v reakční směsi a krátké reakční časy minimalizují ekologickou zátěž produkce a výrazně zlepšují ekonomickou bilanci provedení oproti stávajícím metodám.
Odstranění chránících skupin Y1 a případně Y2, Y3, Y4 se provede použitím obvyklých procedur s výhodou in šitu po skončení C-alkylace.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: R-2-(4-nitrobenzyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekan (R-nitrobenzylcyklen)
190,5 g dobře vysušeného N,N',N,N'-tetra-terc-butoxykarbonylcyklenu (obsah min. 99,4% hmotn.; HPLC) se rozpustí v 6800 ml suchého tetrahydrofuranu (obsah vody max. 0,01 % hmotn.) a přidá 1,18 g (-)-Sparteinu (báze, obsah min. 99 % hmotn.). Směs se vychladí na 78 °C a při této teplotě se přidává za stálého míchání během 15 minut celkem 280 ml cyklohexanového roztoku .sec-butyllithia (koncentrace 1,32 mol.dm'3; gazometricky). Dalších 40 minut se míchá při téže teplotě a poté s přidává během 150 minut celkem 74,1 g 4-nitroenzylbromidu (obsah min. 97 % hmotn.) v 520 ml suchého tetrahydrofuranu (obsah vody max. 0,01 % hmotn). Reakční směs se míchá při -78 °C dalších 16 hodin a po skončení této doby se teplota ponechá zvolna vzrůst na teplotu laboratomí.Přidá se celkem 340 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá emulze se intenzivně míchá 30 minut. Vodná fáze se oddělí a k organické vrstvě se přidá směs 310 ml methanolu a 270 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se intenzivně míchá při laboratorní teplotě po dobu 6 hodin, následně zalkalizuje přídavkem 300 g hydroxidu draselného (obsah KOH min. 85 % hmotn.) a temně hnědá organická fáze se oddělí od vodné. Vodná vrstva se extrahuje osmi porcemi 200 ml dichlormethanu, spojí s organickou vrstvou a odpaří za vakua (<50 °C). Vakuový odparek se rozpustí v 500 ml vody a eluuje sloupcem katexu Dowex-50Q (200 mesh, Ef cyklus; 80 x 450 mm). Po promytí vodou se surový R-2-(4-nitrobenzyl)cyklen vymyje methanolickým amoniakem (5,5 % hmotn.; acidimetricky) s UV/VIS indikací stupně eluce a eluát odpaří za vakua. Získá se 83,9 g (82 %) R-2-(4nitrobenzyl)cyklenu o čistotě 97,8 % hmotn. (HPLC, vs. standard) a enantiomemí čistotě 93,2 % hmotn. (HPLC na chirální koloně, vs. standard). Pro C15H25N5O2 (307,4) vypočten: C 58,61 %; H 8,20%; nalezeno: C 58,37%; H 8,39%. Acidimetricky (HClO^AcOH; potent.): 98,2 % hmotn.
Příklad 2: R-2-(4-hydroxybenzyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekan
Připraví se analogicky příkladu 1 s tím rozdílem, že se jako alkylační činidlo použije 4—(trimethylsilyloxy)benzylbromid a jako superbáze hexamethyldisilazanát lithný (roztok v hexanu; koncentrace 0,84 mol.dm'3; gazometricky). Získá se R-2-(4-hydroxybenzyl)-l,4,7,10-tetraazacyklodeodekan ve výtěžku 96 %, v čistotě 98,1 % hmotn. (HPLC, vs. standard) a enantiomemí čistotě 84,4 % hmotn. (HPLC na chirální koloně, vs. standard). Pro C15H26N4O (278,2) vypočteno: C 64,71%; H 9,41%; nalezeno: C 64,58%; H 9,43%. Acidimetricky (HC1O4/AcOH; potent.): 98,5 % hmotn.
-7 CZ 297531 B6
Příklad 3: R-2-(5-methoxypentyi)-l,4,7,10-tetraazacyklododekan
Připraví se analogicky příkladu 1 s tím rozdílem, že se jako alkylační činidlo použije 5-methoxypentyljodid a jako rozpouštědlo se použije íerc-butylmethylether. Získá se R-2-(5-methoxypentyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan ve výtěžku 73 %, v čistotě 95,5 % hmotn., (HPLC, vs. standard) a enantiomemí čistotě 91,6% hmotn. (HPLC na chirální koloně, vs. standard). Pro C14H32N4O (272,4) vypočteno: C 61,72%; Η 11,84%; nalezeno: C 61,62%; Η 11,93%. Acidimetricky (HCIO4/ACOH; potent): 96,2 % hmotn.
Příklad 4: 2-(8-/erc-butoxy-3,6-dioxaoktyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan
Připraví se analogicky příklad 1 s tím rozdílem, že se jako alkylační činidlo použije 8-fórc-butoxy-3,6-dioxaoktylbromid a lithium diizopropylamid jako superbáze (roztok v cyklohexanu; koncentrace 1,41 mol.dm’3; gazometricky). Získá se R-2-(8-/erc-butoxy-3,6-dioxaoktyl)-l,4,7,10tetrazacyklododekan ve výtěžku 77% a čistotě 97,1% hmotn. (HPLC, vs. standard). Pro CisFLobLOj (360,3) vypočteno: C 59,96%; H 11,18%; nalezeno: C 59,85%; H 11,29%. Acidimetricky (HC1O4/AcOH; potent.): 97,4 % hmotn.
Příklad 5: R-2-(4-bis(methoxy)butyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan
Připraví se analogicky příkladu 1 s tím rozdílem, že se jako alkylační činidlo použije 4-bis(methoxy)butyltriflát a jako rozpouštědlo se použije dioxan. Získá se R-2-(4-bis(methoxy)butyl)—1,4,7,10-tetraazacyklododekan ve výtěžku 85%, v čistotě 98,2% hmotn. (HPLC, vs. standard) a enantiomemí čistotě 79,9 % hmotn. (HPLC na chirální koloně, vs. standard). Pro Ci4H32N4O2 (288,3) vypočteno: C 58,30%; H 11,18%; nalezeno: C58,17%; H 11,27%. Acidimetricky (HCIO4/ACOH; potent.) 98,3 % hmotn.
Příklad 6: R-5-(4-methoxybenzyl)-l,4,8,l 1-tetraazacyklotetradekan
Připraví se analogicky příkladu 1 s tím rozdílem, že se vychází z N,N',N,N'-tetra--/erc-butoxykarbonyl-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu, jako alkylační činidlo se použije 4-methoxybenzylbromid a jako superbáze terc-butyllithium. Získá se R-5-(4-methoxybenzyl)-l,4,8,l 1tetrazacyklotetradekan ve výtěžku 91 %, v čistotě 97,3 % hmotn. (HPLC) a enantiomemí čistotě 91,8% hmotn. (HPLC na chirální koloně). Pro Ci8H32N4O (320,3) vypočteno: C 67,46%; H 10,06%; nalezeno: C 67,38%; H 10,10%. Acidimetricky (HC1O4/AcOH; potent.): 98,0 % hmotn.
Příklad 7: S-2-(4-nitrobenzyl)-l,4,7-triazaheptan
Připraví se analogicky příkladu 1 stím rozdílem, že se vychází z N,N',N,N',N''-penta-tercbutoxykabonyl-l,4,7-triazaheptanu, jako alkylační činidlo se použije 4-nirobenzylbromid, jako asymetrický katalyzátor S-AzaAsymQ-X850 (3 mol %) a jako superbáze n-butyllithium (roztok v tetrahydrofuranu; koncentrace 2,29 mol.dm’3; gazometricky). Získá se 2-(4-nitrobenzyl)1,4,7-triazaheptan ve výtěžku 94%, v čistotě 98,1 % hmotn. (HPLC). Pro ^ιΗ]8Ν4Ο2 (238,3) vypočteno: C 55,44%; H 7,61%; nalezeno: C 55,31%; H 7,70%. Acidimetricky (HC1O4/AcOH; potent.): 98,4 % hmotn.

Claims (10)

1. Způsob přípravy C-alkylovaných cyklenových, cyklámových a oligoalkylenoligoaminových derivátů obecného vzorce I kde Q1 a Q2 tvoří asymetrické centrum a kde právě a pouze jeden ze substituentů Q1 a Q2 značí alkyl nebo substituovaný alkyl Cl-Cl 8, benzyl nebo substituovaný benzyl, 2-fenylethyl nebo substituovaný 2-fenylethyl a kde druhý ze substituentů Q1 a Q2 je vodík, kde multiplikátory m, n, r mohou být nezávisle 1 nebo 2, kde multiplikátor w může být nezávisle 0, 1, 2 nebo 3, a kde multiplikátor z může být nezávisle 1, 2 nebo 3, se vyznačuje tím, že se provádí jednostupňovou chemoselektivní, regioselektivní a enantioselektivní C-alkylací cyklenových nebo cyklámových derivátů obecného vzorce III
-9CZ 297531 B6 kde Y1 je O-substituovaný oxykarbonyl, zejména Zerc-butoxykarbonyl-BOC, benzyloxykarbonyl-Z, methoxykarbonyl-MOC, ethoxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, terc-amyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl-FMOC, 8-chinolyloxykarbonyl-QOC, trifluoromethansulfonyl, methansulfonyl, toluensulfonyl, benzensulfonyl, trifluoroacetyl, pentafluorobenzoyl, kde Y2, Y3, Y4 tvoří nezávisle vodík nebo O-substituovaný oxykarbonyl, zejména terc-butoxykarbonylBOC, benzyloxykarbonyl-Z, methoxykarbonyl-MOC, ethoxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, terc-amyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl-FMOC, 8-chinolyloxykarbonyl-QOC, trifluoromethansulfonyl, methansulfonyl, toluensulfonyl, benzensulfonyl, trifluoroacetyl, pentafluorobenzoyl, kde multiplikátory m, n, r mohou být nezávisle 1 nebo 2, kde multiplikátor w může být nezávisle 0, 1,2 nebo 3, a kde multiplikátor z může být nezávisle 1, 2 nebo 3, prostřednictvím regioselektivní a chemoselektivní geneze karboanionu obecného vzorce VI účinkem superbáze ze skupiny «-butyllithium, sec-butyllithium, terc-butyllithium, lithium diizopropylamid-LDA nebo hexamethyldisilazanát lithný na derivát obecného vzorce III, alkylačním činidlem obecného vzorce V
Q-X (V), kde Q značí alkyl nebo substituovaný alkyl C1-C18, benzyl nebo substituovaný benzyl, 2fenylethyl nebo substituovaný 2-fenylethyl a kde X značí chlor, brom, jod, toluensulfonyloxy, benzensulfonyloxy, nitrobenzensulfonyloxy, methansulfonyloxy, trifluoromethansulfonyloxy, trifluoroacetyl, pentafluorobenzoyl, sukcinimidyloxy, fitalimidyloxy skupinu, a kde Q je v Calkylovaném derivátu I v enantiomemí formě Q1 nebo Q2, případně za přítomnosti katalyzátoru asymetrické syntézy, jako jsou terciární aminy s chiralitními centry.
2. Způsob přípravy C-alkylovaných cyklenových, cyklámových a oligoalkylenoligoaminových derivátů obecného vzorce I
-10CZ 297531 B6 kde Q1 a Q2 tvoří asymetrické centrum a kde právě a pouze jeden ze substituentů Q1 a Q2 značí alkyl nebo substituovaný alkyl Cl-Cl 8, benzyl nebo substituovaný benzyl, 2-fenylethyl nebo substituovaný 2-fenylethyl a kde druhý ze substituentů Q1 a Q2 je vodík, kde multiplikátory m, n, r mohou být nezávisle 1 nebo 2, kde multiplikátor w může být nezávisle 0, 1, 2 nebo 3, a kde multiplikátor z je 0, se v y z n a č u j e tím, že se provádí jednostupňovou chemoselektivní, regioselektivní a enantioselektivní C-alkylací cyklenových nebo cyklámových derivátů obecného vzorce IV (IV), kde Y1 a Y2 jsou nezávisle O-substituovaný oxykarbonyl, zejména řerc-butoxykarbonyl-BOC, benzyloxykarbonyl-Z, methoxykarbonyl-MOC, ethoxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, tercamyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl-FMOC, 8-chinolyloxykarbonyl-QOC, trifluoromethansulfonyl, methansulfonyl, toluensulfonyl, benzensulfonyl, trifluoroacetyl, pentafluorobenzoyl, kde Y3, Y4, Y5 tvoří nezávisle vodík nebo O-substituovaný oxykarbonyl, zejména terc-butoxykarbonyl- BOC, benzyloxykarbonyl- Z, methoxykarbonyl-MOC, ethoxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, /erc-amyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl-FMOC, 8-chinolyloxykarbonyl-QOC, trifluoromethansulfonyl, methansulfonyl, toluensulfonyl, benzensulfonyl, trifluoroacetyl, pentafluorobenzoyl, kde multiplikátory m, n mohou být nezávisle 1 nebo 2, kde multiplikátor w může být 0, 1, 2 nebo 3, prostřednictvím regioselektivní a chemoselektivní geneze karboanionu obecného vzorce VII
- 11 CZ 297531 B6 w
(VII), účinkem superbáze ze skupiny n-butyllithium, .sec-butyllithium, íerc-butyllithium, lithium diizopropylamid-LDA nebo hexamethyldisilazanát lithný na derivát obecného vzorce IV alkylačním činidlem obecného vzorce V
Q-X (V), kde Q značí alkyl nebo substituovaný alkyl Cl-Cl 8, benzyl nebo substituovaný benzyl, 2fenylethyl nebo substituovaný 2-fenylethyl a kde X značí chlor, brom, jod, toluensulfonyloxy, benzensulfonyloxy, nitrobenzensulfonyloxy, methansulfonyloxy, trifluoromethansulfonyloxy, trifluoroacetyl, pentafluorobenzoyl, sukcinimidyloxy, ftalimidyloxy skupinu, a kde Q je v C-alkylovaném derivátu I v enantiomemí formě Q1 nebo Q2, případně za přítomnosti katalyzátoru asymetrické syntézy, jako jsou terciární aminy s chiralitními centry.
3. Způsob podle nároků 1 a 2 s e vyznačuje tím, že C-alkylace se provádí prostřednictvím in šitu regioselektivní a chemoselektivní geneze karboanionů obecných vzorců VI nebo VII.
4. Způsob podle nároků 1 a 2 s e vyznačuje tím, že C-alkylace se provádí prostřednictvím regioselektivní a chemoselektivní geneze karboanionů obecných vzorců VI nebo VII v aprotických rozpouštědlech odolávajících účinku superbáze ze skupiny tetrahydrofuran, dioxan, diethylether, 1,2-dimethoxyethan, diethylenglykoldimethylether, triethylenglykoldimethylether, Zerc-butyl methyl ether, dimethoxymethan.
5. Způsob podle nároků 1 a 2 s e vyznačuje tím, že C-alkylace se provádí prostřednictvím regioselektivní a chemoselektivní geneze karboanionů obecných vzorců VI nebo VII při stechiometrickém poměru superbáze: sloučenina obecného vzorce III v rozmezí od 0,6 do 5,8.
6. Způsob podle nároků 1 a 2 s e vyznačuje tím, že C-alkylace se provádí prostřednictvím regioselektivní a chemoselektivní geneze karboanionů obecných vzorců VI nebo VII při teplotách v rozmezí -126 až 40 °C, s výhodou při teplotě -78 °C.
7. Způsob podle nároků 1 a 2 se vyznačuje tím, že geneze karboanionů obecných vzorců VI nebo VII se provádí po dobu od 2 minut do 48 hodin.
8. Způsob podle nároků 1 a 2 s e vyznačuje tím že C-alkylace se provádí přídavkem alkylačního činidla obecného vzorce V k vygenerovanému karboanionů obecného vzorce VI nebo VII při stechiometrickém poměru alkylační Činidlo obecného vzorce V : karboanion obecného vzorce VI nebo VII v rozmezí od 0,33 do 3,3.
- 12CZ 297531 B6
9. Způsob podle nároků I a 2 s e vyznačuje tím, že C-alkylace se provádí přídavkem alkylačního činidla obecného vzorce V k vygenerovanému karboanionu obecného vzorce VI nebo VII při teplotách v rozmezí -126 až 40 °C, s výhodou při teplotě -78 °C.
10. Způsob podle nároků 1 a 2 se vyznačuje tím, že množství katalyzátoru se volí v rozmezí 0,2 až 35 % mol vůči reaktantu obecného vzorce I v reakční směsi, s výhodou 1,5 % mol.
CZ20050654A 2005-10-17 2005-10-17 Způsob přímé regioselektivní a enantioselektivní C-alkylace cyklenových, cyklamových a oligoalkylenoligoaminových derivátů CZ297531B6 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20050654A CZ297531B6 (cs) 2005-10-17 2005-10-17 Způsob přímé regioselektivní a enantioselektivní C-alkylace cyklenových, cyklamových a oligoalkylenoligoaminových derivátů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20050654A CZ297531B6 (cs) 2005-10-17 2005-10-17 Způsob přímé regioselektivní a enantioselektivní C-alkylace cyklenových, cyklamových a oligoalkylenoligoaminových derivátů

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2005654A3 CZ2005654A3 (cs) 2007-01-03
CZ297531B6 true CZ297531B6 (cs) 2007-01-03

Family

ID=37684153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20050654A CZ297531B6 (cs) 2005-10-17 2005-10-17 Způsob přímé regioselektivní a enantioselektivní C-alkylace cyklenových, cyklamových a oligoalkylenoligoaminových derivátů

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ297531B6 (cs)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5541287A (en) * 1992-06-09 1996-07-30 Neorx Corporation Pretargeting methods and compounds
US20050033106A1 (en) * 2003-07-08 2005-02-10 Wing Tak Wong Synthesis of tris N-alkylated 1,4,7,10-tetraazacyclododecanes

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5541287A (en) * 1992-06-09 1996-07-30 Neorx Corporation Pretargeting methods and compounds
US20050033106A1 (en) * 2003-07-08 2005-02-10 Wing Tak Wong Synthesis of tris N-alkylated 1,4,7,10-tetraazacyclododecanes

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Beak. Tetr. Lett. (22), 1839 (1977) *
Beak: J. Amer. Chem. Soc. 106, 1010 (1984) *
Dieter: J. Org. Chem. 65, 8715 (2000) *
Wee: J. Org. Chem., 66, 8513 (2001) *

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2005654A3 (cs) 2007-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5428155A (en) Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups
IE55308B1 (en) New intermediates for the preparation of n-alkylnorscopines,process for their preparation and their use
EP2922830B1 (en) Synthesis of imidazo(1,2-a)pyrazin-4-ium salts for the synthesis of 1,4,7-triazacyclononane (tacn) and n- and/or c-functionalized derivatives thereof
AU640350B2 (en) Novel tc-99m complexes
EP0199260A2 (en) Boronic acid adducts of technetium-99M dioxime complexes
HU226471B1 (en) Direct ortho-metalation process for the synthesis of 5-(2-substituted-phenyl)-tetrazol derivatives
EP2920156B9 (en) Process for the preparation of macrocyclic polyazacarboxylate ligands and chelates
CN107540574B (zh) R-联苯丙氨醇的制备方法
Alves et al. Coordination capabilities of pyrazolyl containing ligands towards the fac-[Re (CO) 3]+ moiety
Procházková et al. Lanthanide (III) complexes of monophosphinate/monophosphonate DOTA-analogues: effects of the substituents on the formation rate and radiolabelling yield
CZ297531B6 (cs) Způsob přímé regioselektivní a enantioselektivní C-alkylace cyklenových, cyklamových a oligoalkylenoligoaminových derivátů
Gajda et al. Synthesis of Primary sec-alkylamines via nucleophilic ring-opening of N-phosphorylated aziridines
US7161040B2 (en) Method for preparation of carborane anions
CN103370084A (zh) 苯胺在肟连接的放射稳定化中的应用
Liu et al. Syntheses of bifunctional 2, 3-diamino propionic acid-based chelators as small and strong tripod ligands for the labelling of biomolecules with 99mTc
CZ2002535A3 (cs) Způsob transferové hydrogenace
Ahlbrecht et al. Asymmetric Synthesis of β‐Methylated Aliphatic Ketones via Lithiated 3‐[(S)‐2‐(Methoxymethyl) pyrrolidino] hex‐3‐ene☆
EP0509161B1 (en) Preparation of boronic acid derivatives
Comba et al. Complete Racemization in the Base Hydrolysis of Optically Active mer‐[Chloro (diethylene triamine)(1, 3‐diaminopropan‐2‐ol‐N, N′) cobalt (III)] tetrachlorozincate
US6576760B2 (en) Processes for synthesis of cyclic and linear polyamine chelators containing N-monosubstituted coordinating arms
US20060062725A1 (en) Methods for preparing metal-carborane complexes for radioimaging and radiotherapy
Malmquist et al. Synthesis of 1-aminomethyl-and 1-(2-aminoethyl)-o-carborane
Riss et al. Studies towards the development of lipophilic bifunctional N3S3 chelators for 68Ga
Masters et al. A theoretical study of ketene forming reactions involving halogen abstraction by metal carbonyl anions
EP1673377B1 (en) Process for the preparation of 3-amino-2-hydroxypropylphosphinic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20091017