CZ280575B6

CZ280575B6 - Process for preparing basic bismuth citrate

Info

Publication number: CZ280575B6
Application number: CS913110A
Authority: CZ
Inventors: Alois Doc. Ing. Drsc. Nováček; Jan Ing. Voves; Vladislava Mudr. Csc. Holá; Antonín Mudr. Csc. Dlabač; Ondrej Ing. Csc. Gattnar
Original assignee: Chemopharma A.S.; Vúfb, A.S.
Priority date: 1991-10-14
Filing date: 1991-10-14
Publication date: 1996-02-14
Also published as: CZ311091A3

Abstract

The invention is a method of producing basic bismuth citrate, which is used as an important anti-ulcer drug. It is prepared from bismuth nitrate by reaction with an aqueous solution of potassium hydroxide, and the created bismuth hydroxide is separated and then converted by reaction with citric acid to bismuth citrate which thereafter reacts successively with citric acid, potassium hydroxide and ammonia and is separated from the solution by concentration.

Description

Vynález se týká způsobu výroby zásaditého citronanu vizmutitého. Vizmutité soli jsou v poslední době s úspěchem používány při léčbě chronické gastritidy a peptické vředové choroby.The invention relates to a process for the production of basic bismuth citrate. Bismuth salts have recently been used successfully in the treatment of chronic gastritis and peptic ulcer disease.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Izolace mikroorganismu Helicobacter (dříve Campylobacter) pylori začátkem osmdesátých let umožnila nový pohled na etiologii chronické gastritidy a peptické vředové choroby. Helicobacter pylori má afinitu k epitelu žaludku, kde při kontaktu s buňkami vyvolává subcelulární změny. Uvolňuje také proteázu a poškozuje hlenovou ochrannou vrstvu sliznice.The isolation of Helicobacter (formerly Campylobacter) pylori in the early 1980s gave a new insight into the etiology of chronic gastritis and peptic ulcer disease. Helicobacter pylori has an affinity for the gastric epithelium where it causes subcellular changes in contact with cells. It also releases protease and damages the mucous protective layer of the mucosa.

V současnosti jsou tři ověřené možnosti chemoterapeutické léčby (Talley N.J. et al: Campylobacter pylori - associated gastritis is antibiotic therapy now justified? J. Clin. Gastroenterol. 10, 1988, 1, 10-12). Jsou to zejména tyto možnosti:There are currently three proven chemotherapeutic treatments (Talley N.J. et al: Campylobacter pylori - associated gastritis is currently justified? J. Clin. Gastroenterol. 10, 1988, 1, 10-12). These are in particular:

1. Léčba vizmutem a vizmutitými solemi.1. Treatment with bismuth and bismuth salts.

2. Léčba antibiotiky.2. Antibiotic treatment.

3. Kombinovaná léčba vizmutovými preparáty s antibiotiky.3. Combined treatment with bismuth preparations with antibiotics.

Z vizmutových solí, které se v současné době používají nebo zkoušejí (např. zásaditý Bi-nitrát, zásaditý Bi-salicylát), se ukázal jako nejlepší zásaditý citronan vizmutitý. Je to amonnodraselná sůl komplexu vizmut (III) - citronan-hydroxidu. Vyrábí jej firma Gist-Brocades n.v. Delft, Nederland (tripotassium dicitratobismuthate). Výrobcem je doporučována dávka 240 mg dvakrát denně nebo 120 mg čtyřikrát denně. Jedna tableta obsahuje 120 mg koloidního zásaditého citronanu vizmutitého (přepočteno na oxid vizmutitý).Of the bismuth salts that are currently being used or tested (eg, basic Bi-nitrate, basic Bi-salicylate), bismuth citrate has proven to be the best basic. It is an ammonium potassium salt of the bismuth (III) - citrate hydroxide complex. It is manufactured by Gist-Brocades n.v. Delft, Nederland (tripotassium dicitratobismuthate). The manufacturer recommends 240 mg twice daily or 120 mg four times daily. Each tablet contains 120 mg of colloidal basic bismuth citrate (calculated as bismuth oxide).

Vizmutité sloučeniny, používané k léčení žaludečních vředů, jsou koloidně rozpustné ve vodě při pH kolem 7 a obsahují komplex Bi, citronanové ionty, OH ionty a amoniak (2 až 6 % hmot.). Dosud známé postupy výroby koloidního zásaditého citronanu vizmutitého vycházejí z citronanu vizmutitého.The bismuth compounds used to treat gastric ulcers are colloidly soluble in water at a pH of about 7 and contain Bi complex, citrate ions, OH ions and ammonia (2 to 6% by weight). The known processes for the production of colloidal basic bismuth citrate are based on bismuth citrate.

Tak např. podle britského patentu č. 1,478,742 se připraví roztok koloidního citronanu vizmutitého, amoniaku a sacharidu (sacharóza, sorbitol, manitol v koncentraci 11 až 16 % hmot, pevné složky), předehřeje se na 60 až 65 °C a sprejově se suší při 200 C.For example, according to British Patent No. 1,478,742, a solution of colloidal bismuth citrate, ammonia and saccharide (sucrose, sorbitol, mannitol at a concentration of 11-16% by weight, solids) is prepared, preheated to 60-65 ° C and spray dried at 200 C.

Podle postupu firmy Gist Brocades n.v., viz přihláška WO 830 101, se citronan vizmutitý smíchá s amoniakem, monohydrátem kyseliny citrónové a hydroxidem draselným ve vodě v určitém hmotnostním poměru tak, aby vznikla cca 33% hmot, koncentrace pevné fáze. Tento roztok se potom sprejově suší při 200 až 220 °C. Získaný prášek má toto složení:According to the procedure of Gist Brocades n.v., see WO 830 101, bismuth citrate is mixed with ammonia, citric acid monohydrate and potassium hydroxide in water at a certain weight ratio to give about 33% by weight, solid phase concentration. This solution is then spray dried at 200-220 ° C. The powder obtained has the following composition:

až 47 % hmot. citronanu až 42 % hmot. oxidu vizmutitéhoup to 47 wt. citrate up to 42 wt. bismuth oxide

-1CZ 280575 B6 až 6 % hmot, méně než 5 % hmot 6 až 8 amoniaku vody hodnota pH6 to 6 wt.%, Less than 5 wt.% 6 to 8 ammonia water pH

Nevýhody britského způsobu spočívají v tom, že přítomné sacharidy (sacharóza, manitol, sorbitol apod.) se při vysokých teplotách spékají, způsobují nánosy a ztrátu výtěžku. Tyto nevýhody odstraňuje způsob výroby podle firmy Gist Brocades, podle kterého se sacharidy přidávají až do hotového prášku po sprejovém sušení. Společnou nevýhodou obou uvedených postupů je používání již hotového citronanu vizmutitého, jako výchozí suroviny, pro jeho vysokou cenu.The disadvantages of the British method are that the carbohydrates present (sucrose, mannitol, sorbitol, etc.) are sintered at high temperatures, causing deposition and loss of yield. These disadvantages are overcome by the Gist Brocades process, wherein the carbohydrates are added to the finished powder after spray drying. A common disadvantage of both processes is the use of ready-made bismuth citrate as a starting material for its high cost.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Uvedené nedostatky odstraňuje způsob výroby zásaditého citronanu vizmutitého podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat nejprve hydroxid vizmutitý s kyselinou citrónovou ve vodném prostředí v molárním poměru 1:1, načež se jednorázovým přídavkem kyseliny citrónové zvýší molární poměr na 1 : 1,36 a následně se přidá vodný roztok hydroxidu draselného v množství 1,27 mol, poté se přidá 25 % hmot, vodný roztok amoniaku v množství 600 ml a suspenze se zahustí.The above-mentioned drawbacks are eliminated by the process for the production of basic bismuth citrate according to the invention, which comprises reacting bismuth hydroxide with citric acid in an aqueous medium at a molar ratio of 1: 1 first and then increasing the molar ratio to 1: 1 with a single addition of citric acid. 36, followed by the addition of aqueous potassium hydroxide (1.27 mol), then 25% by weight, aqueous ammonia (600 ml) was added and the suspension was concentrated.

Způsob podle vynálezu se provádí tak, že se nejprve připraví hydroxid vizmutitý reakcí dusičnanu vizmutitého ve vodném prostředí v molovém poměru 1:3, který se izoluje odsátím a promytím vodou na pH 7. Ještě vlhký produkt se potom vnese do dvojnásobného hmotnostního množství vody a za míchání se přikapává roztok 0,1 mol kyseliny citrónové ve 100 ml vody. Ke vzniklé suspenzi se za míchání při teplotě 18 až 22 °C přidá najednou 0,036 mol kyseliny citrónové a po 20 minutách se přikape 0,127 mol vodného roztoku hydroxidu draselného. Po 15 minutách se k vodné suspenzi přikape během 10 minut 60 ml 25% hmot, amoniaku. Takto připravený roztok se zpracuje na konečný produkt bud’ destilací ve vakuu (na filmové odparce), nebo ve sprejové sušárně při teplotě 200 ”C.The process according to the invention is carried out by first preparing bismuth hydroxide by reacting bismuth nitrate in an aqueous medium at a molar ratio of 1: 3, which is isolated by suction and washing with water to pH 7. The still wet product is then added to twice the amount of water. a solution of 0.1 mol of citric acid in 100 ml of water is added dropwise with stirring. With stirring at 18-22 ° C, 0.036 mol of citric acid was added in one portion at a time, and after 20 minutes 0.127 mol of aqueous potassium hydroxide solution was added dropwise. After 15 minutes, 60 ml of 25% by weight ammonia was added dropwise to the aqueous suspension over 10 minutes. The solution thus prepared is processed to the final product either by distillation under vacuum (on a film evaporator) or in a spray drier at 200 ° C.

Původci vynálezu bylo zjištěno, že krystalická struktura citronanu vizmutitého ovlivňuje zásadním způsobem vlastnosti zásaditého citronanu vizmutitého. Ověřili, že je výhodné připravovat citronan vizmutitý samostatně za určitých podmínek tak, aby měly krystaly určitou velikost a povrch. Tím se dosáhlo toho, že konečný zásaditý citronan vizmutitý přechází snadněji do koloidní formy. Ta je totiž dobře ve vodě rozpustná a ovlivňuje celkovou účinnost produktu. Jak tedy vyplývá z experimentálních výsledků, je výhodné při přípravě zásaditého citronanu vizmutitého dodržet uvedený sled reakcí, aby se připravila co nej lepší jeho koloidní forma, která je dobře rozpustná ve vodě a má vysokou účinnost. Postupem podle vynálezu se připraví vhodný roztok zásaditého citronanu vizmutitého s obsahem cca 38 % hmot, oxidu vizmutitého.We have found that the crystalline structure of bismuth citrate substantially affects the properties of basic bismuth citrate. They have verified that it is advantageous to prepare bismuth citrate alone under certain conditions so that the crystals have a certain size and surface. As a result, the final basic bismuth citrate is more easily transformed into the colloidal form. This is well soluble in water and affects the overall efficiency of the product. Thus, as is evident from the experimental results, it is advantageous in the preparation of basic bismuth citrate to adhere to the above sequence of reactions in order to obtain the best possible colloidal form thereof, which is well soluble in water and of high efficiency. A suitable solution of basic bismuth citrate containing about 38% by weight of bismuth oxide is prepared according to the process of the invention.

U zásaditého citronanu vizmutitého, připraveného podle vynálezu, byla stanovena antimikrobiální účinnost, v porovnání s preparáty od jiných výrobců, např. holandský preparát firmy Gist Brocades n.v. Delft. Jako bakteriální kmeny byly použity klinické kmeny z mikrobiologického oddělení FTN v Praze-Motole, a to 2 kmeny Helicobacter pylori č. 132, 167 a 1 kmen Helicobacter jejuni. Jako kultivační půda byl použit Villonův agar s 10% hmot, beThe basic bismuth citrate prepared according to the invention has been determined to have antimicrobial activity as compared to preparations from other manufacturers, such as the Dutch preparation of Gist Brocades n.v. Delft. As bacterial strains clinical strains from the microbiological department of FTN in Prague-Motol were used, namely 2 strains of Helicobacter pylori Nos. 132, 167 and 1 strain of Helicobacter jejuni. Villon agar with 10 wt.% Be used as culture medium

-2CZ 280575 B6 raní krví a čokoládovým agarem, vyrobeným ZD Nový směr v Dubné.-2EN 280575 B6 wound with blood and chocolate agar produced by ZD New Direction in Dubná.

Antimikrobiální účinnost byla testována stanovením minimální inhibiční koncentrace (MIC). MIC látek byla určena jako nejnižší koncentrace látky, inhibující růst testovaného mikrobu. Testované koncentrace obou zkoušených preparátů byly v rozmezí 120 až 0,2 mg/1. Nebyl nalezen zásadní rozdíl mezi oběma testovanými látkami. Pro Helicobacter pylori bylo rozmezí MIC 1,9 až 7,5 mg/1 a pro Helicobacter jejuni 30 až 120 mg/1. Rovněž akutní orální toxicita u myší obojího pohlaví je orientačně srovnatelná s patrným sex. rozdílem (pro samce jsou oba srovnávané vzorky toxičtější) .Antimicrobial activity was tested by determining the minimum inhibitory concentration (MIC). The MIC of the compounds was determined as the lowest concentration of the compound inhibiting the growth of the test microbe. Test concentrations of both preparations were in the range of 120 to 0.2 mg / l. No significant difference was found between the two test substances. For Helicobacter pylori, the MIC range was 1.9 to 7.5 mg / L and for Helicobacter jejuni 30 to 120 mg / L. Also, acute oral toxicity in both sexes is indicatively comparable to apparent sex. difference (both males are more toxic).

V antiulcerozním účinku obou vzorků nebyly shledány statisticky významné rozdíly.No statistically significant differences were found in the anti-ulcer effect of both samples.

Příklad provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Dusičnan vizmutitý /Bi(NO₃)₃.5H₂O/ (48,51 g; 0,1 mol) byl suspendován ve vodě (200 ml) a během 30 minut byl k němu přikapán při teplotě místnosti roztok hydroxidu draselného (19,8 g; 85 % hmot.; 0,3 mol) ve vodě (100 ml). Po přidání veškerého množství byla suspenze míchána ještě 30 minut při teplotě 18 až 22 °C. Odsáto a promyto vodou (60 ml). Výtěžek hydroxidu vizmutitého byl 47,5 g.Bismuth nitrate (Bi (NO ₃ ) ₃ .5H ₂ O) (48.51 g; 0.1 mol) was suspended in water (200 mL) and potassium hydroxide solution (19, 8 g; 85% (0.3 mol) in water (100 mL). After the addition was complete, the suspension was stirred at 18-22 ° C for 30 minutes. Aspirate and wash with water (60 mL). The yield of bismuth hydroxide was 47.5 g.

Ještě vlhký produkt byl rozmíchán ve vodě (100 ml) a do vzniklé suspenze byl přikapán vodný roztok kyseliny citrónové (21 g; 0,1 mol) ve 100 ml vody. Mícháno za teploty 18 až 22 °C 30 minut. K takto vzniklé suspenzi (objem 250 ml) se přidá najednou kyselina citrónová (7,5 g; 0,036 mol) a po 20 minutách míchání se přikape roztok hydroxidu draselného (8,5 g; 85 % hmot.; 0,127 mol) ve vodě (25 ml) během 15 minut. Pak se k vodné suspenzi přikape během 10 minut konc. amoniak (25 % hmot.; 54 g; 60 ml). Roztok se zahustí za vakua vodního čerpadla na jednu pětinu původního objemu a po vylití ztuhne.The still wet product was slurried in water (100 mL) and an aqueous solution of citric acid (21 g; 0.1 mol) in 100 mL of water was added dropwise. Stirred at 18-22 ° C for 30 minutes. To the suspension (250 ml) was added citric acid (7.5 g; 0.036 mol) all at once, and after stirring for 20 minutes, a solution of potassium hydroxide (8.5 g; 85% by weight; 0.127 mol) in water ( 25 ml) over 15 minutes. Thereafter, conc. ammonia (25 wt%; 54 g; 60 mL). The solution is concentrated under a water pump vacuum to one fifth of the original volume and solidified after pouring.

Suší se ve vakuové sušárně při 60 °C 8 hodin. Získá se 54,75 g suchého zásaditého citronanu vizmutitého, který má toto složení:Dry in a vacuum oven at 60 ° C for 8 hours. 54.75 g of dry basic bismuth citrate having the following composition are obtained:

1. 1. ztráta sušením loss on drying 4,8 % 4.8% hmot. wt. 2. 2. hodnota pH pH 5,87 5.87 3 . 3. obsah oxidu vizmutitého bismuth trioxide content 39,1 39.1 % % hmot. wt. 4. 4. obsah citronanu citrate content 45,9 45.9 % % hmot. wt. 5. 5. obsah amoniaku ammonia content 3,2 3.2 % % hmot. wt.

Produkt je možno získat též zahuštěním vodné suspenze na filmové odparce nebo sprejovým sušením při 200 °C.The product can also be obtained by concentrating the aqueous suspension on a film evaporator or by spray drying at 200 ° C.

Průmyslová využitelnostIndustrial applicability

Jedná se o úpravu výroby protivředového preparátu zásaditého citronanu vizmutitého. Substance je srovnatelná se zahraničním přípravkem holandské výroby.It is a modification of production of anti-ulcer preparation of basic bismuth citrate. The substance is comparable with a foreign preparation of Dutch production.

Claims

A process for the production of basic bismuth citrate, characterized in that the bismuth hydroxide is first reacted with citric acid in an aqueous medium at a molar ratio of 1: 1, followed by increasing the molar ratio to 1: 1.36 with a single addition of citric acid and subsequently Aqueous potassium hydroxide (1.27 mol) was added, then 25% by weight, aqueous ammonia (600 ml) were added and the suspension was concentrated.

The process according to claim 1, wherein the bismuth hydroxide is prepared from bismuth nitrate by reaction with an aqueous solution of potassium hydroxide at a molar ratio of 1: 3 immediately prior to the preparation of bismuth citrate.