CZ277752B6 - Adamantyl-1-amide derivatives of glutamic acid - Google Patents
Adamantyl-1-amide derivatives of glutamic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CZ277752B6 CZ277752B6 CS886981A CS698188A CZ277752B6 CZ 277752 B6 CZ277752 B6 CZ 277752B6 CS 886981 A CS886981 A CS 886981A CS 698188 A CS698188 A CS 698188A CZ 277752 B6 CZ277752 B6 CZ 277752B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- adamantyl
- amide
- boc
- glu
- glutamic acid
- Prior art date
Links
- -1 adamantyl-1-amide Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 claims abstract description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CVZUKWBYQQYBTF-CYBMUJFWSA-N (4r)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxo-5-phenylmethoxypentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CVZUKWBYQQYBTF-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GMZBDBBBJXGPIH-ZCFIWIBFSA-N (4r)-5-amino-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(N)=O)CCC(O)=O GMZBDBBBJXGPIH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical class C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEFLONBTGZFSGQ-VKHMYHEASA-N L-isoglutamine Chemical class NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O AEFLONBTGZFSGQ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- XPWLCDJCIMBIBS-ZCFIWIBFSA-N tert-butyl n-[(3r)-2,6-dioxooxan-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CCC(=O)OC1=O XPWLCDJCIMBIBS-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQTUACKQXJNHFQ-LURJTMIESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanedioic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O AQTUACKQXJNHFQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NKUHWWPUOXOIIR-CRCLSJGQSA-N (4r)-5-amino-4-[[(2s)-2-azaniumylpropanoyl]amino]-5-oxopentanoate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(N)=O)CCC(O)=O NKUHWWPUOXOIIR-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- AEFLONBTGZFSGQ-GSVOUGTGSA-N D-isoglutamine Chemical compound NC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O AEFLONBTGZFSGQ-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 101000737983 Enterobacter agglomerans Monofunctional chorismate mutase Proteins 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- XPWLCDJCIMBIBS-LURJTMIESA-N tert-butyl n-[(3s)-2,6-dioxooxan-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CCC(=O)OC1=O XPWLCDJCIMBIBS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká adamantyl-l-amid derivátů glutamové kyseliny obecného vzorce .
X-NH-CH-CO-Y (ch2)2 (I).
co-z kde značí X skupiny benzyloxykarbonyl, terc-butyloxykarbonyl, o-nitrofenylthienyl, fluorenylmetyloxykarbonyl nebo vodík. Y skupiny benzylovou, terc-butylovou, n-butylovou, amidovou, hydroxylovou nebo adamantyl-l-amidovou.
Z skupiny pentafluorfenylovou, adamantyl-l-amidovou nebo amidovou.
přičemž v kombinaci skupin X, Y a Z musí být u všech derivátů buď v místě Y nebo Z nebo obou skupin Y a Z přítomna adamantyl-l-amidová skupina.
Dosavadní stav techniky
Tyto deriváty jsou sýntetizovány jako meziprodukty pro biologicky aktivní peptidy - fragmenty bakterielních stěn, jako je například N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin (MDP) a jeho desmuramylanolog adamantyl-l-amid L-alanyl-D-isoglutaminu, který má význačnou imunomodulační a imunostimulační aktivitu (čs. AO 231221) .
Podstata vynálezu
Podstata vynálezu spočívá v přípravě nových adamantyl-l-amid derivátů glutamové kyseliny obecného vzorce .1.
Látky podle vynálezu se připravují tak, že se vnitřní anhydrid terc-butyloxykarbonyl-glutamové kyseliny připravený upraveným postupem (Schroeder E., Kliegel E., Justus Liebigs Ann. Chem. 673. 196/1964) ponechá - jak bylo autory vynálezu zjištěno - bez isolace kondensovat s příslušným alkoholem, amoniakem nebo adamantyl-l-amidem. Derivát s modifikovanou ct-karboxylovou skupinou nebo jeho dicyklohexylaminová či. aminoadamantanová sůl se pak jednoduše převede reakcí se substituovaným fenolem na tzv. aktivní ester. Jeho reakcí s adamantyl-l-amidem nebo amoniakem se pak získá odpovídající amid na karboxylové skupině v postranním řetězci glutamové kyseliny.
Autoři vynálezu prokázali, že převedení τ-karboxylové skupiny na aktivní ester je výhodné, neboť při přímé reakci volné karboxylové skupiny tvoří adamantyl-l-amin snadno s deriváty aminokyselin soli obtížně rozpustné v běžných organických · rozpouštědlech. Vyloučené soli pak jinak komplikují reakční průběh a snižuje se tak výtěžek adamantyl-l-amid derivátů. Tyto soli se však dají s výhodou využít pro charakterizaci jinak obtížně krystalizujících derivátů aminokyselin.
Přímou reakcí vnitřního anhydridu terc-butyloxykarbonylglutamové kyseliny s amoniakem byl také získán ve větším množství jinak obtížně přístupný derivát isoglutaminu, který se dosud připravoval podle Zaoral M., Straka R. (Coll. Czech. Chem. Commun. 42. 560/1977).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 t-butyloxykarbonyl-D-isoglutamin (A) anhydrid t-butyloxykarbonyl-D-glutamové kyseliny (B) g (0,26 mol) Boc-D-Glu bylo rozpuštěno ve 130 ml suš. tetrahydrofuranu a roztok byl ochlazen na 0 °C. Po přidání 62 g dicyklohexylkarbodiimidu rozpuštěného ve 130 ml tetrahydrofuranu byla reakční směs míchána 5 hodin při teplotě místnosti a pak ponechána V lednici přes noc. Druhý den byla vyloučená dicyklohexylmočovina odfiltrována. Filtrát obsahující anhydrid (B) byl ochlazen na -40 °C, bylo přilito 250 ml chloroformu a po ochlazení na -50 °C bylo za intenzivního míchání k reakční směsi přilito 250 ml vysušeného kapalného amoniaku. Po 30 minutách byla suspenze uložena do lednice, kde byla ponechána do druhého dne. Produkt byl odfiltrován a vysušen v exsikátoru nad P2O5.
• Bylo získáno 6-3,5 g (86% teor. ) odpovídající amonné soli.
36,5 g soli bylo pak převedeno na teřc-butyloxykarbonyl-D-isoglutamin 1M kyselinou sírovou. Bylo použito 240 ml 1M kyseliny sírové, kterou byla extrahována suspenze amonné soli v etylacetátu. Isoglutaminový derivát vykrystaloval přímo z etylacetátového roztoku.
Bylo získáno 22 g (64,5% teor.) produktu (A), o t.t. 153,6 ’C, homogenní při chromatografii v tenké vrstvě (Kieselgel 60) n-butanol, kyselina octová, voda (4:1:1), Rf=0,85.
Příklad 2
D-isoglutamin
Z 22 g terc-butyloxykarbonyl-D-isoglutaminu (0,09 mol) byla odštěpena chránící skupina pomocí 140 mol 50% hmot, kyseliny trifluoroctové v 70 ml metylenchloridu. Produkt byl izolován ionexovou chromatogafií na silně kyselém katexu. K eluci byl použit 10% hmot, roztok pyridinu ve vodě. Po odpaření byl odparek rozetřen s éterem, odfiltrován a vysušen v exsikátoru nad p2o5/koh.
Bylo získáno 11 g (84% teor.) produktu ve shodě s publikovanými údaji (Zaoral M., Straka R.: Coll. Czech. Chem. Commun. 42, 560/1977).
Příklad 3
Boc-D-Glu-OBzl/DCHA g Boc-D-Glu (202 mmol) bylo rozpuštěno ve 100 ml THF za míchání vibračním míchadlem. Roztok byl ochlazen směsí led-voda na cca +3 °C. Poté byl přidán roztok 54 g DCCI ve 100 ml THF a směs byla míchána 4 hodiny při +5 °C.
Reakční směs byla ponechána přes noc při teplotě O °C. Vyloučená DCHM byla odfiltrována a promyta THF. Do filtrátu bylo přidáno 70 ml suchého benzylalkoholu (675 mmol). Za stálého míchání vibračním míchadlem byl ke směsi přikapáván roztok 60 ml dicyklohexylaminu (306 mmol) v 1200 ml sušeného éteru. Reakční směs byla míchána 4 hodiny. Po stání přes noc při teplotě 0 °C byl produkt odfiltrován, promyt éterem a sušen volně při teplotě 18 až 25 °C.
Bylo získáno 75 g (72% teor.) produktu, t.t. 169 °C.
Příklad 4
Boc-D-Glu-OBzl (Uvolnění z dicyklohexylamonné soli)
36,5 g (70,4 mmol) Boc-D-Glu-OBzl/DCHA/ bylo suspendováno v 550 ml etylacetátu. Suspenze byla 3x protřepána nasyceným roztokem NaHSO4. Etylacetátová vrstva byla vysušena síranem sodným, etylacetát byl odpařen. Olejovitý odparek byl naočkován, převrstven petroleterem a uložen přes noc při 0 °C. Bylo získáno
21,6 g (91% teor.) produktu, t.t. 88 °C.
Příklad 5
Boc-D-Glu-OBzl/OPfp/
7,55 g Boc-D-Glu-OBzl (22,4 mmol) bylo rozpuštěno za míchání v 70 ml chloroformu. Roztok byl vychlazen na +4 ’C, bylo přidáno 4,44 g (24,12 mmol) pentafluorfenolu a roztok 4,81 g DCCI (23,31 mmol) ve 30 ml chloroformu. Reakční směs byla míchána při +4 °C 5 hodin.
Po stání přes noc při teplotě O ”C byla odfiltrována DCHM a filtrát byl odpařen. Olej ovitý odparek byl naočkován a převrstven petroleterem. Vyloučený produkt byl odfiltrován, promyt petroleterem a vysušen v exsikátoru nad P2O5/KOH.
Bylo získáno 9,77 g (86 % teor.) produktu, t.t. 96 až 97 °C.
Příklad 6 .... .
Boc-D-Glu-OnBu/DCHA/ Dicyklohexylamonná sůl n-butylesteru terc-butyloxykarbonyl-D-glutamové kyseliny
40,1 g (0,16 mol) Boc-D-Glu bylo za míchání rozpuštěno ve 100 ml THF. Roztok byl ochlazen na 10 °C a po částech byl přidáván roztok 38 g (0,18 mol) DCCI v 50 ml THF. Reakční směs byla· míchána, při. teplotě místnosti· 2 hodiny a ponechána přes noc při +4 °C. Dicyklohexylmočovina byla odfiltrována, promyta 100 ml THF a spojené filtráty byly zahuštěny na polovinu původního objemu na vakuové odparce. Poté bylo k tomuto roztoku anhydridu v THF přidáno 200 ml destilovaného n-butanolu. K reakční směsi byl pak za míchání přikapáván roztok 50 ml DCHA v 500 ml éteru. Směs byla míchána při teplotě místnosti a pak přes noc při +4 °C. Krystalický produkt byl odfiltrován, promyt éterem a vysušen.
Bylo získáno 28 g produktu, (36% teor.), t.t. 168 °C.
Příklad 7
Boc-D-Gln-OnBu n-butylester terc-butyloxykarbonyl-D-glutaminu g (0,05 mol) dicyklohexylamonné sole bylo uvolněno a převedeno na kyselinu. K 6 g (0,014 mol) Boc-D-Glu-OnBu, rozpuštěno v 70 ml DMF bylo přidáno 3,2 ml (0,023 mol) TEA a po ochlazení na -30 °C bylo přikapáno 4,25 ml (0,032 mol) chloromravenčanu sec.butylnatého. Směs byla míchána 3 minuty při -5 °C. Po ochlazení na -30 °C pak bylo přidáno 10 ml 20% hmot. NHg v CHC13. Baňka byla pevně uzavřena a uložena přes noc v lednici. DMF byl odpařen, odparek rozpuštěn v etylacetátu a vytřepán 2 x 50 ml NaHCO3. Etylacetátová vrstva byla vysušena a rozpouštědlo oddestilováno. K odparku byl přilit petroleter a produkt byl ponechán při +4 °C vykrystalovat.
Bylo získáno 5,3 g (80 % teor.) krystalického produktu, t.t. 76 až 80 ’C.
Příklad 8
Boc-D-Glu-OBzl/NH-Ad/ (30 mmol) Boc-D-Glu-OBzl/OPfp/ bylo rozpuštěno v 70 ml chloroformu, k roztoku bylo přidáno 4,6 g (30 mmol) 1-aminoadamantanu a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 6 hodin pod chlorkalciovým uzávěrem. Po stání přes noc při 0 ’C byl odpařen chloroform. Hustý viskozní olej byl rozpuštěn ve 370 ml etylacetátu a vytřepán 200 ml nasyceného roztoku NaHSO4. Organická vrstva obsahující produkt byla 3x protřepána nasyceným roztokem- NaHCO3, vysušena bezvodým Na2SO4 a odpařena. Olej byl převrstven n-hexanem, naočkován a uložen na 2 hodiny při teplotě -20 °C. Pak byl produkt odfiltrován, promyt n-hexanem a sušen v evakuovaném exsikátoru nad P2O3/KOH.
Bylo získáno 12,2 g /87% teor.) produktu, s t.t. 120 až 123 °C, chromátografíčky jednotného.
Příklad 9
Boc-D-Glu-NH-Ad
K roztoku anhydridu terc-butyloxykarbonyl-D-glutamové kyseliny, který byl připraven již uvedeným postupem (viz příklad 1) z 2 g Boc-D-Glu, byl přilit při teplotě -5 ”C roztok 1,5 g 1-aminoadamantanu v 15 ml THF. Prakticky ihned se vyloučil ge.lovitý produkt. Reakční směs byla míchána 2 hodiny. Produkt byl odfiltrován, promyt směsí éteru a petroleteru a vysušen.
Byly získány 2 g látky (1-aminoadamantanové soli Boc-D-Glu-NH-Ad), která byla suspendována ve 25 ml' etylacetátu. K suspenzi bylo přilito 20 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové. Suspenze byla opakovaně protřepána roztokem HC1 a vodou a etylacetátový roztok byl pak vysušen a odpařen.
Bylo získáno 1,5 g produktu (47% teor.), t.t. 217 až 219 °C.
Příklad 10 .
Boc-D-Glu-COOH/NH-Ad/
Ve 100 ml metanolu bylo za míchání rozpuštěno 10 g Boc-D-Glu-OBzl/NH-Ad/ (21,2 mmol).,Pak bylo přidáno 0,5 ml HCOOH a reakční směs byla přefoukána dusíkem (5 minut). Potom bylo do roztoku přidáno asi 300 mg Pd/C (Fluka). Směs byla za míchání probublávána vodíkem asi 90 minut, pak byla provedena chromatografie v systému toluen, metanol (9:1), Rf produktu = 0,4 (detekce chloračně). Po odfiltrování katalyzátoru byl metanol odpařen. Pevný krystalický odparek byl rekrystalizován z etanolu a vody. Po stání přes noc při 0 °C byl produkt odfiltrován, promyt destilovanou vodou a éterem a sušen v evakuovaném exsikátoru nad P2O5/KOH.
Bylo získáno 6,5 g (80,4 % teor.) látky, t.t. 192 °C.
Příklad 11
Boc-D-Glu-NH2/NH-Ad/
11,9 g (25 mmol) Boc-D-Glu-OBzl/NH-Ad/ bylo rozpuštěno ve 230 ml abs. metanolu, metanolický roztok byl sycen amoniakem 40 minut. Baňka s produktem byla uzavřena a odstavena při teplotě místnosti 3 dny. Metanol byl odpařen a vzniklý olej byl rozpuštěn za horka v minimálním objemu etylacetátu. K roztoku byl přidán po malých částech petroleter a produkt byl uložen do lednice. Po stání přes noc při 0 °C byly krystaly odfiltrovány, promyty petroleterem a sušeny v exsikátoru nad P2O5/KOH.
Bylo získáno 8,85 g produktu (89 % teor.), t.t. 165 °C.
Průmyslová využitelnost
Nové adamantyl-l-amid deriváty glutamové kyseliny jsou použitelné pro přípravu biologicky aktivních peptidů například s imunomodulačním a imunostimulačním účinkem.
V textové části jsou používány následující zkratky a symboly:
| NH-Ad | adamantyl-l-amid |
| DMF | dimetylformamid |
| Boc | terc-butyloxykarbonyl |
| Glu | kyselina glutamová |
| DCHM.. | dicyklóhexylmočovina |
| DCHA | dicyklohexylamin |
| THF | tetrahydrofuran |
| DCCI | dicyklohexylkarbodiimid |
| Bzl | benzyl |
| Pfp | pentafluorfenyl |
| n-Bu | n-butyl |
| NaHSO4 | hydrogensíran sodný |
| Na2SO4 | síran sodný |
| P2°5 | oxid fosforečný |
| KOH | hydroxid sodný |
| CHCI 3 | trichlormetan |
| NaHCO3 | hydrogenuhličitan sodný |
| HCL | kyselina chlorovodíková |
| HCOOH | kyselina mravenčí |
| Pd/C | palladium/aktivní uhlí |
| OnBu | n-butyloxy- |
| OBzl | benzyloxy- |
LÁTKA TEPLOTA TÁNÍ CHROMATOGRAFIE V TENKÉ VRSTVĚ SILIKAGELU w M E-i W
Q
| i—1 | r—1 | t-4 |
| o | 0 | o |
| 3 | 3 | 3 |
Eh
CQ □ O ω
| m | co | ||||
| co | CM | CM | CO | CM | |
| • | • | » | • | • | • |
| O | o | O | o | o | o |
| o CM r-l 3 | |||||||||
| «· | ·· | ||||||||
| - | co | ||||||||
| 3 | 3 | 3 | 3 | r4 | MM Um | 3 | |||
| O | O | O | O | o | O | O | |||
| 0 | i—j | '0) r-l | Q) fH | φ f-I | 3 -i | Φ | rH | Φ | r—< |
| 2 | s | s | 0 | s | S | ||||
| ·» | ·* | ·· | ·· | ||||||
| O | |||||||||
| 3 | |||||||||
| o | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | ||||
| 3 | φ σ | Φ σ | φ CTi | σι | Φ | Φ | σ | ||
| . 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | ||||
| r4 | t-4 | r4 | O | r4 | t—H | ||||
| 1 | 0 | 0 | 0 | Φ | 0 | 0 | |||
| 3 | -P | 4J | +J | s | -U | 4J |
| 3 O | o | S | C&Á s Q | o Φ s | S Q | |||
| z~\ | Φ | o | co O | 3λ | Q | *» | *. | |
| s | < | σι Φ | O | *» | co | co | ||
| CM | . · S | Φ | co | *. | *» | |||
| 3 | *» | K | O | S | co | • *» | o | o |
| i-“1 | rH | o | ||||||
| K r-l | vS | e | & | r-Μ | O | . u, | ||
| LO | CM | uo | O | MP | ||||
| • | • | • | co | • | CO | |||
| rH | rH | Li) | O | O | co | co | * | |
| CM | r—| | CM | F“| | O | i-H | r—l | ||
| 1 | 1 | 4- | + | 1 | + | + | 4- | + |
| u | U | 0 | 0 | |
| 0 | 0 | 0 | 0 | |
| co | σι | 00 | IX) | |
| lO | <o | co | σι | |
| i—1 | fH | |||
| 3 | Ή | |||
| 0 | 3 | |||
| r—l | i—1 | r—l | ||
| N | N | N | ||
| 3 | 3 | 3 | ||
| e | £ | O | O | O |
| r—1 | r4 | 1 | 1 | 1 |
| 0 | 0 | 3 | 3 | 3 |
| H | i-l | f4 | r—l | r—l |
| 1 | 1 | 0 | 0 | 0 |
| Q 1 | Q | Q I | Q. i | Q I |
| 1 u | 1 u | i u | 1 u | |
| o | o | o | o | |
| 3 | 3 | 3 | 3 |
| 0 | 0 | 0 | O | O | |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 00 | X) | O | r·' | CM | |
| <o | Γ | CM | r—l | σ | |
| i—1 | f-4 | CM | fH < | ||
| 3 | > | ||||
| 3 | 3 | < | 3 | ||
| 0 | 3 1 CM | 3 | |||
| 3 | r-l N | Ό < | 3 O | ||
| 3 3 I | kS/ I | 3 O | 3 3 t | O 0 I | |
| 1 3 | 1 3 | 1 3 | 1 3 | 1 3 | |
| r—l | r-l | r-l | r—l | ϊ-4 | |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| Q I | Q | | Q 1 | Q i | Q I | |
| 1 0 | 1 u | 1 0 | 1 0 | 1 0 | |
| o | o | o | o | o | |
| 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKYAdam.antyl-1-amid deriváty glutamové kyseliny obecného vzorceX-NH-CH-CO-Y co-z kde značí X skupiny benzyloxykarbonyl, terc-butyloxykarbonyl, o-nitrofenylthienyl, fluorenylmetyloxykarbonyl nebo vodík.Y benzylovou, terc-butylovou, n-butylovou, amidovou, hydroxylovou nebo adamantyl-l-amidovou skupinu.Z pentafluorfenylovou, adamantyl-l-amidovou nebo amidovou skupinu.přičemž v kombinaci skupin X,Y a Z musí být u všech derivátů buď v místě Y nebo Z nebo obou skupin Y a Z přítomna adamantyl-l-amidová skupina.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS886981A CZ277752B6 (en) | 1988-10-21 | 1988-10-21 | Adamantyl-1-amide derivatives of glutamic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS886981A CZ277752B6 (en) | 1988-10-21 | 1988-10-21 | Adamantyl-1-amide derivatives of glutamic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS698188A3 CS698188A3 (en) | 1992-12-16 |
| CZ277752B6 true CZ277752B6 (en) | 1993-04-14 |
Family
ID=5418089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS886981A CZ277752B6 (en) | 1988-10-21 | 1988-10-21 | Adamantyl-1-amide derivatives of glutamic acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ277752B6 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10245326B2 (en) * | 2015-08-06 | 2019-04-02 | Landon C. G. Miller | Amantadine, memantine, and rimantadine conjugates and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders |
-
1988
- 1988-10-21 CZ CS886981A patent/CZ277752B6/cs unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10245326B2 (en) * | 2015-08-06 | 2019-04-02 | Landon C. G. Miller | Amantadine, memantine, and rimantadine conjugates and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS698188A3 (en) | 1992-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FUJINO et al. | The use of N-hydroxy-5-norbornene-2, 3-dicarboximide active esters in peptide synthesis | |
| CA1060435A (en) | Peptides | |
| Fujii et al. | Studies on the synthesis of histidine peptides. I. N Im-Tosylhistidine derivatives as starting materials | |
| Bodanszky et al. | Synthesis of a Biologically Active Analog of Oxytocin, with Phenylalanine Replacing Tyrosine1, 2 | |
| SU1085505A3 (ru) | Способ получени трипептидов | |
| Barlos et al. | Preparation and properties of Nα‐trityl amino acid 1‐hydroxybenzotriazole esters | |
| DK147733B (da) | Gastrin-analoge heptapeptidderivater til anvendelse som diagnostika | |
| Mhidia et al. | Exploration of an imide capture/N, N-acyl shift sequence for asparagine native peptide bond formation | |
| JPS6317839B2 (cs) | ||
| CS235072B2 (en) | Method of l-tyrosyl-d-alanyl-glycyl-l-phenylalanylamide's new derivatives production | |
| CA1059994A (en) | Histidine derivatives | |
| IE42785B1 (en) | L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methyl-alanine peptides | |
| US4491541A (en) | Peptides | |
| Sakakibara et al. | t-Amyloxycarbonyl as a new protecting group in peptide synthesis. II. Synthesis of a hexapeptide amide related to eledoisin by the t-amyloxycarbonyl method | |
| GB2130590A (en) | Peptides | |
| US4476051A (en) | Method for protecting amino group and restoring the same | |
| US3538070A (en) | Protective groups for the hydroxyl group of tyrosine during peptide synthesis | |
| Kinoshita et al. | A new peptide synthesis using 2-fluoro-1, 3, 5-trinitrobenzene. Syntheses of thyrotropin releasing hormone and leucine-enkephalin. | |
| US4043993A (en) | New pentapeptides and methods for their production | |
| US3790555A (en) | Octapeptide derivative of gonadotropinreleasing hormone | |
| HU221619B1 (hu) | Eljárás peptidek előállítására és intermedierek | |
| Nikolics et al. | Labelled polypeptides. v. synthesis of α‐melanotropin labelled with tritium on the tyrosine residue, via the dibromo intermediate | |
| US3721662A (en) | Method for producing an active carboxylic acid ester | |
| US3562244A (en) | 8-l-ornithine vasotocin and intermediates therefor | |
| IE53982B1 (en) | N-carboxyalkylproline-containing tripeptides |